Pues nada, cuando veáis esto sabréis que esta clase está en los
archivos. Entonces, tenemos la glicina, que también es un aminoácido.
Normalmente es inhibidor, la glicina tiene funciones por sí solas. La
glicina puede funcionar como neurotransmisor o neuromodulador por sí sola,
¿vale? Y suele tener funciones inhibitorias, pero también es
neurotransmisor del glutamato. Por lo tanto, pues tenemos una neurona
glicinérgica, ¿vale? Que libera glicina. También a través de un
transportador de glicina, esta glicina puede volver hacia adentro de la
neurona glicinérgica. Bien, entonces pues ya está. se reúne al receptor
a su sitio de unión que está localizado en la parte lateral del receptor
NMDA que luego lo veremos es uno de los receptores más importantes del
glutamato, es un receptor ionotrópico pero luego veremos todo lo otro
vale, entonces, normalmente para que el glutamato pueda activar el receptor
NMDA tiene que también estar unido a la gluquina ¿vale? bueno, cuando
esto ya ha ocurrido a través de un transportador de glicina la glicina
entra de nuevo en en la célula glial ¿vale? y va a experimentar una serie
de transformaciones enzimáticas eh Por ejemplo, la serina
hidroximetiltransferasa lo que va a hacer es convertir la glicina en
L-serina. La L-serina, a través de un transportador también de L-serina,
pues va a ser expulsada fuera de la célula glial. Y luego ya veremos que
hay una enzima que se llama arroacemasa que lo que convierte es la L-serina
en D-serina, que es el otro transportador. Pero bueno, repito, tenemos una
neurona glicinérgica que utiliza la glicina como neurotransmisor. La
glicina es un aminoácido también, como el imitamato, suele ser
inhibitorio. Se expulsa a nivel de isopiposis porque se abrace en
vesículas. Se puede recaptar también con un transportador de glicina. y
ya está, se une a su sitio inmunológico en el receptor NMDA, facilitando,
posibilitando que el glutamato pueda hacer su función y activar ese
receptor NMDA. Bien, cuando esto haya ocurrido, pues se recapta la glicina
a la célula glial y esta glicina se puede volver a expulsar con un
transportador inverso de glicina pero bueno, lo normal es que se metabolice
a L-serine, ¿vale? Con esta encima la SHMT, que no sé cómo os la tenéis
puesta vosotros. Serine de oximetrita en su casa, ¿no? Y entonces... Se
convierte en L-serina y a través del transportador se libera al exterior
de la célula glial. Luego veremos qué pasa con esta L-serina, cómo se
convierte en D-serina, ¿vale? O sea, primero se mete, luego se queda en el
espacio sináptico y se va a agarrar ahí para... Y ahora veremos lo que
pasa, sí, sí. Sí. La L-serina, que se ha generado a partir de la glicina
por la señal de oximetil transferasa, se tiene que convertir en D-serina,
que es la forma activa. Lo de D y L en realidad son... Es como si tuvierais
una imagen... si te miras a ti mismo en un espejo por así decirlo eres
tú, pero estás como dado la vuelta es tu imagen en el espejo pues esto es
lo mismo D y L serina es lo mismo solo que son la imagen especular la una y
la otra levógira y dextrógira es lo que quiere decir la D y la L que se
gira hacia la derecha o hacia la izquierda bueno no os preocupéis
simplemente que sepáis que es la misma molécula pero con un cambio en la
forma y que es como si no es la imagen especular bien, pues la enzima la
enzima hace masa lo que hace precisamente es hacer de la L la forma L a la
D que es la que nos interesa es la que se activa bueno y la deserina
también es un cotasmisor ¿veis? tiene su sitio de unión y funciona como
cotasmisor también facilitando la acción del glutamato esta deserina
además pues puede metabolizarse con la enzima DAO o volverse a, bueno,
sobre todo así ¿vale? se puede recaptar con el transportador glial de
deserina etcétera, pero lo importante que tiene que quedar claro es que
tanto la glicina como la D-serina, son cotransmisores del glutamato. Son
moléculas accesorias que el glutamato necesita para producir su efecto a
nivel del receptor NMDA. Esto es lo que sobre todo tenéis que quedaros en
la cabeza. Todas las villas de siguiente y tal, os la pueden preguntar,
pero bueno, es como más raro. Pero sí que os tiene que quedar claro que
estos son dos cotransmisores del glutamato y que son importantes a nivel de
este receptor NMDA. A ver, yo entiendo que son muchas cosas, pero bueno,
poco a poco. Disculpe, el receptor NMDA cuando se une a este receptor, ¿la
D-serina o la D-serina? yo creo que puede ocurrir los dos a la vez me
preguntan si tiene que ver, si se puede unir o la deserina o la glicina o
si pueden darse los dos a la vez para que funcione el glutamato puede
funcionar con cualquiera de los dos pero yo no creo que tampoco deje de
funcionar si están los dos ahora he explicado lo que hace es metabolizar
la deserina una vez que la glicinasa ha convertido la deserina en deserina
da hoy lo inactiva ¡Gracias! Por eso cuatro años ya con esto y no...
Bueno, vamos a lo bueno. Ahora, receptores de glutamato, vale, porque ya
hemos adelantado el receptor NMDA. Pero, ¿qué es este receptor NMDA?
¿Qué tipos de receptores de glutamato hay? Hemos visto palosolos de la
dopamina, etc. Pues mirad, ya os adelanto que el glutamato tiene dos
grandes tipos de receptores. Los ionotrópicos y los metabotrópicos. Si os
acordáis de Fundamentos de Psicobiología, un receptor ionotrópico es
aquel que rige un canal iónico. El que cuando se abre o se cierra y deja
pasar los iones y ya está. Un receptor metabotrópico es aquel que
después de que se une el neurotransmisor no abre o cierra el canal iónico
directamente. Sino que tiene que activarse toda una serie de procesos...
bioquímicos, metabólicos, proteínas G, etc., para que al final, sí, si
ahora se cierra un canal iónico, pero no es tan lento. Por eso, el canal,
los receptores ionotrópicos, pues, producen cambios muy rápidos. Porque
ahora iniciaron directamente el canal iónico, mientras que un receptor
metabotrópico es una acción mucho más lenta, consume más energía. Pero
también es verdad, pues, que se puede modular mejor por la farmacología.
Bueno. Dicho esto, los receptores ionotrópicos de glutamato, ¿cuáles
son? Son tres. El receptor NMDA, el receptor AMPA, y el del Cainato.
¿Vale? Sí. El del Cainato es del ácido caínico. O Cainato. Y lo de NMDA
y AMPA son nombrazos que son sustancias químicas que se descubrieron, que
se unían a estos receptores. N-metil de aspartato, que ahí viene lo de
NMDA, y el AMPA, que ya os dije lo que era, es un nombre muy largo, que es
otra sustancia química que se une a ese receptor. Bueno, pues estos tres
receptores, el receptor NMDA, el receptor AMPA y el receptor del Cainato,
son receptores cionotrópicos. Y luego tenemos toda una familia entera de
receptores metabotrópicos de glutamato, que son muchos, y bueno, tienen
fuentes distintas, pero bueno, son metabotrópicos. Y algunos también
funcionan a nivel presináptico, efectivamente, para inhibir la liberación
de neurotransmisor. Estos son los presinápticos o metabólicos. ¿Vale?
Recordad, sobre todo, que este es el que más nos vamos a centrar, el NMDA.
El receptor NMDA, que recordad que tiene los sitios de la glicina y la
beserina. Y este receptor NMDA, cuando funciona mal, es cuando parece ser
que se da trastornos psicóticos. Luego veremos por qué. O sea, esto como
se explica, que no es fácil. Pero bueno, poco a poco. El receptor NMDA,
además, normalmente está taponado por un ión magnesio. Y entonces, si os
acordáis de la potenciación a largo plazo que estudiasteis en psicología
fisiológica, pues para que se dé ese fenómeno hay que quitar ese ión
magnesio activando el receptor NMDA. bueno, fijaros aquí ya tenemos los
metabotrópicos que son tres grandes grupos, el grupo 1 el grupo 2 y el
grupo 3 el grupo 1 está comprendido por el MWR1 y el MWR5, el grupo 2 por
el MWR2, 3 y el grupo 3 por todos los demás y luego en el receptor AMPA,
Cainato y NMDA pues tiene todos estos genes que los conforman ¿vale? sobre
todo esto es importante esta palabra creo que no centra no, no centra pero
bueno solo tenéis que saber que el AMPA es que estos tres son
metabotrópicos y que el resto son nada más, pero bueno, os lo pongo para
que veáis que estos genes que están relacionados con la función de los
conductores de caridad de frutamato son también genes de riesgo algunos de
ellos para la ciclofrenia ¿vale? Sí, sobre todo estos los que están más
demostrados y además también os lo pongo porque mirad estos sustancias
químicas hechas en el laboratorio el MK801, la ketamina y el PCP que es la
ciclilina o polvo de ángel son antagonistas del receptor NMDA ¿por qué
esto es importante? Pues mirad a veces los consumidores de PCP que es una
droga o los de ketamina es otra droga es un anestésico de caballos pero la
gente lo utiliza como droga porque tiene efectos disociativos, etc. etc.
Pues producen efectos que se llaman psicotomiméticos, es decir, parecidos
a como si te está dando una especie de ataque psicótico agudo. Entonces,
esto llevó a los investigadores a pensar, fíjate, si cuando tú tomas una
sustancia química que lo que hace es bloquear, impedir la función del
receptor NMDA y entonces produces un estado parecido a la esquizofrenia, a
lo mejor no sería escabellado pensar que cuando ese receptor funciona mal
por causas internas, pudiera producirse un estado esquizofrénico, porque
cuando genero eso artificialmente con estas sustancias químicas, genero un
estado parecido a la esquizofrenia. Y esto fue lo que llevó a los
investigadores a sugerir la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA
en la esquizofrenia. ¿Vale? Sobre todo por estos elementos anecdóticos,
que cuando la gente consumía estas drogas entraban en fases, en delirios,
en alucinaciones, etc. Y luego, ahora cuando veamos la localización del
receptor NMDA en las neuronas piramidales de la corteza y a nivel del
tronco, pues entenderemos también que esto tiene mucho sentido, que cuando
funciona mal este receptor, ¿cuándo hace síntomas? Bueno, entonces vamos
a seguir por la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, ¿vale?
Mirad. Vamos a centrarnos en las neuronas piramidales. Las neuronas
piramidales o células piramidales son el principal tipo de célula
nerviosa de neurona, mejor dicho, que está en la corteza cerebral, ¿vale?
Las neuronas piramidales. Entonces, en la corteza están estas neuronas.
Pueden hacer circuitos locales dentro de la corteza, es decir, con axones
cortos y establecer contactos sinápticos dentro de la corteza. O pueden
ser células o neuronas de proyección que mandan sus axones lejos, a otros
lugares fuera de la corteza cerebral, ¿vale? Entonces, insisto, las
neuronas piramidales son el principal tipo de neuronas de la corteza
cerebral. Pueden ser neuronas locales o de proyección. Bien, sea como
fuere, tienen un receptor metabotrófico. de glutamato de tipo 2-3 porque
muchas veces no sabe que está encarcelado que cuando el glutamato se une a
nivel presináptico a este receptor se pone el freno a la liberación del
neurotransmisor ¿vale? es un poco como lo que hacía el receptor 2 bien
esto es un poco lo que os explicaba el receptor los receptores
ionotrópicos son los que rigen la entrada y salida de iones tanto el ANPA
como los de Cainato Ahora, cuando se une glutamato, pues hay un paso
rápido y masivo de iones, pero cuando lleva mucho tiempo activado este
receptor, bien porque hay mucho glutamato o bien porque está activado de
una manera farmacológica, pues este receptor se cierra y se desensibiliza.
Desensibilizar sí que quiere decir que le va a costar mucho más trabajo
responder a una nueva estimulación por parte del agonista farmacológico,
¿vale? Pero con el receptor NMDA, esto es un poco lo que explicaba antes,
está tapado, bloqueado por el ión de magnesio. Entonces, ¿qué pasa? Que
cuando se une el glutamato y el cotransmisor, la glicina... La glicina, por
ejemplo, vamos a conseguir... Que se dé, y en parte también, si nos
quitamos de en medio el ión magnesio con una despolarización previa en la
neurona, esto se hace estimulando el receptor AMPAC, esto no os
preocupéis, supone que los estudios de psicología fisiológica, pero
igual ya se son olvidados. El caso es que tenemos que se une el glutamato y
la glicina, pero como el receptor está tapado, claro es que está abierto,
aquí está cerrado, pero aquí está abierto, pero tenemos un tapón, hay
que quitar ese tapón para que se pueda producir el flujo de iones. ¿Cómo
hacemos eso? Bien por una despolarización, como se pone aquí, o por otros
mecanismos. Pero normalmente suele ser una despolarización de la membrana.
Entonces ahí nos quitamos ese tapón que teníamos y ya como sí está el
glutamato y la glicina, pues mantiene ese canal abierto y ya desbloqueado
porque no tenemos el magnesio y así puede haber el flujo de iones de sodio
y sobre todo de calcio. La entrada masiva de calcio es luego la que
también es mala y puede producir, llevar a la muerte de la neurona si
entra mucho y durante mucho tiempo. ¿Vale? Entonces esto lo entendéis.
Por un lado se puede medio abrir el canal porque se une el glutamato y la
glicina pero está tapado por el magnesio. Entonces despolarizando la
neurona o por otros mecanismos nos quitamos ese tapón y ya como tenemos
los retransmisores aquí pues puede haber el flujo normal. de iones, vale
esto es con el NMDA el NMDA en ese sentido es un poco especial y el
magnesio me parece que es el único anestérico negativo de todo el mundo
pues eso es probable ¿puedo preguntar sobre eso? cuando di al magnesio a
los tres de incontenación dijo, ¡es eso! pero la trampa la hicieron de la
siguiente manera ¿vale? al anestérico negativo el magnesio lo tenía
clarísimo el NMDA claro, te están diciendo que es verdad claro, es un
módulo aloestérico en el sentido aloestérico, la monotema aloestérica
quiere decir, aloestérico literalmente quiere decir en otro lugar
Entonces, es un modulador que facilita o incide la función de un
determinado receptor, pero no afectando al sitio de unión del fármaco,
del agonista, sino en un lugar aparte. Por ejemplo, las benzodiazepinas son
moduladores de los estéticos positivos del GABA, porque por sí solas no
hacen nada. Pero si están presentes, el GABA funciona más fuerte. Pues
esto es igual, el magnesio está tapando y un poco está evitando la
función del glutamato. Por eso funciona, no a nivel del sitio de unión
del glutamato y del receptor NMDA, sino en otro sitio, o en otro estético,
impidiendo la función del glutamato, por eso es negativo. Pero el magnesio
está solo en los receptores NMDA. Bien, esto es un poco ya lo que os
explicaba antes con respecto a la potenciación a largo plazo. Cuando esto
funciona normal y hay una estimulación neumatética normal, se produce el
fenómeno de potenciación a largo plazo. Porque ya sabéis lo que es, es
un aumento duradero de la eficacia de la precisión sináptica con millones
de mecanismos que más o menos se conocen bastante bien. Para que se dé,
hay varias formas de potenciación a largo plazo, pero muchas de ellas
implican al receptor NMDA. Entonces, es un poco lo que decíamos. Primero,
el receptor NMDA está taponado por el magnesio. Pero si antes yo
estimulo... ...el receptor AMPA, entonces este receptor AMPA se abre, se
despolariza la neurona. Al despolarizarse la neurona, se quita el magnesio
y entonces ya el glutamato se une junto con la glicina al NMDA... ...que ya
no tiene magnesio porque se ha despolarizado la neurona, porque se ha
activado previamente el receptor AMPA. Y entonces sí se produce la
activación del NMDA y los fenómenos que llevan a la potenciación a largo
plazo. Es un mecanismo normal, nos viene muy bien porque facilita el
aprendizaje, la memoria, esto es bien. ¿Vale? Esto es bien. ¿Cuándo no
es bien? Cuando hay una activación excesiva del receptor en MDA, queda
demasiado tiempo abierto, entra demasiado calcio al interior de la neurona
y se activa un proceso de suicidio neuronal programado de apoptosis, de
muerte celular. ¿Vale? Pero bueno. Las vías mitomotráficas son de la ley
de la Cotama, que yo creo que estáis ya muertos. Pero bueno, os lo
introduzco. Es que en unas caras, de verdad, es que desde aquí el panorama
es desolador absolutamente. Es como... ¿Verdad? Sí, por eso. A la Kiri
Masivo. Ya, ya voy a... Bueno. Las vías glutamatérgicas. Bueno, hay
varias vías muy importantes, muy importantes. Por un lado tenemos vías
que se originan, esto ya lo había adelantado un poco antes, que se
originan en la corteza prefrontal pero que se hacen contactos locales,
¿vale? Aquí. Aquí. Normalmente puede haber, puede haber, aquí es que se
ve, espérate, voy a usar mi nueva habilidad. Fijaros qué maravilla.
Entonces, aquí tenemos que una neurona piramidal puede o bien hacer
sinapsis, esta es casi la que más nos va a interesar, con una
interneurona, que es esta que está aquí. Aquí en moradito. O bien puede
activar a una neurona mitomatérgica de proyección que va afuera de la
corteza, ¿vale? Luego tenemos también esa vía de proyección que puede
ir directamente al tonto encefálico, puede ir al tálamo, puede ir
también a una vía mesoacúmbens, uy, mesoacúmbens, de la corteza,
perdón, al núcleo acúmbens, a nivel del estriado también. En fin, hay
varias vías. Veremos si las interesan, sobre todo son estas. Están aquí,
esas son las más importantes. Y sobre todo, luego veremos la que está
dentro de qué implica a la neurona piramidal con su sinapsis en la
interneurona galáctica. ¿Por qué? Pues porque el receptor NMDA va a
estar en la interneurona galáctica. Y cuando no funcione bien, la
interneurona galáctica no se va a activar. Y al no activarse, no puede
librar GABA, que es inhibidor. Y entonces se van a desinhibir las otras
neuronas glutamatérgicas corticales. Pero no os preocupéis que esto, ya a
estas alturas, lo voy a repetir una y mil veces. Pero bueno, de momento, lo
que sí que me interesa que os quede claro es que el glutamato activa.
¿Activa? ¿Funciona? A nivel del receptor NMDA. ¿Vale? Pero también
puede activar algo que es inhibidor, que es, por ejemplo, la interneurona
GABA. Y GABA, ahora lo estudiaremos también antes de seguir, pero GABA es
un aminoácido inhibidor. Entonces, ¿significa una neurona que es
inhibitoria? no se activa, se está desinhibiendo lo siguiente, ¿vale? Eso
es un poco lo que va a pasar. Ya os lo adelanto para que tengáis el
esquema en la cabeza. Bueno, pues ya está. Lo dejamos ahí que yo creo que
ya empezará a hablar por completo. Recordad, el martes que viene no hay
clase, estoy en México y ya quedaremos un poco a ver cuándo lo
recuperamos, ¿vale? Estudiar, aprovechar para estudiar mucho, por favor.