Vale, ahora ya se está grabando. Y entonces, y a nivel de los receptores
de uno. Mira, también tienes que entender que la afinidad que tiene la
dopamina a la no-dopamina por estos receptores no es la misma, ¿vale? Esto
ya lo hemos visto en otras ocasiones. Que a lo mejor la dopamina, cuando
hay niveles bajos, va a ir sobre todo al rector de tres, por ejemplo.
Cuando ya hay, porque es el que tiene más afinidad. Cuando hay niveles
intermedios de dopamina, pues se va a ir al rector de uno. Y ya cuando hay
niveles más elevados de dopamina, se va a ir al rector de dos. Y es cuando
empieza a actuar al nivel del receptor de dos, cuando empiezan sobre todo
los receptores de los receptores no-dopamina, ¿no? Lo mismo pasa con la
neuropediculina. Lo que normalmente vamos a tener que normalizar es la
acción de la neuropediculina a nivel del rector alfa-2A. Por una cosa que
ahora vamos a ver. Bueno, esto es un poco lo que os decía. Cuando
tenemos... Bueno, para que comparéis. Fijaros. Este es el disparo tónico,
¿veis aquí? Es un disparo regular, basal, que hay. Pero cuando de repente
se actúan las metanas y empiezan a disparar, siguen frenes, de manera
básica, este disparo está... Este tren de impulsos que hay sobre la base
del disparo tónico, ¿no? En realidad, pues ese tren del disparo
dopaminético... está relacionado con varias cosas, pero sobre todo con
que los determinados estímulos tengan mucha saliencia, es decir, como que
llaman muchísimo la atención. Y esto sobre todo es un problema con la
adicción a drogas, porque cuando tú estás con una droga, cocaína por
ejemplo, que además, sobre todo cuando te la inyectas rápidamente, esto
es algo que luego veremos con el tratamiento, pues eso va a producir que
haya un disparo ecológico de estas características, muy rápido, en
trenes impulsos. Cuando esto ocurre, todo lo que está alrededor de ti, de
repente va a adquirir mucha relevancia motivacional, o sea, va a hacer lo
que en términos psicológicos se llama saliencia, va a captar
poderosamente tu atención y eso va a producir que generes, que esos
estímulos, primero vayan mucho más fácilmente a la memoria y los asocies
con el tratamiento. Y después, con todas las cosas que te están pasando,
incluidas las sensaciones placenteras que tienes, sobre todo al principio
cuando lo hacemos la droga. Pues esta saliencia incrementada de los
estímulos, esta capacidad que tienen de captar tu atención y hacer que
los asocies con todo lo que te rodea y con tus estados internos, eso en
parte parece que ocurre sobre todo por estos patrones de descarga
dopaminérgica rápida y además en el núcleo pulmonar, es una zona muy
concreta del tratamiento. Bueno, esto también, yo os lo he descrito en el
caso de la defuna de drogas, pero también ocurre, sin que haya drogas de
por medio, cuando estamos aprendiendo cosas. Cuando, por ejemplo, a un
animal le pones a que cuando se enciende una luz le va a caer una bolita de
comida, esto creo que ya os lo explico alguna vez, las primeras veces
cuando está generando este aprendizaje la luz le llama poderosamente la
atención. Pues eso, esas coincidencias que hay al principio, luego no,
pero al principio están asociadas también con un patrón de descarga de
agua alimentar. Entonces, luego veremos que hay que tener mucho cuidado
cuando queramos compensar la transmisión dopaminergica que puede ser pobre
en personas que sufran este trastorno, porque si lo hacemos con un fármaco
estimulante y lo administramos de una manera inundable vamos a generar ese
patrón de descarga que os he dicho que es el que genera un potencial de
adicción. Mientras que si lo que hacemos es más bien, en vez de alterar
la descarga básica, Entonces, vamos poco a poco subiendo el estado
atómico, basal, constante, eso es con eso, con ese aumento del estado
atómico es con lo que vamos a conseguir potenciar la atención de nuestros
sujetos. Esto es muy importante porque va a ser lo que nos separe la
acción terapéutica del potencial adictivo, de las meditaciones que se
utilizan en este momento. Bien, entonces os decía que en este tema vamos a
jugar sobre todo, con dos tipos de receptores, que son el receptor alfa-2A
de noradrenalina, que ya lo conocemos además, sabéis que es un receptor
que normalmente puede funcionar como un factor positivo. como hemos visto
en el caso de la presión, pero también como receptor sináptico, como
vamos a ver. Y el receptor de un nodo terminéfrico. Bien, para entender
cómo estos dos receptores modulan el procesamiento de la inflamación en
la corteza cerebral, tenemos que ver cómo... Mirad, estos receptores se
localizan, entre otros sitios, en las esquinas dendríticas. Y las esquinas
dendríticas, sabéis eso, que son protuberancias a mitad de esquinas de
cuentas de rosario que están en las dendritas de las membranas. Son como
muchos puntos, muchos, muchos, muchos puntos y tienen un papel fundamental
en el procesamiento de la inflamación. Bien, pues en estas esquinas
dendríticas tenemos... Por un lado, receptores alfa-2A de noradrenalina y
receptores de humo metabólicos. Estos ambos receptores son
metabotrópicos. Recordad que el receptor metabotrópico era el que
generaba una cascada de eventos intracelulares que al final, después de
toda una serie de casos, habría cerrado el canalito. Y uno de los
mensajeros... Uno de los mensajeros intracelulares más importantes que
activaban estos receptores es el adenosine monocosfato típico. El ánico.
Es el segundo mensajero por antemano. Bien. Bueno, pues en función de la
proteína C a la que esté acoplada cada receptor, las proteínas C son
municipios, pero sobre todo, así para que lo sepáis, hay unas que son
municipios y otras que son municipios. Bueno, pues el receptor del 1 está
acoplado a proteínas E sub S y el receptor alfa 2A está acoplado a
proteínas E sub I. Bueno, ya os dije de todas formas además que el
receptor alfa 2A, además de que aquí, bueno, aquí veremos que tiene una
función inhibitoria, pero en otras zonas, como por ejemplo en la
amígdala, tiene la función contraria. Pero bueno, el caso es que como
este está acoplado a una proteína G de tipo inhibitorio, cuando llega la
adrenolina y se acopla al receptor, la proteína G inhibitoria lo que hace
es inhibir. ¿Y qué es lo que inhibe? La adenosina monofosfato. Entonces,
se inhibe el adenosina. Se inhibe el adenosina monofosfato cíclico y por
lo tanto, el canal ionicoasociado, que es este que os ponen que es activado
por polarización y por nucleotidos cíclicos, ese se va a cerrar. Porque
no hay adenosina monofosfato cíclico, ¿vale? Y entonces, al cerrarse, lo
que vamos a hacer es que la señal eléctrica, que como sabéis, sabe más.
Es una señal eléctrica que es un intercambio de iones. entre el interior
y el exterior celular, como recordáis de los fundamentos de
psicobiología. Pues entonces, ese intercambio de iones va a fluir y como
esta es tan cerrada no va a pasar lo que pasaría si estuviera abierto el
tema. Estos dos iones salen para afuera y entonces la señal se pierde. Es
como si hubiera una fuga. Pues esa fuga se tapa ¿cómo? activando el
receptor inodal benéfico, por lo tanto dividiendo el adenosímono
pospatocítico y cerrando ese tema ahí. Así tapamos la fuga y la señal
no se pierde. Por contra, si yo lo que hago es estimular cuando para mí el
receptor D1 como os pone aquí a ver si ahora se me oye mejor Entonces el
receptor D1 como está acoplada a una proteína Gs va a activar el
adenosímono pospatocítico y por lo tanto se va a abrir este tema ¿vale?
y entonces por ahí vamos a también, cuando se abra, vamos a tener una
pérdida de información. La señal se va a ver atenuada o perdida. De tal
manera que estimulando el receptor alfa-1, alfa-2A, potenciamos la señal,
pero si estimulamos el D1, perdemos la señal. Entonces, normalmente lo que
ocurre es que hay desequilibrios dopamina-noradrenalina. Lo que ocurre es
eso, que tenemos a lo mejor demasiada dopamina y poca noradrenalina. Y
entonces hay demasiado ruido y poca señal. La razón de la señal de ruido
es muy pobre, muy mala. Por lo tanto, lo que tenemos que hacer será
compensar este desequilibrio. Intentar potenciar la transmisión
noradenética Y, sobre todo, llevar a un equilibrio la
dopamina-noradrenalina. Claro, la historia es la siguiente. En una misma
noradrenalina piramidal cortical pueden llegar, como hemos visto,
aferencias noradenonáricas del locus ferulius, por ejemplo, y aferencias
dopamina-noradrenalinas de la área terminal ventral. Entonces, de lo que
se trata... Lo importante que tenemos que corregir en el trastorno de
dificultad de atención por infección son los desequilibrios. Tenemos que
sintonizar, como se pone ahí, la señal. Es como cuando tenemos una
emisora de radio que a veces cuando estamos cerca del dial, pues sí, se va
entendiendo poco a poco lo que quiere decir el locutor pero hay mucho ruido
de fondo. Ya cuando llegamos, lo que hacemos es quitar el ruido y mejorar
la señal. Pues esto es un poco de lo que se trata. ¿Vale? Entonces, de lo
que se trata es de equilibrar la señal dopaminérgica a nivel del receptor
D1 para reducir el ruido de fondo y potenciar si es que está baja la
señal noradrenérgica a nivel del receptor alfa 2A para potenciar la
señal de la información. Consiguiendo esto, vamos a generar una radio
señal-ruido corta. O por lo menos esa es la teoría. ¿Vale? Ya os digo
que esto puede ocurrir incluso en esquinas que están separadas. ¿Vale? Es
posible, como os pone aquí, que todo el ruido venga por aquí. Y que toda
la señal venga por aquí. ¿Vale? Entonces ya os digo que tenemos que
atenuar el ruido y potenciar la señal. Bueno, esto es un poco lo que
ocurre cuando no van bien las cosas. Cuando también tenemos... Si hay poca
transmisión dopaminérgica, pues de nuevo el ruido va a estar
incrementado. Y si hay poca transmisión noradroménica, la señal va a
estar disminuida. Y por lo tanto eso es lo que tenemos que hacer,
equilibrar a las. Sí, bueno, eso es decir un poco lo que decía antes.
Mirad, suponiendo, esto ya os digo que es como una, un poco, una
simplificación muy grande, ¿no? Pero por un lado vamos a ver que,
asumimos que como que el ruido va por el lado de la dopamina, ¿vale? Por
el lado del, de la transmisión dopaminérgica. Y la señal, asumimos que
va por el lado de la transmisión noradroménica. De tal manera que
entonces lo que tenemos que hacer es equilibrar las señales noradroménica
y dopaminérgica para eso, para hacer que el ruido sea lo mejor posible. Lo
mejor posible y la señal sea lo más alta posible. Entonces ahí lo que os
pone ahí dice, cuando hay poca dopamina, esto entonces va a incrementar el
ruido, ¿vale? Hay poca dopamina, por lo tanto hay poca estimulación del
receptor B1. Y entonces el ruido que va por esa vía dopaminérgica, al
estar cerrado ese canal, pues no se, en fin, esas señales competidoras no
se van, ¿vale? Es un poco lo que veíamos. Imaginaros que el ruido entra
por aquí. Si este canal está abierto, si hay poca transmisión
dopaminérgica, ¿qué pasa? Que este, este, o sea, el, el, y claro, y la
señal se sale. ¿Vale? Claro, por eso tenemos que subir la dopamina.
Entonces, con la dopamina es eso. Si hay poca, el canal está abierto,
está cerrado. ¿Vale? Y entonces el ruido no puede pasar. No sale.
Entonces, el ruido es como, es que son términos un poco abstractos, pero
es, en realidad serían como señales competidoras, señales, es como
estática, ¿no? Como las señales que no llevan información relevante.
Entonces, lo que tenemos que hacer es que salga. ¿Cómo? Abriendo el
canal. ¿vale? y por eso es importante que haya dopamina para que la
estática salga, pero por otro lado es importante que esto no esté abierto
para que la señal no se me vaya, no la pierda, por lo tanto eso tenemos
que si hay poca dopamina subirla y si hay poca no dopamina subirla
también, ¿vale? pero por la acción contraria, porque la dopamina me
quita el ruido y por eso tenemos que potenciarla y la noradrenalina me
potencia la señal y por eso tenemos que potenciarla, ¿vale? o sea
dopamina quita el ruido y noradrenalina no se presiona. Entonces cuando hay
un déficit de estos dos determinadores tenemos mucho ruido y poca salida,
que es justo lo que tenemos aquí. Si hay poca concentración de
noradrenalina tenemos la señal reducida y si tenemos poca concentración
de dopamina tenemos, por lo tanto el tratamiento se camina a equilibrar los
dos metodos emisores para potenciando la dopamina bajar el ruido y
potenciando la norepinefrina subir la señal. ¿Vale? bueno es que esto es
lo malo de los dibujos es que en realidad no es que sea así que se vaya y
tal se den cuenta que muchas veces están en espinas distintas y entonces a
lo mejor la señal lo que son la información poco relevante por si decirlo
el ruido te viene a dar una por un lado pues éste está especialmente
diferenciado es lo malo de solucionar modelos tan simplistas bueno si
preguntan que no pasa normal qué pasa si hay niveles anormales pues ahí
habría por un lado la dopamina se recaja por transportador entonces
depende si ese incremento es el tiempo. Si es momentáneo, bueno, pues que
va a haber algo como una gran capacidad de atención en ese caso,
etcétera. Si esto es tenido en el tiempo en esa persona, pues vamos
incluso a conseguir el efecto contrario, porque se van a desinsimilizar los
receptores, por ejemplo, si hay mucha, mucha noradrenalina, los receptores
se van a desinsimilizar y por lo tanto vamos a conseguir incluso el efecto
contrario. Bueno, entonces la idea es esa, que tenemos que normalizar la
señal noradrenérgica y la señal doloromérgica. Bueno, aquí no es lo
justo, pero también este tema se dice que los pacientes con TDAH cuando
están sometidos a situaciones de estrés, como es lo normal, se puede
generar un poco la situación contraria, que haya demasiado una descarga
dorsal. Y claro, son situaciones de estrés o normales en estos pacientes,
porque pues como que su vida es más complicada, no se enteran en clase, a
por le echar una bronca, así pasando siempre en el chaval. Y en el libro
os dice, y es verdad, que es muy importante tratar todas las condiciones
que están comórbidas al trastorno este, no solo porque hay que hacerlo,
sino porque al reducir los niveles de estrés, se puede generar un poco la
descarga del propio trastorno y va a evolucionar. Luego en el libro
también nos pone, claro, que como hay tantísima comorbilidad, en qué
orden hay que tratarla, todas las diferentes condiciones que se suelen dar
junto con el trastorno de ciencia de atención por hiperactividad y en
muchos casos los ponen el TDAH a tratarle los últimos. Los adultos, por
ejemplo, solo antes de la dependencia de N95, ¿vale? Porque es que muchos
de estos pacientes tienen adicción a drogas, por ejemplo, eso es algo.
Bueno, ¿cómo tratamos el trastorno de ciencia de atención por
hiperactividad? Pues, bueno, como hay poca transmisión dopaminérgica
basal y no adenérgica, podemos dar sustancias que potencien esta
transmisión. Pues, dando a lo mejor un análogo de las anfetaminas como el
metilfenidato, famoso concepto, o dando un inhibidor del transportador de
la nodera adenarina como la atomoxetina, por ejemplo. ¿Vale? Que lo que se
trata es de aumentar los niveles de estos neurotransmisores. Y aquí
quizás, bueno, ya sabéis, inhibiendo los transportadores. La diferencia
entre el metilfenidato y otros estimulantes que se utilizan como las
anfetaminas, por ejemplo, es que, en primer lugar, el metilfenidato, en las
formulaciones que hay, pues se va acumulando lentamente. Luego, solo actúa
a nivel del transportador de dopamina. Y se queda ahí. Lo que hace es eso.
Aumenta los niveles de dopamina bloqueando el transportador. Pero, al no
tener una unión competitiva... No entra dentro de la neurona y no se une
al transportador vesicular y no produce liberación masiva de dopamina. O
sea, esto lo único que hace es, evitando el transporte para adentro, hace
que se acumule en la sinapsis, ¿vale? Esto es muy importante. Pero no
produce la liberación del neurotransmisor, bien por apertura de canales o
bien porque se invierta el curso del transportador, como hacen, por
ejemplo, las anfetaminas, ¿vale? Insisto, solo lo hace bloqueando el
transporte, evitando que se recaje el neurotransmisor. El problema con las
anfetaminas, que se utilizaban para recargar esto antes, es que tienen la
acción dual. Producen un aumento que, si te pasa... Es un poco la dosis,
es un aumento masivo de dopamina. Y es cuando viene el potencial de abuso
de las anfetaminas para el abuso, ¿vale? Entonces, pero, insisto, lo que
se trata es de aumentar los niveles de estos dos neurotransmisores
bloqueando el transporte y eso, por ejemplo, se hace con el metilfenidato.
El buroquio, por ejemplo. Sí, a veces se utiliza también. A veces se
utiliza. Lo que pasa es que, bueno, estos, como... En fin, al bloquear el
transporte de dopamina, puede ser... Es que dependen, porque en
determinados pacientes es posible que haya más problema con la dopamina
que no hay más problema con la dopamina. Si es doble, a veces sí se usa
el bufocion, varios tipos sí se utilizan, pero yo creo que es que el
bufocion me parece que tiene más riesgo de desarrollar la enfermedad. Yo
os digo, sobre todo utiliza este y también para la farmacofinética,
porque es muy importante, que es lo que os iba a decir ahora mismo, que los
niveles del fármaco, que se vaya generando el bufocion, no le puedes dar
un chute de ninguna de estas cosas, porque si hay un pico de dopamina, si
hay una elevación rápida y fuerte de dopamina, ahí es cuando vamos a
generar esas propiedades más tipo adictivas de las que hablábamos antes.
Por lo tanto es muy importante en todos estos casos utilizar siempre
formulaciones de liberación prolongada, parches, etc. ¿Vale? Para que los
incrementos en los niveles del neurotransmisor sean progresivos. Eso es
súper importante en estos casos, sobre todo cuando estamos tratando
pacientes que tienen ya de por sí una predisposición muy fuerte a los
trastornos adictivos. Luego es que en función de la comorbilidad que
presenta cada uno de estos pacientes, si tienen trastornos del estado de
ánimo, si tienen trastornos de ansiedad, que es muy típico, si tienen una
predisposición a drogas, pues habrá que tratarlos de nuevo. De una manera
u otra. Por ejemplo, si es un paciente que tiene adición a los
estimulantes, no le vamos a dar metiscombinato. Vamos a intentar utilizar,
no sé, quizás algún antidepresivo o ya veríamos, incluso alguna
combinación de antipsitóticos típicos y antidepresivos. habría que
verlo si el paciente tiene un trastorno de ansiedad comorbido muy fuerte
pues utilizar el caso en combinación con otro fármaco, pero a lo mejor si
tenemos un paciente con ansiedad adicción y un TDAH tampoco podemos dar
por ejemplo fármacos que también tienen un gran potencial adictivo o sea
que estos tres pacientes en realidad son muy complejos porque hay mucho
más riesgo de comorbidos Bueno, pero a lo mejor con las anfetaminas es lo
que os explicaba tiene esas dos es lo que se llama el libro Jin Yang es
peligroso porque sí, actúa a nivel de transportador de dopamina pero la
historia es que como tiene una acción competitiva puede entrar dentro la
propia anfetamina dentro de la neurona y de hecho lo hace a través del
transportador y entonces dentro lo que hace es unirse al transportador
vesicular de monoaminas ¿vale? Entonces, al unirse al transportador
vesicular de monoaminas lo que hace es hacer que la dopamina salga fuera de
las vesículas y quede mucha dopamina libre en el terminal y entonces
cuando esto ocurre en la neurona abre determinados canales por los que va a
salir masivamente la dopamina y entonces, por eso os decía que las
anfetaminas producen una liberación no solo aumentan los niveles de lo que
hace el transporte sino sobre todo producen liberación una liberación
fuerte y rápida que no queremos. Esto sobre todo si se dan dosis altas y
además cuando se inyecta rápidamente. Y esto es algo que se sabe en la
entidad clorhidrítica, cuando las drogas como las amfetaminas o la
cocaína se inyectan rápido tienen el subidón en la capacidad de acción
muchísimo más que si la inyección es más rápida. O sea que si es un
chute rápido eso es mucho peor que en términos adictivos. Y esto además
es algo que se ha visto con animales muchísimo. Bueno, reflejando esto que
os he dicho, si pudiéramos registrar la tasa de disparo de las neuronas
dopaminérgicas veríamos esto. Que cuando hay un incremento lento y
sostenido en el tiempo del medicinidad o del estimulante que sea, pues lo
que hacemos es potenciar la liberación, el disparo tónico de dopamina.
Pero cuando hay un incremento de picos, cuando hay picos en sangre de la
droga, pues esto lo que hacemos es favorecer la liberación, el disparo
más o menos básico de las neuronas dopaminérgicas. Y esto es lo que
está correlacionado insisto con potenciar adictivo, etcétera. ¿Vale?
Entonces, la monoleza, bueno la adicción tiene que depender de esto. Este
tipo de fármacos estimulantes les vamos a reducir bastante el potencial
adictivo si los utilizamos con formulaciones de liberación pronunciada.
los niveles plasmáticos de la droga suban poco a poco, se mantengan en un
tiempo y bajan poco a poco. Nada de esto. ¿Vale? Esto por ejemplo sería
como cuando, yo que sé, fumamos cocaína, ¿no? Que hay, con cada calada
que le damos, hay un incremento pulsátil de la dosis de droga y esto es lo
que produce esos disparos básicos de las neuronas dopaminérgicas sobre
todo en el núcleo pulmón y eso es lo que no queremos. Están ahí, ahí.
Yo creo que fumar las farmacofinéticas es más rápida todavía. Pero sí,
entre fumar y eslifar están ahí, ahí. Y la vía sublingual es
rapidísima también. Pero es que claro, ten en cuenta que el humo pues los
alveolos, todos los capilares que hay ahí, es que son rápidísimos. Yo
diría a veces que habría, y para cada uno es un poco distinto, pero
después de fumar es hasta un poco más rápido. Tiene que verlo. Bueno,
cualquiera de los dos es bastante rápido. Bueno, esto es un poco lo que os
he dicho que cuando lo hacemos a dosis bajas y en liberación prolongada
vamos a conseguir aumentar los niveles de la adrenalina y de dopamina y
cuando lo hacemos de manera rápida y pulsátil aumentamos el nivel el
nivel fácil que es lo que no queremos. Disfrutando de eso, me noto en
las... Esto era alfetaminas y inidia en el mundo vacío. Pero usando la
tamoxetina, que es un inhibidor secundario del transporte de la adenalina,
pues también se ha visto que se potencia bastante. Porque fijaros, si
nosotros bloqueamos el transporte de la adenalina y esto ya lo sabéis,
pues no solo vamos a aumentar los niveles de dopamina, sino como la
dopamina en la corteza, como no hay casi transportadores de dopamina, se
recaja con los transportadores de la adenalina, al estar bloqueados
también, no solo aumentamos los niveles de no la adenalina, sino también
los de dopamina. Y eso, pues cuando hay poca transmisión de las dos, pues
también puede ser útil. Pero incluso cuando hay demasiada transmisión de
la adrenérgica, lo que podemos hacer también es, paradójicamente,
aumentar más los niveles de no la adenalina para que los receptores
posinácticos se sensibilicen, como os decía antes. Si hay una
estimulación mantenida elevada del receptor, al final el organismo, para
un poco protegerse de una sensibilización excesiva, va a disminuir los
niveles del receptor, se van a desensibilizar y al final con esto
conseguimos que si el problema es que hay una excesiva, descarga no la
adrenérgica, pues lo vamos a compensar un poquito. O sea, que lo que se
trata es, esta persona, es lo que os decía, tiene el problema contrario,
demasiado. Bueno, pues vamos a subirle el tono. no de manera por solo
cuando hay estrés como pensáis, sino vamos a subir del tono pues durante
de una manera sostenida hasta que se desensibilizan los receptores y luego
lo quitamos poco a poco y así aunque luego vaya a estar otra vez sometido
a estrés y tenga picos de noradrenalina como los receptores están
desensibilizados pues está compensado todo ¿me vais siguiendo? bueno pues
eso es un poco así algunas cuestiones, algunas pinceladillas sobre sí,
tema 5 bueno, tema 5 pero del capítulo de Alzheimer vamos a dar cuatro
pinceladas de las demencias bueno, aquí si hay bastantes cosas que no
entran, miradlas sobre todo lo de los tratamientos basados en las plaques
amiloides las tres fases de la enfermedad de Alzheimer y de algunas tablas
etcétera, miradlo aquí bueno, de aquí, de esta parte os habla de las
demencias que características tienen en fin, los diferentes tipos de
demencias que hay y luego ya vamos a centrarnos quizás en la demencia por
antonomasia, que es la enfermedad de Alzheimer entonces, lo más quizás un
poco lo que más os pueda costar entender es la hipótesis amiloide la
hipótesis beta-amiloide de la enfermedad de Alzheimer Mira, sin que
todavía no sepa muy bien, porque hay muchos factores genéticos y no solo
está esto, sino lo de la apolipoproteína también, la apolipomosa. Pero
bueno, sí que cuando se hacen estudios post-morte de los pacientes con
Alzheimer, sí que se ven dos hallazgos histofatológicos clarísimos, que
son la acumulación de placas amiloides, de beta-amiloide, y luego, en el
espacio entre las neuronas, lo que se llaman los ovillos neurofibrilares.
Son dos hallazgos que se ven en los cortes de cerebro que se hacen. Y se
piensa, bueno, pues que precisamente estos depósitos de beta-amiloide y
los ovillos neurofibrilares están responsabilizados de la muerte neuronal
que hay sobre todo, bueno, al final de todo tipo, pero sobre todo al
principio de todo el sistema colinérgico, ¿no? Bueno, entonces, vamos a
ver de lo que se trata ahora es de ver cómo se van, por qué se van
depositando esas placas, esas placas de beta-amiloide que son tan malas, de
dónde salen, ¿no? Bueno, pues vamos allá. En realidad, el problema es
que, como todo en la vida, un proceso fisiológico normal que se da en
nuestro organismo, pues empieza a fallar por razones que no son del todo
conocidas. Bien. Mira, el pérdido amiloide, en realidad, la proteína
beta-amiloide se da en nuestro organismo y tiene funciones... No se sabe
muy bien, pero puede ser necesaria la regulación del colesterol, la
autogénesis, etc. No se sabe muy bien, pero bueno, es necesario que este
proceso se dé. Este proceso de la generación de vitaminas, bueno, de las
proteínas aminólicas. Entonces, lo primero que tenemos es una proteína
que es la de donde va a salir todo esto, ¿no? Y es la proteína recursora
de amiloide. Es una proteína que está, bueno, pues está en cerca de la
membrana de las neuronas. Y se va a procesar, se va a cortar, ¿vale? Hay
que hacerlo en cachitos más pequeños. Y esto, por supuesto, lo van a
hacer enzimas, ¿vale? Primero viene una enzima que se llama
alfa-secretasa, que lo que hace es cortar la proteína recursora de
amiloide en dos cachitos, ¿vale? En este caso. En este cachito, que es el
cachito que tiene el estremo en el terminal, el estremo donde está el
grupo amino. Y este cacho más grande, que se queda clavado en la membrana,
que es donde está el estremo de terminal, el carboxilo, ¿vale? Y esto,
entonces, tenemos nuestra, por un lado, la alfa-secretasa, que corta la
proteína recursora de amiloide en estos dos cachos. Luego viene otra
enzima, que es la gamma-secretasa. La gamma-secretasa, que corta este
pétido, que queda en los dos aminoácidos, lo corta a su vez en dos
pétidos más pequeños, que se llaman P3 y P7. Y estos dos péptidos
amiloidogénicos, o sea, generadas de péptido amiloide, pues no son
tóxicos. Esto hasta aquí todo bien, esto es como un jugato normal. Tiene
la longitud que tiene que tener, está todo bien. El problema es cuando en
vez de esta vía, que se basa en la alfa secretasa, se empieza otra vía
que está implicada en la beta secretasa. Entonces, fijaros, tenemos igual,
cuando ya se forman los péptidos de la beta, que son lo que luego van a
formar las placas amiloides, tenemos de nuevo nuestra proteína precursora
de amiloide aquí, y aquí lo que pasa es que se corta por lo que encima
que es la beta secretasa. Y aquí ya los potenios resultantes no tienen la
misma longitud. En vez de 83 aminoácidos, estos tienen 91. Y el problema
es que luego, la beta secretasa, al cortar esto, pues ya no hace los cortos
que tiene que hacer. Y entonces quedan por aquí fragmentos de ABETA-42 y
otros fragmentos de 40 y 43 aminoácidos. Y los de ABETA-42 esos son los
peores. Entonces, bueno, eso que lo corta en trocitos de 40, 42 y 43
aminoácidos. Y estos son los que se van a ir, porque ya son insolubles, y
se van a ir acumulando, acumulando, acumulando, creando las placas
también. Entonces, ¿qué es lo que os digo? Al principio, esos
fragmentitos de ahorita 42, se van a ir deshacitando, acumulando entre las
neuronas, ¿vale? Entonces, al principio es lo que os digo. Estos, en las
fases iniciales, no es que sean, que maten las neuronas directamente, no.
Pero ya empiezan a generar problemas. Empiezan a generar problemas porque
se van agregando, se van formando los ligómetros, ¿vale? Entonces, esos
cachitos van formándose, poniéndose nosotros, nosotros, nosotros, y poco
a poco se van acumulando. Y lo que hacen cuando ya se están... Cuando ya
se están acumulando, todavía no son placas, son cachitos muy pequeños,
oligómeros, pero esto ya empieza a alterar la fisiología normal de la
neurona, ¿vale? Pero no necesariamente son letales. Esto todavía no se
está agregando nada. Si seguimos formando con cachitos de abeta amiloide,
abeta 42, esos oligómeros ya se van a convertir en placas amiloides
propiamente usadas. Y estas placas amiloides ya sí que van siendo malas.
Se van generando... Se van generando sobre todo procesos inflamatorios,
¿vale? Y esto de los procesos inflamatorios es clave en las demencias,
vamos, de todo tipo, pero de la enfermedad de Alzheimer sobre todo.
Entonces, hay procesos inflamatorios en la microarría, en los trocitos, en
fin, todo tipo de cosas, liberación de radicales libres, ciproquinos, en
general una grandísima inflamación. De hecho, una de las cosas que se
probó en el enfermo de Alzheimer es dar antiinflamatorios, tipo de un
progeno, o aspirina, pero no fue bien, no ayudaba mucho. Entonces eso,
cuando hay esta inflamación en la microarría, pues va a empezar a liberar
sustancias tóxicas para las neuronas. Y la historia además es que las
placas amiloides, además lo que hacen es liberar unas determinadas
sustancias que activan determinadas proteínas quinazas, que a su vez
fosforilan la proteína tau. La proteína tau, esto al final lo que hace
es, son proteínas de los microtúbulos, va a hacer que los microtúbulos
se plieguen mal entre sí y se vayan formando. Y eso va a generar esos
ovillos de los que os hablaba antes, por la hiperfosforilación de la
proteína tau. Entonces, la placa amiloide no solo va a generar una
respuesta inflamatoria grande, que va a producir, bueno, pues ya el inicio
de la muerte del celular por estrés oxidativo, sino que además va a
alterar la fisiología de los microtúbulos, que son como el armazón de la
neurona, y se van a generar esos ovillos. Entonces, ya tenemos, por un
lado... Que se han formado las placas, se están formando esos procesos
inflamatorios grandes, o sea, importantes, se están formando los ovillos y
ya los ovillos neurofibrilares sí que ya cuando estamos en esta fase va a
producir la muerte. Y entonces al principio lo que os decía, se van a
generar vías muy concretas, sobre todo la vía colinérgica que se origina
en el núcleo basado en el mando celular de Maynard y el neurotransmisor
este, la proficolina, es un neurotransmisor clave en todo lo que son
procesos de aprendizaje y memoria. Entonces de tal manera que como lo que
se está generando al principio son las vías colinérgicas, lo que se va a
tratar un poco en las aproximaciones terapéuticas, ¿cuáles van a ser?
Bueno, lo primero de todo es intentar preservar la poca focicolina que vaya
quedando. ¿Cómo hacemos eso? Pues dando inhibidores de la enzima que
degrada la focicolina, la focicolina esterasa. Entonces, si nosotros
bloqueamos la enzima que degrada la focicolina, pues vamos a preservar un
poco la poca focicolina que hay. Esto es lo que hace la fosestigmina, la
privastagmina, la neostigmina, etc. ¿Vale? Que es inhibidores de la
focicolina esterasa. Entonces, evitan que la focicolina que hay se degrade
y bueno, pues potencian lo que hay. Otras vías terapéuticas que hay,
bueno, pues lo que os explicaba antes de toda la hipótesis
antiinflamatoria, dando antiinflamatorios, que eso se sigue investigando. Y
luego todo el tema del glutamato, porque cuando empieza el estrés
oxidativo, por ejemplo, al final luego se entra en un proceso de
excitotoxicidad. Es decir, hay una gran, hay una entrada masiva del
glutamato a la célula que es lo que va a exacerbar. el exceso oxidativo y
va a generar más muerte en el renal todavía, si no es que esto es lo que
vimos en la esquizofrenia, si os acordáis de la hipótesis glutamatérgica
si nosotros lo que hacemos es evitar que haya ese nivel tan alto de
glutamato vamos a conseguir que no haya tanta muerte celular no se sabe, no
se sabe, están preguntando que si una de las cosas que es verdad, que
verdaderamente protege al Alzheimer es tener una actividad cognitiva
fuerte, o saludable y constante, eso como se traduce con todo esto, bueno
desde luego no creo que afecte a lo que es la formación de las placas
amiloides, no se sabe es que en realidad el Alzheimer contribuye de todo
tipo de factores, además hay diferentes tipos de Alzheimer familiar unos
que se dan sin que haya una historia familiar previa es posible a lo mejor,
no sé, aquí estoy un poco yo teorizando que si tú al tener una actividad
cognitiva así más o menos constante y elevada estás favoreciendo que
haya más plasticidad en áfrica, al fin y al cabo se están generando
nuevos circuitos entonces a lo mejor ahí estás como preparando tu
programa genético de factores de plasticidad y hacer que cuando sean
necesarios En estos casos, cuando hay un daño celular, no solo cuando hay
aprendizaje, sino cuando hay daño celular como aquí, se generan factores
neurológicos de castricidad. A lo mejor estás predisponiendo al cerebro a
que se repare mejor. No se sabe en realidad, es que no se sabe. Para las
mentes en general sí. No es que lo que se trata es de preservar lo que
vaya quedando. Bueno, ya insisto, que no se sabe un poco en estos terapias
a nivel neurobiológico cómo funcionan. Pero sí se sabe que es lo que se
llama la reserva cognitiva. Que si tú vas teniendo una actividad cognitiva
más o menos estable, te vas como echando dinero en tu bucha cognitiva. Y
luego cuando lo necesites puedes cuidar de ello. Pero no se sabe cuál es
la base neurobiológica de esto. No se sabe. Entonces, pues que es que con
el Alzheimer es complicadísimo. Se están ahora, por ejemplo, ensayando...
Porque la idea también es que cuanto antes se pille mejor, como todo.
Entonces, por un lado se están viendo intentar hacer marcadores por
neuroimagen que hablen de... Porque ni siquiera con estudios de neuroimagen
ahí puedes saber enteramente si tienes Alzheimer o tienes otra cosa.
Porque sí, hay miradas en el ventricular, los surcos... Eh... Pues se van
haciendo cada vez más profundos. Hay beneficios metabólicos con PET que
se ven. Pero no hay nada que digas, esto es Alzheimer y no es otra cosa.
Entonces, se está trabajando mucho en desarrollar biomarcadores para la
detección temprana. También, hace poco salió en las noticias que se
están haciendo muchos progresos en análisis de sangre, ¿no? Para
detectar, por ejemplo, niveles elevados de beta-amiloides en sangre y cosas
de esas. Y decían, ¿pueden que no terminen de ser...? Sí, que pueden a
lo mejor hablar de que hay un Alzheimer, pero a lo mejor parece que no hay
otras cosas o pueden dar falsos positivos. Todavía no hay un biomarcador
así periférico que pueda buscar un análisis de sangre súper claro como
en los otros días. ¿Y los biomarcadores se son detectados? En sangre,
sí, sí, eso se va viendo, pero el problema es que... No sabemos si... O
sea, que dices que si se va viendo en una analítica que hay niveles
elevados... El problema es que normalmente tú esta analítica te la haces
cuando ya hay síntomas. Cuando ya a lo mejor la enfermedad empieza a
verse. Yo desde luego esto no lo sé, porque tampoco soy especialista en
esto, pero yo creo que esto no es algo que se haga este tipo de análisis.
Yo creo que es que ni se hace en España todavía. Es que está muy
experimentado, muy, muy experimentado. También incluso... También incluso
se estaba ensayando algún ligando PET, algún ligando redactivo que se
uniera, de hecho lo hay, a las placas amiloides y que se pudieran dar las
placas amiloides en un PET. Pero yo os digo que no es algo que se haya
extendido todavía y bueno, tal vez entonces como que es la ecuación
precoz. Bueno, yo así de este tema no tenía nada más que contaros. No
sé si tenéis alguna pregunta que queréis hacer, si la habéis leído o
alguna cuestión. Tenéis una cara de dormidos, de verdad. Horrible, pero
bueno, creo que son casi las 10 de los 20. Entonces, la clase que viene lo
que vamos a hacer es hacer algo así. Voy a tocar dos o tres pinceladas del
tema íntimo del doctor de la compulsividad y la compulsividad, ahí tiene
drogas. Y ya está. Yo espero que estéis, que vamos, ya tenéis que haber
estudiado un montón. Porque si no, no iréis a segunda semana, supongo.
Algunos a primera. Sabéis que está el mito ese que los exámenes de la
segunda semana... ...que son más difíciles. Que es un mito. No, eso no es
un mito. ¿Eh? Que no es un mito. No, algunos profesores de la
universidad... ...que hacen una semana ponen los... ¿Ah, sí? ¿Apuesta?
Bueno, este no es un mito. Bueno, mejor, desde luego, yo puedo hablar por
la asignatura de la que soy profesor, que es una de las psicobiografías...
...que lo sepas. Entonces, por lo menos desde que yo soy profesor, doy
fe... ...a la par. Se distribuyen a la par los exámenes de la segunda
semana. Alejandro, he mirado lo del APEC y me sale lo del error que
comentaba ella. ¿A dónde el error? A ver. Mira ese error. Pero esto
cuando intentas ver... Ahí está. Por error... ¿Dónde está el error?
Aquí. Ah, aquí. ¿Error? Esto es para ver tu calificación. Y he entrado
ahora, o sea, no es que haya repensado la página de antes ni nada. A mí
me pasa eso y volver a reenviarla. Claro, yo la he reenviado y no me he
fijado en lo que ponía. Y la he vuelto a cargar ahora y me pone... Y luego
la has mandado. Es que sale y me ha apuntado a toda la manera. Y que sale
lo mismo... Desde luego yo voy a esperar un poquito para seguir corriendo.
No os preocupéis por las partes. Vale. Bueno, yo espero que se haya
quedado con la última. Porque yo ahora me he dado a corregir la semana del
examen. Y pegaste el día... La segunda el día... Y la segunda el 9. Y la
segunda la he quedado hoy. Hoy. Que me he tirado hoy de... O de ayer o a
por el viernes cuando estoy con el... ¿Eh? Vale. Bueno, pues nada. Ya
queda una clase solo. Ya está.