Bueno, ya está. Bueno, pues ya estamos. Ah, en tu trabajo. Pero sí, que
me repiten. Seguro es lo mejor, macho. Vamos, está por llegar. Gracias.
Bueno, vamos a ver lo que se pueda. A ver, de lo que hemos visto hasta
ahora, ¿tenéis alguna pregunta? ¿Alguna duda? Ahora que ya habéis visto
o habéis repasado todo lo que hemos visto, habéis estudiado, habéis
hecho resúmenes, habéis hecho esquemas... Ahora ya, ¿qué tal? ¿Alguna
duda o algún comentario? ¿Lo tenéis todo claro? Claro. Ah, claro. Bueno.
Pues, ¿quiereis que haga un pequeño resumen del tema de todo eso? Mirad,
si en realidad es... En realidad es otro neurotransmisor más. Voy a ir
rapidillo porque tampoco podemos... Esto es para que lo tengamos en la
cabeza. Mirad, clásicamente los trastornos del espectro psicótico por una
serie de hallazgos incluso que fueron serendípicos, es decir, un poco casi
por casualidad, se pensaba que podían ser debido a alteraciones en la
dopamina. Y esto fue la teoría dopaminérgica de la premia durante mucho
tiempo y fue, ya os digo, imperante y de hecho eso es lo que... guió un
desarrollo de fármacos antipsicóticos convencionales basados en modificar
los niveles de dopamina o alterar la transmisión dopaminérgica. Pero esto
se vio que no era suficiente para explicar muchos hallazgos que la
investigación había hecho sobre los trastornos del espectro
esquizofrénico. Y entonces, otro sistema de neurotransmisión empezó a
cobrar relevancia, que es el glutamato. El glutamato es un aminoácido que,
aparte de tener funciones metabólicas, sirve como neurotransmisor. Sobre
todo, es un neurotransmisor que en la mayoría de las veces es excitador.
Hay muy pocas excepciones en las que el glutamato sea inhibidor. Por
ejemplo, uno de ellos es en la retina. Si os acordáis de experimentos de
psicología, cuando se activa un receptor metabólico de glutamato 6, ahí
tiene funciones inhibitorias. Pero salvo eso y pocas excepciones más,
sobre todo es excitador. Entonces hay que entender cómo funciona. Porque,
a lo mejor, alteraciones en estos procesos excitatorios que hace el
glutamato, pues pueden un poco explicar parte de los trastornos
psicóticos. Además, cuando hay un exceso de glutamato, esto puede
provocar la muerte de las neuronas. O sea que, tanto si no funciona bien
como si funciona por exceso, puede producir una especie de alteración del
funcionamiento normal de las neuronas o directamente que mueran las
neuronas. Entonces, pues eso es importante. Pues como os decía, el
hidrotransmisor de glutamato es un aminoácido. Entonces, mirad, se libera
de neuronas que son glutamatérgicas. ¿Vale? Tienen vesículas y se
liberan. Y esto, el glutamato se libera, después de hacer su función, se
recapta a la guía en un alto porcentaje, en alrededor del 80%, se recapta
a la guía, a los rastrocitos, a través de un transportador, que es el
transportador de aminoácidos excitatorios, EAT. ¿Vale? Y en la guía,
este glutamato lo que hace es convertirse en glutamina. Porque el glutamato
y la glutamina siempre están así, pasándose uno a otro. Es como una de
las maneras que tiene nuestro organismo de controlar el glutamato,
convertirlo en glutamina y de ahí volver al glutamato cuando le hace
falta. Es como ese sistema de reserva. Cuando tengo poco glutamato, tiro de
la glutamina y la pongo en el glutamato. Cuando ya tengo mucho, pues vuelvo
a convertir ese glutamato en glutamina. Y así vamos. ¿Vale? Entonces,
¿cómo se hace esto? Pues el glutamato penetra en el astrocito por el
transportador de aminoácidos excitatorios. Y en el astrocito este
glutamato lo que hace es que se convierte en glutamina por esta encima, la
glutamina sintetasa. ¿Vale? Y entonces ya tenemos la glutamina
tranquilamente. Está muy fácil, ¿verdad? Bien. Esta glutamina lo que
hace es salir del astrocito a través de un transportador específico de
aminoácidos neutros. O mejor dicho, transportador de aminoácidos neutros
específicos. Sale gracias al SNAT, pero además el SNAT, el ciclo normal
que tiene es de fuera para adentro, como cualquier transportador. entonces,
para que éste se haga de dentro para afuera, lo que es que se invierte su
curso, esto ocurre con varios transportadores en el sistema nervioso
central, puede ir en las dos direcciones, vale, entonces ya tenemos que esa
glutamina se libera al espacio sináptico, bueno, al espacio extracelular y
por el mismo SNAP, por el mismo transportador específicos entra de nuevo
la metron y ya tenemos glutamina en la metron, y ahora ¿qué pasa? es que
hay otra enzima que se llama glutaminasa que lo que hace es convertir esa
glutamina en glutamato vale, pues es un ciclo lo único que hay que hacer
es hacer los pasos y ya este glutamato se almacena en vesículas a través
de un transportador vesicular de glutamato, de glut, y se mete en estas
vesículas, en estos saquitos y ya se libera, pues por un proceso que se
llama exocitosis, que todos conocéis vale luego, aparte de esto, es verdad
que la neurona puede recaptar parte del glutamato con otro transportador el
serial 3 el de las 362 pero bueno, eso no es todo y ya está ese es el
ciclo básico del glutamato bien pero el glutamato puede tener lo que se
llaman potransmisores es decir, otros aminoácidos que tienen que estar
presentes sobre todo en el receptor NMDA para que pueda hacer su función
¿cuáles son estos dos neurotransmisores? que son como los ayudantes de
glutamato, pues la glicina y la deserina ¿Vale? Entonces, por eso hay que
entender tanto cómo se sintetiza y se libera la glicina y la glicerina.
Además, la glicina en sí tiene funciones de neurotransmisores, sobre todo
inhibitorias, muy importantes en la médula espinal, por ejemplo. Bueno, la
glicina. La glicina se libera de la ninguna glicinética, ¿vale? Vale, se
libera y va al sitio de la glicina que hay en el propio receptor NMDA. Y ya
está. Lo que pasa es que tiene su transportador de glicina, tipo 2, que es
el que recapta la glicina a la persona que la ha liberado. Lo que pasa es
que luego esa glicina también puede ir al astrocito. ¿Vale? Hay un
transportador, en este caso es el tipo 1, que es el del astrocito. Y la
glicina entra en el astrocito, ah, por ahí. Y así, por la serina
hidroximetiltransgrasa, esta de aquí, se convierte la glicina en L-serina.
¿Vale? Lo que pasa es que la L-serina no es la que necesitamos, es la B, y
luego veremos qué pasa ahí. Y luego, ya está, luego la glicina que sobra
puede expulsarse fuera de la neurona también con el transportador de
glicina. Bueno. Insisto, nosotros necesitamos la D-serina. Entonces hay una
enzima que se llama D-serina base-masa o solo base-masa que lo que hace es
convertir la N-serina en D-serina que es la que necesitamos nosotros,
¿vale? Eso está aquí, esto. La enzima serina base-masa es lo que hace
pasar la L a la F. Y entonces ya tenemos la D-serina que es lo que nosotros
necesitamos para modular o ayudar al glutamato en su función a nivel del
efecto N-media. Yo sé que son muchas cosas, pero no es más que
estudiárselas. Quiero decir que esto no es una derivada hacia una
ecuación diferencial que es pues una cosita que va a otro y que va a otro
y que va a otro, ¿sabes? Eso es en los pasos. Pero los conceptos están
claros. Son cosas que a través de enzimas se convierten en otras cosas. Ya
está. Lo único con los nombres, ¿vale? Bueno, esto era el tema de los
receptores que sabéis que los receptores del glutamato pertenecen como a
dos grandes tipos. Los ionotrópicos y los metabotrópicos. Entonces, los
ionotrópicos son y estos tenéis que saberlos el receptor AMPA, el
receptor NMDA y el receptor del Cainato. Eso es lo que... Lo único que
tenéis que saber es que esos tres son los ionotrópicos y que los otros,
que se llama MLU, pues son los metabotrópicos. El metabotrópico y el
glutamato. Y ahí tenéis, pues hay muchos, muchos tipos, pero bueno.
Entonces, a nivel postsináctico, tenemos los receptores, los tres
ionotrópicos, NMDA, AMPA y Cagnato, y luego tenemos también los
metabotrópicos. Y a nivel presináctico también tenemos este
metabotrópico, el MNU tipo 2 y tipo 3. Este puede estar en los dos lados.
Y ya está. Insisto, que aquí os tenéis que saber que tanto AMPA como
Cagnato como NMDA son los ionotrópicos y que el resto, todos estos, son
metabotrópicos. ¿Vale? Los que no son van por parte de los que no son.
¿Hasta ahora más o menos? Vale. Entonces, esto sencillamente es un poco
para... Ah. Para recordar un poco, efectivamente, que el receptor este tipo
3, 2-3, está en el cordón terminal y cuando el glutamato se une, cuando
el glutamato se une a ese receptor que está en el presináctico, pues
impide la... reduce la liberación del glutamato. ¿Veis? Fue tantos años
y todavía el zoom no me lo sé. Nada, ¿eh? Ahora. Y un tabaco de tipo 2,
tipo 3. Y cuando se une, pues veis que se pone la barrera de freno para
evitar la liberación de más neurotransmisor. Vale. Bueno. Bueno, ¿qué
tenemos que saber? Y aquí lo que es importante de los receptores del
glutamato. Bueno, pues vamos a ver una pequeña cosa del receptor AMPA,
pero sobre todo nos tenemos que centrar en el receptor NMDA, que es el que
parece ser que se nos la está jugando mal en el caso de los trastornos del
espectro esquizofrénico, ¿vale? Entonces, el receptor NMDA tenemos que
saber muy, muy bien cómo funciona y en dónde se localiza. Vale. Pero
antes, una pequeña cosa del receptor AMPA. El receptor AMPA, que es un
receptor... ...de glutamato, es ionotrópico. Y entonces, sencillamente
deja pasar iones a través de él. Aquí lo tenéis. Iones de sodio, iones
de potasión. Puede tener un estado basal, reposo, por el que hoy no hay un
cierto paso de iones. Luego, cuando se abre más, es decir, cuando el
glutamato lo activa, pues ya en la apertura mayor del calor, entonces hay
un mayor flujo de iones y se produce... ...una despolarización que además
es bastante rápida y por eso este receptor AMPA está implicado como en la
transmisión excitatoria de tipo rápido. ¿Vale? ¿Pero qué pasa? Que
luego ya, si el glutamato o el agonista que sea, el propio AMPA, porque
recordad que estos nombres se les dieron a los receptores por los agonistas
que se utilizaron al principio para estudiarlos. El AMPA es una sustancia
química que se une al receptor, que se le dio el nombre del receptor para
el AMPA, al receptor AMPA. ¿Vale? Entonces, va a estar, pues,
desensibilizado un tiempo hasta que recojan, coja puertas otra vez. ¿Vale?
Bueno, pues, insisto, el glutamato a nivel del AMPA lo que produce es una
despolización muy rápida, una transmisión estiletórica como rápida.
Sí. Cuando lo desensibiliza, ¿qué es? ¿Lo hiperpolariza? Los
receptores, bueno, preguntan que si cuando se desensibiliza el receptor, si
se hiperpolariza. Los receptores no se hiperpolarizan, lo que sí
hiperpolarizan... ...son las membranas. El receptor lo que puede hacer es
que, lo que hace es que hay un pequeño cambio en la forma del receptor, lo
que se llama un cambio conformacional. Que hace que el glutamato le cueste
más tiempo en irse. Que le cueste más. Sí, que le cuesta responder más
al glutamato. Hasta que pasa un tiempo y vuelve a su conformación normal.
Y ahí ya responde de manera adecuada al glutamato. Pero sí, más o menos
eso. Lo que pasa es que hay que tener cuidado con los términos. Son las
neuronas las que se personalizan. Y los receptores los que se
desensibilizan. Pero sí, eso es. Bueno, y ahora, y este sí, este sí.
Este es el que tenemos que saber muy bien. El NMDA. El NMDA es para todo.
Pues mira, es un receptor que es bastante especial. También rige un canal
iónico. Es decir, gobierna un canal iónico. Tanto para el sodio como para
el calcio. Pero tiene varias particularidades. La prevención. La primera
ya la sabemos. Es que tiene los sitios del coagonismo. Es decir, el sitio
de la glicina y el sitio de la deserina. ¿Vale? Recordáis, ¿no? Que
estábamos hablando que el glutamato necesitaba como dos ayudantes. Uno u
otro. No necesariamente tiene que ser a la vez. La glicina y la deserina.
Bueno, pues en el receptor NMDA hay un sitio para la glicina. Otro sitio
para la deserina. Otro sitio para el glutamato. Y otro sitio para otra
droga que veremos después. Vale, entonces, pero esto además, además,
este receptor NMDA está normalmente bloqueado por unión magnesio. ¿Vale?
Lo tenéis, está ahí taponada. Entonces, ¿qué condiciones se tienen que
dar para que pueda abrirse el receptor NMDA y, pues eso, favorecer la
entrada de sodio o de calcio? Pues primero, primero de todo, se tiene que
unir el glutamato, obviamente. Se tiene que unir el cotransmisor, la
glicina o la glicerina, obviamente. Pero este además, vale, aquí tenemos
el glutamato y la glicina unidos a sus respectivos sitios en el receptor
NMDA, pero no conseguimos nada. Sí, el receptor, perdón, el canal iónico
se ha abierto. Está abierto, lo veis, aquí está cerrado y aquí ya está
abierto. Este tipo de punto no está, pero está abierto. ¿Cómo lo he
quedado? Tengo un tapón. Tengo que quitarme ese tapón, lo he metido.
¿Cómo consigo desbloquear el receptor NMDA? ¿Cómo me quito el tapón de
ión magnesio? Pues para eso tenemos que darle como una especie de
electroxerga a la neurona. Tenemos que darle un chispao. ¿Cómo? Pues
utilizando, pues que dan las chispas rápidas, el receptor AMPA. Recordad
que el receptor AMPA conseguía despolverizaciones muy rápidas. Pues
entonces lo que hacemos es que el glutamato, además, no necesita
electroxir. No necesita hechos de contrasmisores ni nada. ¡El glutamato!
Se une al receptor AMPA, da un pequeño disparo en la membrana y esa
pequeña despolarización que hace la membrana es suficiente para que se
vaya el magnesio que nos estaba molestando y ahora ya sí, el canal ya
estaba abierto, queda destapanado y se produce el flujo de iones, el sodio
y de calcio y ya pues somos todos felices y se produce la neurotransmisión
glutamatérpica que está a través del receptor AMPA, que está implicada
en procesos tan claves y tan importantes como la potenciación a largo
plazo, que es la base de la plasticidad sintética. Sí. Siempre que hay un
glutamato se encaja. En el agua. Sí. Bueno, esto no es un proceso todo de
nada, entonces es igual, pero sí, se produce una despolarización y sí
que se van a liberar. Como si no fuera el problema, porque si es como si no
fuera el problema. Claro. No tiene ningún problema, suele ser igual.
¿Pero cuándo? O sea, si según el glutamato se engancha, se quita el
tapón. Sí. El tapón va a ir al pego, sería un glutamato que engancha.
Ya, ya te entiendo, ya te entiendo. Están preguntando que no tiene mucho
sentido, que si siempre que el glutamato se engancha... Eh... Se va a
destaponar y entonces no hace de freno, porque van a ocurrir las dos cosas
siempre a la vez. Hay una pequeña ventana temporal entre uno y otro. Tiene
que haber unos niveles previos de glutamato suficientes para que se
produzca la descolarización suficiente. Porque necesitamos no que un solo
receptor AMPA se abra, o sea, un canal lento regulado. Necesitamos que se
abran niveles suficientes. Entonces, tiene que haber un pulso primero de
glutamato lo suficientemente grande como para que se produzca esa
descolarización. Y luego, otro pulso también grande para que se puedan
terminar de unir los glutamatos que quedarán por unirse a los ANMDA y
producir la descolarización. Pero efectivamente, tienen que hacer las dos
cosas. Pero primero una y con un intervalo temporal la otra. Y precisamente
esto es un poco lo adelantado en la clase anterior. Como este sistema
AMPA-NMDA... AMPA-NMDA es capaz de detectar cuando se ha activado una y
luego se ha activado la otra. Y tiene como siempre se llama, que es un
detector de coincidencias. Detecta cuando la neurona ha sido estimulada
consecutivamente. Y parece ser que esto podría ser la base, en cierta
medida, del aprendizaje asociativo. A un nivel muy básico. Pero esta
propiedad del detector AMPA y del receptor NMDA los convierte en unos
candidatos muy buenos para codificar... ...o posibilitar el aprendizaje
asociativo más moderado y más básico. Pero bueno, en el momento más o
menos, lo importante es que entendáis sobre todo la dinámica. ¿Y esto lo
entendéis? ¿Sí? ¿Sí o no? Sí. Vale, vale. Es que a veces, no sé si
es que estáis perdidísimos o que es obvio que sí. No, quiero decir, que
no es obvio que estéis perdidos. Que es obvio que lo habéis entendido.
Bueno, pues esto es lo mismo pero resumido en el ciclo. Tampoco vamos a...
Bueno. Pues como he dicho, el mitomático es un sistema de
neurotransmisión crucial para entender muchos procesos básicos para la
psicobiología, como por ejemplo la potenciación a largo plazo, que es un
fenómeno de plasticidad sináptica que está implicado en aprendizaje
espacial, en entrenamiento clásico, en fin, en muchos otros. Pero está
además también la neurotransmisión mitomatérgica cuando no va bien,
como os decía, parece ser que podría explicar, junto con la dopamina, que
parte de los síntomas de los trastornos psicóticos. Entonces, ¿qué es
lo mismo? Mirad, aquí tenéis algunas de las vías mitomatérgicas más
importantes. ¿Vale? Tenemos aquí, en el tallo cerebral, es donde están
los cuerpos celulares donde se originan muchos de los grandes sistemas de
neurotransmisión. El serotoninérgico, el dopaminérgico, por ejemplo,
parte de vías mitomatérgicas que también salen de ahí. Bueno, entonces
tenemos... Vías glutamatérgicas que van de la corteza que regulan estos
centros de neurotransmisión que están en la estalla cerebral. Tenemos
vías glutamatérgicas que son locales, que no salen de la corteza
cerebral, son intracorticales. Luego tenemos una vía glutamatérgica que
va desde el hipocampo ventral al núcleo acúmenis, a la parte ventral del
estriado. Tenemos también unas neuronas que van desde la corteza al
tálamo y luego del tálamo a la corteza. O sea, son circuitos
tórtico-estriato-talámico-corticales. Pero bueno, no os preguntéis
porque vamos a ver la implicación de cada circuito por separado en la
patogénesis de la esquizofrenia o de las esquizofrenias. Y esto vamos a
ir... Muy poquito a poco. Pero el protagonista que no se os debe de olvidar
y que tenéis que tener en la cabeza es el receptor NMDA. El receptor NMDA
normalmente lo que va a hacer es activar la neurona en la que se encuentra.
Normalmente, ¿vale? Tener eso en la cabeza. Bueno, ¿a quién se le
ocurrió la idea de que el receptor NMDA podía estar implicado en los
trastornos psicóticos? En el espectro psicótico. Bueno, como siempre fue
por observaciones anecdóticas. Y es porque, bueno, hubo informes de que
gente que había tomado polvo de ángel, una droga fenciclidina... había
desarrollado trastornos psicóticos, alucinaciones, delirios, de manera
más o menos temporal, pero en algunos casos se había planificado.
Entonces, esto llevó a los embasteadores a decir, bueno, es que a lo mejor
el PCP ha producido este tipo de trastornos en base a los neurotransmisores
o a los sistemas a los que afecta. Y entonces empezaron a mirar y a decir,
¿qué sistemas afecta el PCP? ¿Esta droga? Pues al glutamatérfico. Y
sobre todo se une al receptor NMDA. Entonces, lo que vieron es que el
receptor NMDA tiene aquí dentro del podo, en el canario, un sitio para el
PCP y para la ketamina. La ketamina es otra droga disociativa que cuando se
consume en exceso puede producir también episodios psicóticos. Y
precisamente se toma por eso. Sus propiedades como disociativas. Y además
es un anestésico de uso veterinario, por otro lado. La ketamina es la
droga que se llama especialcar. No sé si os suena. Luego ahora está
habiendo nuevas drogas parecidas a la ketamina que hacen parecido la
metoxetamina, por ejemplo. Es una droga de reciente aparición. Me parece
que los primeros informes de metoxetamina empiezan en 2010, 2010. En 2012
más o menos. O sea, que tienen muy poquito. Pero bueno, hay casos que
tanto el PCP como la ketamina tienen su sitio aquí, dentro del todo del
canal que rige el receptor MDA y lo que hacen es bloquearlo. De tal manera
que cuando los Estados Unidos no fluyen los iones a través del canal,
¿vale? Los iones de cáncer, etc. Entonces, si una droga que lo que hace
es generar episodios psicóticos entortece la función del receptor MDA del
glutamato, a lo mejor en las esquizofrenias, entre comillas, naturales, las
que surgen de manera espontánea, pues podría ser que se debieran a que el
receptor MDA funciona mal. Porque si nosotros artificialmente,
administrando el PCP de ketamina, o gente que lo toma como droga,
desarrolla episodios psicóticos, pues a lo mejor es porque en el resto de
las esquizofrenias también es porque ese receptor funciona mal como si se
le hubiera ministrado el ketamina. Por lo que es un bien de fábrica, el
fallo. Bueno, ¿esto es plausible? ¿Podría ser? Pues vamos a ver si en
función de dónde está el receptor MDA, podría ser plausible. Si en las
neuronas... Si en las neuronas en donde está funcionando mal, pues puede
producir cambios neuroquímicos que sean compatibles con los síntomas que
conocemos en la esquizofrenia. Eso es lo que vamos a ver a partir de ahora.
Y ahora, ojos y oídos abiertos, ¿vale? Bueno, pues mira, recordad que
habíamos dicho que hay diferentes vías mutamatérgicas y diferentes
circuitos mutamatérgicos. Vamos a empezar con los que están en la corteza
cerebral. Aquí tenemos que las neuronas se llaman neuronas piramidales por
la forma que tienen. ¿Veis? Aquí hay un circuito que tenemos una neurona
piramidal que hace sinapsis. Aquí lo tenéis, la neurona piramidal hace
sinapsis con esta neurona en morado que es una interneurona gabaérgica,
¿vale? Aquí tenéis un zoom. Entonces, neurona piramidal mutamatérgica
en naranja hace sinapsis con una interneurona gabaérgica. Las
interneuronas de la corteza son de muchos tipos. En función de su forma.
Puede haber en cesto, en candelabro, en buquete. No hay, dependiendo de los
marcadores moleculares que las caracterizan, hay parcoadrinopositivas,
colecistocirinapositivas. En fin, es todo un mundo. Pero hay muchísima,
muchísima, muchísima investigación ahora sobre el papel que tienen las
interneuronas gabaérgicas en los trastornos esquizofrénicos, ¿vale? O
sea, que es un tema de mucha actualidad. Bueno, pues insisto, aquí la
neurona, tenemos la neurona cortical glutamatérgica que hace sinapsis con
la neurona GABA-R. Entonces mirad como aquí la neurona glutamatérgica
libera glutamato que se va a unir al receptor N-mideal que está en la
GABA-R. Ahí veis el circuito. Entonces, esta neurona glutamatérgica, esta
neurona glutamatérgica va a liberar GABA de un GABA-glutamato. Como veis
aquí en grande, ese glutamato se une al receptor N-mideal que está en la
neurona GABA-érmica y cuando se activa, pues la neurona GABA-érmica va a
liberar GABA. Entonces, que se va a unir al receptor GABA-R que hay en la
siguiente neurona glutamatérgica y la N-mideal. Entonces, lo pongo
aquí... Más nada, lo pongo aquí en este cuadrado. Tenemos una neurona.
El liberar glutamato es el glutamato que va a activar a una neurona GABA
herética a través del receptor NMDA. Bueno, no sé nada, bueno, tenéis
que poner NMDA ahí. Aquí está el receptor NMDA. Entonces, cuando el
glutamato activa el receptor NMDA, está en esta neurona GABA herética,
acá va a estar la neurona a activarse y liberar GABA. ¿Y ese GABA qué es
lo que hace? Pues unirse a sus receptores en la siguiente neurona
glutamatérgica. Y el GABA, como sabéis, es un neurotransmisor inhibidor,
entonces inhibe esta neurona, queda inhibida. ¿Vale? ¿Lo entendéis?
¿Eso te funciona? ¿Sí? Lo único que... ¿El GABA siempre ha actuado
como inhibidor? Prácticamente siempre, siempre, siempre. Yo no conozco
ningún ejemplo donde no lo sea. Igual que en el glutamato se ha hecho el
de la retina, el del GABA, que yo sepa, siempre. Entonces lo tenéis aquí.
Neurona glutamatérgica libera glutamato que se une a NMDA que está en
esta interneurona GABA herética y por lo tanto la activa. Al activarse
esta interneurona libera GABA. y este GABA inhibe a la neurona siguiente, a
través de la recta del trabajo o sea, son tres neuronas, esta se activa
esta se activa y por lo tanto esta se inhibe, en condiciones normales ¿se
entiende? vale, porque esto es más menos, pues al final resulta en menos
bien, pero esto insisto es lo que pasa en condiciones normales ¿qué pasa
si el receptor NMDA de la interneurona GABA-éptica no funciona bien? hay
una tipo función del receptor NMDA yo puedo liberar mucho glutamato pero
si ese glutamato está intentando activar el receptor que no le hace caso
pues la neurona GABA-éptica no se va a activar y por lo tanto no va a
liberar GABA y entonces la siguiente neurona la tercera, que era
glutamatérsica va a estar desaforada a lo loco, desinhibida está
desinhibida y entonces libera mucho glutamato ¿lo veis? esta libera el
glutamato normal pero esta, como el receptor NMDA no funciona, no se activa
y al no activarse esta queda totalmente desinhibida y por eso está en un
color rojo más fuerte porque está liberando más glutamato de la cuerda
¿Entendéis esta lógica? Sí. Vale, pues eso, esa hiperactivación
glutamatérgica cortical, ¿qué efectos tiene? Pues podría ser, claro,
recordad que hay una neurona glutamatérgica que va hasta los centros del
tallo cerebral que liberan otros neurotransmisores, como por ejemplo la
dopamina. Entonces, en condiciones normales, pues todo va a ser normal.
Esta libera glutamato, pero está activando esta interneurona y esta
entonces se queda un poco inhibida y el organismo va a ir haciendo
dopaminergica normal, porque aquí esta neurona glutamatérgica activa a
las neuronas dopaminergicas del área penetrante. Pero, sí, pasa lo que
hemos visto antes, si el receptor NMDA está hipofuncional, esta neurona
glutamatérgica queda. Se queda desinhibida y va entonces a hiperexcitar a
la neurona glutaminergica mesolímbica. Y entonces va a haber una
hiperactivación de la neurona dopaminergica mesolímbica y eso te va a
producir. O sea, ya hemos visto cómo un cambio en un receptor del
glutamato en la corteza es capaz de producir una elevación de los niveles
de dopamina en el núcleo acúmulo. Bien. Una proyección a la lente mental
central desde la corteza cerebral. ¿Lo entendéis? Pues esta es un poco la
lógica. Por eso, en realidad, glutamato y dopamina están interconectados
de muchas maneras. Y por eso, no solo es que haya unos niveles de dopamina
exacerbados porque le han dado una dopamina que esté así. No, es que en
realidad la están hiper excitando. ¿Y por qué la están hiper excitando?
Porque la neurona que tendría que controlar a la neurona activadora
dopaminérgica no funciona. Entonces, esta neurona activadora está
desaforada y va a hiperactivar a la neurona dopaminérgica del área
vertical ventral. Bueno, pero hay más. No se queda aquí la cosa. Recordad
que había otra vía glutamatérgica que partía del hipocampo ventral.
Entonces, en condiciones normales, tenemos una neurona glutamatérgica en
el hipocampo ventral que activa a una interneurona gabaérgica. La lógica
es aquí la misma. Que inhibe a una neurona que va al nucleopúmix. Que a
su vez activaría a otra neurona, interneurona, que regula a la, a otra
neurona que está, ahora lo repito, en el globo pálido, y que a su vez
está, inhibiría a una neurona del área tegmental ventral que va al
núcleo. Repito. Todo empieza en el hipotálamo ventral. Tenemos una
primera neurona glutamatérgica, que libera el glutamato. Ese glutamato, en
teoría, se une al receptor NMDA, que está en una siguiente interneurona
garaérgica. ¿Qué hace esa interneurona garaérgica? Inhibirá la
siguiente, que es una neurona glutamatérgica, que sale ya, viaja desde el
hipotálamo ventral hasta el núcleo. Pero aquí de momento es todo
glutamato. No diga, ahí lo que hace es activar otra neurona garaérgica,
que modula la acción de otra neurona que está en el globo pálido, que
también forma parte de los láminos basales. Y eso a su vez va a regular
la acción de la neurona ya dopaminérgica que ya no sabemos. ¿Qué es
esto? Ahora, vamos a ver qué pasa cuando todo va mal. Si aquí, si la
neurona, si el receptor NMDA de esta interneurona vagabunda que está aquí
en el hipocampo ventral no funciona bien, ¿qué pasa? Pues que no se
activa esa interneurona vagabunda y por lo tanto la siguiente neurona, que
es la mutama terfica, va a estar hiper excitada. Bueno, entonces, está
hiper excitada y ¿qué pasa? Hay una hiperactivación de la siguiente
neurona, que es una neurona gabaérgica. Entonces, aquí la neurona
gabaérgica va a estar inhibiendo mucho, esto es nuevo, a la siguiente, que
es otra neurona gabaérgica que está en el globo palio. Entonces, esta
neurona de salida del globo palio va a estar súper inhibida, súper
inhibida. ¿Y qué pasa? Que al estar súper inhibida, su función que es
inhibir a la dopaminergica no la va a poder hacer y entonces la
dopaminergica va a estar desinhibida, hiper excitada y es otro motivo por
el que se aumentan mucho los niveles de dopamina mesolímbicos. Lo voy a
repetir de rato. Este es como el mecanismo más enrevesado por el que la
hipoficción del receptor NMDA produce aumentos en la dopamina del núcleo.
Ya hemos visto que hay una manera que es desde la corteza cerebral que se
desinhibe una neurona que va a la área terminal ventral. Ese es el primer
caso que hemos visto. Vamos a ver este segundo caso. Nos vamos ahora ya no
pasamos por la corteza, sino que nos vamos al hipocampo ventral. En el
hipocampo ventral hay, y el esquema no es el mismo, ¿vale? Es una
hipofunción del receptor NMDA en la neurona gabaérgica. Aquí, al
principio. ¿Veis que aquí hay una neurona glutamatérgica que está
normal que libera libera el glutamato normal aquí. Pero la interneurona
gabaérgica no funciona bien. Tiene el receptor NMDA mal. Entonces, no se
activa. Al no activarse ¿qué pasa? Que no libera tanto gaba. Por lo
tanto, la siguiente neurona va a estar desinhibida. Esta de aquí. Vale.
Entonces, esta ya tenemos una primera desinhibición. Pero es que encima,
la siguiente neurona que está en el estriado aquí el receptor está
perfecto. Y por lo tanto va a estar hiperextremo. Y tal. La neurona
gabaérgica del estriado. Hiper excitada, pero es gabaérgica. Entonces,
¿qué va a estar? Va a estar hiperinhibiendo a la siguiente. Pero, ¿qué
pasa? Que la siguiente es que es inhibitoria también. Entonces, si una
inhibitoria está hiperinhibida, menos por menos es más. Si inhibo algo
que inhibe, lo que estoy produciendo es una hiper excitación en el
siguiente paso. Y ese siguiente paso es la neurona dopaminérgica del área
tegmental ventral que va a la depresión. Y de nuevo, hemos aumentado los
niveles de dopamina en la vía mesolítica. O sea que ya dos mecanismos,
uno en la corteza y otro en el bocampo ventral, a través de los cuales la
mala función o el mal funcionamiento del receptor NMDA explica que
aumenten los niveles de dopamina en el núcleo acúmplice. Sí. ¿Por qué
está mal el receptor NMDA? Pues normalmente suelen ser alteraciones
genéticas. O sea, se piensa que por determinados conductismos o por las
enzimas, o los mecanismos que se encargan de que el receptor NMDA yace a la
membrana de la neurona están mal. Y luego, es que todo esto, en la parte
final del tema que han quitado, la parte del desarrollo de la genética, se
explica un poco mejor. Todos los genes que son factor de riesgo para la
excreción. Y muchos de esos genes, al final... A su función es regular de
una manera u otra el receptor NMDA o la transmisión del NMDA. ¿Y si
siempre está mal? ¿Es hipofunción o puede ser hiperfunción? En la
teoría esta es que preguntan si siempre está mal, es hipofunción del
NMDA. En esta teoría, sí. En esta teoría, para que todo cuadre, es una
hipofunción. Fijaros que todo esto deriva de esas observaciones
anecdóticas de gente que tomaba antagonistas del receptor NMDA, PCP y
octamina. Bien, esto es complicado, no es complicado, es enrevesado. Pero
la lógica es la de siempre. Lo que pasa es, son como muchos pasos. Pero
es, bueno, saber que más por más es más y más por menos es menos y que
menos por menos es más. Y aquí sabéis un poco las partes del circuito.
Pues aquí esto está hiperexcitando, pero si está hiperexcitando algo que
es inhibidor, pues el siguiente paso tal es una hiperinición. Pero si
estamos hiperinidiendo una neurona que a su vez tiene que inhibir, la
siguiente va a estar hiperexcitada o súper desinhibida. Es esa lógica.
¿Lo entendéis? Ya es que lo veáis en el libro, pero es tranquilo, es
sencillamente esto. Esto está activando algo que inhibe y esto está
inhibiendo algo que inhibe. Y luego ya es estudiarlo y saberlo. Y dibujarlo
muchas veces, muchas veces, muchas veces. Sí. Eso es el polvo de ángel,
el PCP. Sí, sí, sí. ¿Pero son las neuronas activadoras o las neuronas
inhibidoras? Son iguales. ¿Qué tipo dices? Las neuronas que activan
son... Es que preguntan qué tipo son las neuronas activadoras y las
inhibidoras. Normalmente, en el nivel de la corteza, las que se presentan
son las neuronas principales que son de tipo piramidal, casi siempre. Y las
inhibidoras son las GABA, que son de tipo interneurona, y es la que os
decía que tiene muchas formas. Pero eso sí, las neuronas son piramidales,
las que activan, y luego las interneuronas son las inhibidoras y pueden ser
de muchos tipos. Sí. ¿Para que estuviera en los... que estuviera en
los... se produciría lo mismo? Sí, sí. Depende de dónde estén, pero
sí, sí, sí. Si, por ejemplo, en el siguiente paso fuera que el GABA no
puede hacer su función, sería lo mismo que si la interneurona
GABA-éptica no estuviera liberando GABA. O sea, es o bien que se libra
poco GABA, o bien que ese GABA no está funcionando bien. Lo que pasa es
que... parece ser que es más bien a nivel del NMDA más que del GABA.
Cuando los GABA funcionan mal, hay otro tipo de, por ejemplo, los
trastornos epilépticos. Que ya veremos después. En la epilepsia, en
determinados tipos de epilepsia a lo mejor. Bueno. Estos dos mecanismos que
hemos visto antes son un poco para explicar los síntomas positivos a
través de la elevación de la dopamina mesolímica. Pero la potencia de la
hipótesis de hipopunción de la enfermedad es que también es capaz de
explicar los síntomas negativos a través de un descenso en la dopamina
mesocortical. ¿Vale? ¿Cómo? Pues mirad. Un poco la idea es la misma.
Tenemos el esquema que veíamos al principio, una negrona pirámida
endotematérgica que va a... Va a dar en teoría una interneurona
GABAérgica. Aquí lo tenéis. Y esa interneurona GABAérgica va a mantener
a raya a una neurona endotematérgica de trayección que va al tronco
cefálico. Y de ahí va a activar a una neurona que... Bueno, pues que
también a su vez activa... La dopamina mesocórtica. La vía
dopaminergética va tanto a la corteza prefrontal de su lateral como a la
ventra medial. Vale. ¿Qué pasa? Si de nuevo el receptor NMDA aquí no
funciona bien, pues la interneurona galáctica de la corteza no va a
activarse correctamente. Y entonces la neurona glutamatérgica que sale de
la corteza hasta el tronco encefálico va a estar hiperactivada. Y al
hiperactivarse va a hiperactivar a una neurona galáctica. Aquí ya todo
funciona estupendamente. Y entonces esa interneurona galáctica hiperactiva
no va a hiperinhibir, si queréis el término, a esas proyecciones
mesocorticales. Y entonces... La proyección mesocortical va a estar
hiperinhibida y los niveles de dopamina en la vía mesocortical van a estar
disminuidos. Explicando también los síntomas negativos. ¿Sabe? Esta
hipótesis de hipofunción del NMDA... que se ha verificado
experimentalmente, por lo menos que esto ocurra, es capaz de explicar los
aumentos en la dopamina mesolímbrica y los descensos en la dopamina
mesocortical. Explicando entonces parte de los síntomas positivos y parte
de los síntomas negativos. Bueno, vamos a ver. Aquí no queda la cosa.
Bueno, pues si ya lo has entendido. un poco el diálogo entre dopamina y
vitamina A, y cómo un mal funcionamiento del NMDA puede tanto explicar los
síntomas positivos negativos, es decir, hiperactivación de la dopamina
mesolítica y hipoactivación de la dopamina mesoportical, vamos a ver
cómo podemos arreglarla, cómo podemos, o bien activando directamente la
vía, perdón, corrigiendo esa hiperactivación dopaminérgica, la vía
mesolímbica, si somos capaces de arreglar un poco los síntomas al menos
positivos. La primera aproximación que se hizo fue, porque es lo que se
sabía en el imaginario de los años, en realidad, la clorofilomacina, es
el lagartil, es el primer antipsicótico que se utilizó, es de los años
50 más o menos, los primeros neurolépticos. Entonces, en esa droga,
bueno, ni se sabía nada de la vía mesolímbica, no se tenía mucha idea
de que esto podía ser la extracción, pero se sabía que dando una droga
que bloqueaba la dopamina, la cosa era, entre tomillas, algo mejoraba a los
pacientes, bueno, algo mejoraba, es que lo que hacías es que los
dejabas... chafados en el suelo sin que pudieran hacer nada. Vamos, se les
llama camisa de fuerza química a estos agentes neurolépticos. La
neurolexis es esa, es la incapacidad, bueno, aparte de que produce
aplaudimiento afectivo, anedonia, porque estás bloqueando la dopamina, es
que también estás a nivel motor y los dejas totalmente chafados. ¿Qué
se da en las urgencias cuando viene un paciente absolutamente ido,
psicótico, etcétera? Pues inyecciones de aloe. pérdida, que se notaba en
esta de dos. Bueno, vamos a empezar ya a ver, ya sabemos algo de la
psicobiología de los trastornos psicóticos, ahora vamos a ver algo de la
psicofarmacología, vamos a ver cómo utilizando psicofármacos podemos un
poco intentar compensar de alguna manera los desarreglos neuroquímicos que
hemos visto que están operando en los trastornos psicotécnicos, es un
poco la idea. Bueno, aquí tenéis un poco lo que se persigue en esta
segunda parte del tema, tenemos que, vamos a tener que hablar de la
serotonina por motivos que ahora veréis y vais a tener que entender cómo
una acción dual de la serotonina y la dopamina es muy útil, tiene mayor
utilidad que solo para la dopamina, ¿vale? Por motivos que ya
entenderemos. Vamos a ver las grandes familias de antipsicóticos que hay,
los convencionales o típicos y los de segunda generación o atípicos.
Bueno, ¿cuáles son? ¿Qué propiedades tienen? Veremos que muchos de
ellos son verdaderas, se llaman policarmacias intramoleculares, es decir,
una única molécula es capaz de tener 10 e incluso más objetivos
distintos en las neuronas, afectar a más de 10 receptores distintos. Una
sola molécula, como por ejemplo la propina. Bueno, aquí tenéis lo que no
entra en el examen, todas las partes cardiometabólicas. Bueno, que sepáis
que es uno de los grandísimos problemas de los antipsicóticos atípicos,
como la olanzapina, por ejemplo, que produce alteraciones en todo el perfil
lipídico, problemas cardíacos, en fin, de todo tipo. Los futuros
tratamientos, en fin, estas tablas, dice retenernos tanto en esta relación
a la clorpromazina y aloperidol, es decir, sí que tenéis que saber que
esos son los dos grandes o los dos antipsicóticos convencionales por
excelencia, clorpromazina y aloperidol. Y bueno, ahí tenéis alguna de
las... de las cosas que se han eliminado de la materia, que es lo que
tenéis en la guía, y que tenemos que repasar, pues, un poco lo que hemos
visto hasta ahora. Y vamos a ver. Mirad, lo primero de todo, en este tema
vais a ver este tipo de representaciones. Para estar... ha intentado
resumir de la manera sintética posible todo el conocimiento que se tiene
de los diferentes fármacos que vamos a ver en un solo dibujo. Un poquito.
Entonces, los antipsicóticos están pintados con una pelota de estas
facules. Con todas las acciones que pueden llegar a hacer, esto es un
ejemplo, no es ninguno en concreto, pintas así entonces. En estos colores
tenemos acciones a nivel de los receptores muscarínicos de la
acetilcolina. Aquí en el valor, en esta parte de los dibujos, siempre lo
mismo además, acciones a nivel de los receptores de noradrenalina. Aquí,
receptores histaminérgicos, bloqueando receptores histaminérgicos. Aquí
tenemos transportadores, bloqueadores de transportadores de serotonina o de
noradrenalina. En esta parte de aquí vamos a tener los receptores
dopaminérgicos y aquí el papel súper protagonista es este, el receptor
de dos. Que es, además, luego lo explicaré como el punto de referencia de
todos los psicofármacos. Y luego aquí tenemos... Luego de la unidad, a
ver, los receptores de serotonina, los que pueden afectar, los
psicofármacos, los antipsicóticos, sobre todo los atípicos. Y el más
importante es este, el 4-5-2. Luego todo esto lo veremos después. De
manera que, esto es un ejemplo, luego ya los diferentes antipsicóticos que
veamos no van a tener conflictos. Sí, los atípicos casi siempre van a
tener estos dos. Pero luego tendrán unos u otros, ¿vale? En función de
si es que te apina o no te apina, en fin, sí. Lo que hago siempre es lo
que hago. Sí, sí, efectivamente. Hay una pequeña excepción, que es
cuando esto tiene una línea aquí, que es que hay un agonismo de dos, como
en el aripiprazole, pero lo veremos después. Pero las acciones se sienten
desde antes antagonistas con los receptores o bloqueando la acción de los
transportadores. Bueno, luego vais a ver eso, que en cada molécula hay
unos cuadraditos abajo, de diferentes tamaños, y esa es un poco la
afinidad que tiene esa fármaca por esos receptores. Cuanto más grande sea
el cuadrado, pues más afinidad tiene, cuanto más pequeñito menos
afinidad. Y suele haber una línea así, que es la referencia que es el
receptor de dos. Entonces, todo lo que está. A la izquierda es que tiene
más afinidad con el receptor de dos, y todo lo que está a la derecha es
que tiene menos afinidad con el receptor de dos. Luego, cuando veamos
ejemplos concretos, lo entenderéis. Cuando la línea como el que tiene el
receptor de dos o el SHC nos da, está en rojo, ¿quiere decir que es
agonista? No, no, no, no, esto es que son importantes, pero la línea es
una línea vertical así. Esto es sencillamente que le ha llamado la
atención para decir, fijaros que van a ser las dos grandes. Estas son las
tres dianas en las que nos vamos a fijar, pero no es que tenga que ver que
sea agonista o antagonista. Vamos a empezar cronológicamente viendo los
primeros antipsicóticos que se desarrollaron, los convencionales. Y de
ahí, pues sobre todo el clorpromacina, ya lo he pedido de la IMAX, por
supuesto que hay más, pero bueno. ¿Qué comparten todos los
antipsicóticos convencionales? Los primeros que se utilizaron, pues que
son antagonistas del receptor D2 de dopamina. Este. Esto es lo común a
todos. ¿Vale? O sea, son fármacos que van a bloquear el receptor D2.
Luego ya podéis iros haciendo idea de que esto puede ser bueno, pero
también puede ser malo. Porque en los sistemas esquizofrénicos, lo que
dice la hipótesis dopaminérgica es que en algunos casos hay
hiperactivación, pero en algunos otros casos hay hipoactivación. Y si
encima ahí estamos ya bloqueando algo que ya está por defecto, estamos
empeorando esos síntomas. Pero lo veremos después. Vale. Entonces, todos
los convencionales, antagonistas de D2 de la dopamina. Entonces, recordad,
en los síntomas positivos, hiperactivación en la vía mesolímbica.
¿Vale? Por lo tanto, si aquí bloqueamos el receptor D2 en el núcleo
PIMBENS, pues compensamos un poco esa hiperactivación dopaminérgica.
¿Vale? ¿Entendéis? O sea, se ve mucho. Vamos a tapar un poco los
reflectores para que no haya tanto. Y entonces, corregimos un exceso y lo
llevamos a niveles más o menos normales. Claro, a ver, esto tiene
problemas. Si nos pasamos, la dopamina mesolímica es muy importante en
procesos de refuerzo, en que aprendamos sobre las cosas que nos gusten, y
en fin. La experiencia fenomenológica del placer no, pero sí que sirve
para que eso aprendamos con envases reforzadores. Si eso bloquea, pues
entonces no vamos a recordar y aprender a hacer cosas que nos gustan. Y se
produce ahí esta anhedonia, etc. Pero bueno, eso sí nos pasamos. Si
llegamos a un punto ametilibrio bueno, corregimos la exacerbación de los
síntomas positivos sin irnos a esa anhedonia. Pero el problema de los...
Los síntomas psicóticos convencionales es que el margen de seguridad es
muy pequeño. Es muy fácil pasarnos, es muy difícil encontrar la dosis.
Pero bueno, a mí no me da gracia. Bueno, ahora lo he hecho. Esto es una
manera de representar los niveles, aquí en el FLAX, los niveles
plasmáticos o la dosis del fármaco. Y aquí lo que tenemos es...
¿Cuántos receptores D2 en el estriado, tanto ventral como dorsal, hemos
bloqueado? Entonces, fijaros, esta línea verde es el nivel de receptores
que necesitamos bloquear para producir los efectos antipsicóticos. Pero es
que esta línea azul es los niveles de receptores que si los bloqueamos ya
producimos todos los síntomas, los efectos secundarios, que luego veremos
para nosotros, son síntomas estropeamidales, hiperprolactinemia, etc.
Fijaros el margen tan estrecho que tenemos entre un y otro, solo esto de
aquí. Todo este espacio tan pequeño. Es decir, que esto a lo mejor puede
ser un 78% y esto un 82%, más o menos. Fijaros, el pequeño margen que
tenemos para movernos, el margen terapéutico es muy, muy pequeño. Y esto
es un problema. Bueno, pero es que ya es un poco también lo que os decía.
La dopamina en el mesoportupar ya estaba en los trastornos
esquizofrénicos. Y esto decíamos que puede explicar los síntomas
negativos. Si encima ahora metemos un antabanista, estamos echándonos
leña al fuego, estamos empeorando los síntomas negativos. Y eso es un
problema. ¿Veis? pero es que además en la vía libro estriada, que no le
pasaba absolutamente nada en el conjunto así de la estirofrenia a ver,
esto pensad que si yo meto una pastillita o me pinchan al operidol, eso
llega a tu cerebro bueno, y todo lo mismo tanto a los sitios donde hay
mucho de bovina, como donde hay popa como donde estaba bien pero estamos
tocando todo, no estamos siendo selectivos, estamos bañando el cerebro en
el antagonista, en la cloroflamacina en el operidol o lo que sea entonces,
claro el problema es que no hay un exceso de dopamina en todo el cerebro
solo hay en determinados sitios donde haya, ahí si lo estamos corrigiendo
pero estamos trastocando todo lo más exacerbando los síntomas negativos y
creando nuevos problemas que no existían por ejemplo aquí, en la vía
libro estriada la dopamina está estupendamente y ahora la estamos
bloqueando la estamos bloqueando pues vamos a producir síntomas extra
piramidales, que son síntomas motores temblor, descombinación motora etc
porque hemos bloqueado la puntuidad normal de esta vía libro estriada
síntomas piramidales acordaros es que para que esto ocurra prácticamente
es la misma dopamina que la dopamina que controla los síntomas positivos
Pues, con los antipsicóticos convencionales, efectos motores hay seguro.
Pero es que, además, si se produce, si nosotros estamos, claro, tú no le
puedes dar una dosis de aloperidor a la persona y ya está. No, el problema
de estos trastornos es que son crónicos. Y entonces hay que darle, pues,
todos los días, durante prácticamente todo su vida. Entonces estamos
haciendo un bloqueo continuo. Del receptor de 2. Claro, si el sistema
nervioso se da cuenta de que, oye, aquí esto no está funcionando bien.
¿Qué pasa? ¿Qué pasa? ¿Qué pasa? ¿Qué pasa? Pues, bueno, voy a
hacer una cosa. Si con los receptores que yo tengo no son suficientes,
claro, porque se los hemos bloqueado, la respuesta natural de las neuronas
es hacer más receptores. Porque los que tienen no están funcionando bien.
Pues entonces, hemos generado más receptores dopamináticos. Y eso parece
que es la causa. La causa, para que esto ocurra, tienes que estar
bloqueando, tienes que dar el antagonista hace bastante tiempo. Pero si
ocurre, ocurre no en todo el mundo, pero si en todo el mundo te hace más o
menos relevante de personas, disquinesia tardía. Son alteraciones motoras,
son movimientos espagnólicos de la boca, gestos raros, sacar la lengua,
también movimientos descoordinados de las extremidades, etc. Disquinesia
tardía. Y entonces se produce una adaptación de los receptores
dopamináticos. Lo que se llama adaptación. La regulación a la alta. Si
yo los bloqueo, los que hay durante mucho tiempo, la mamá me dice, vale,
no pasa nada, hago más. Hago más. Pero claro, eso es disfuncional.
¿Vale? No funcionan, sobre todo si encima luego quito el bloqueo, hay
muchísimos más. Más problemas en la vía tuberinfundibular. La vía
tuberinfundibular también funcionaba estupendamente. Si aquí bloqueamos
la dopamina en esta vía tuberinfundibular, ¿qué pasa? La dopamina lo que
hace es inhibir la liberación de prolactina. Un regulador de la
liberación de prolactina. Si bloqueamos la dopamina en esta vía, pues la
prolactina va a deshibirse y va a haber una hiperprolactinibia. O sea, hay
unos niveles elevados de prolactina. Y esto tiene efectos secundarios sobre
todo en la torrea, en la inyección de leche de las glándulas mamarias de
manera no fisiológica. Vale, entonces, resumiendo. Los antipsicólogos...
Los antipsicólogos convencionales tienen como mecanismo común el bloqueo
o antagonismo del receptor de los dopaminérgicos. En todos lados donde
hay. Tanto en la vía mesolímbica, en la vía mesoporticana, en la vía
nigrostriada y en la vía tuberinfundibular. La vía mesolímbica corrige
en parte la hiperactividad de forma minérgica, pero también es verdad que
si nos pasamos, si bloqueamos por completo la transmisión de forma
minérgica en el núcleo acúmbenes, estamos consiguiendo que no haya
experiencias de refuerzo en esas personas. Si bloqueamos la vía
mesocortical, ya estaba baja. Al bloquearla más estamos exacerbando los
síntomas negativos. Si bloqueamos los receptores de dosis a vía
negrostriada, que funcionaba todo estupendamente ahí, síntomas
extrapiramidales y además a la larga disquinesia tardía porque aumenta
los receptores de dosis. Si bloqueamos la dopamina en la vía
tuberoinfundibular, hiperprolactinemia porque la dopamina ahí inhibía la
liberación de prolactina. Y al bloquearla desinhibimos la liberación de
prolactina, hiperprolactinemia y la lactoerrea. Pero es que además de todo
esto que se explica por el receptor de dosis, hay más efectos secundarios
porque las moléculas no son perfectas. Yo hago una molécula que por su
forma, sí bloquea el receptor de dosis, pero también se está uniendo a
otros receptores. Por ejemplo, el receptor muscarinico N1, el receptor
histaminénico H1 y el receptor adrenérgico alfa 1. Estos son los efectos
secundarios. Es la tríada capitolina de los efectos secundarios de los
antipsicóticos convencionales. ¿Cuáles son estos efectos? A nivel del
receptor muscarinico, que es un receptor que da epipolina, pues...
estreñimiento visión borrosa, serostomía sensación de boca seca se
queda de boca, son dolentes con el protector en mente se estima bloquear
con agua además en el estriado el problema que tenemos es que hay otras
neuronas que son polimétricas que liberan la tricolina y se unen al
receptor M1 en la vía microestriada entonces, aquí al bloquear el
receptor D2, que recordad que lo que hacía era inhibir el disparo
dopaminérgico entonces al bloquearlo, se va a desinhibir esta neurona y va
a liberar mucha tricolina y esto lo que hace es empeorar los síntomas
motores, los efectos secundarios motores entonces, lo que se suele hacer o
lo que se solía hacer para intentar contrarrestar esto es junto con el
antipsicótico convencional dar un antagonista de estos receptores
bloqueados artificialmente de algas fármacos para intentar corregir la
activación o el exceso de liberación de acetilcolina a nivel del receptor
M1 Se utilizaban, efectivamente, es lo único que había. Ahora tenemos
otras herramientas mucho mejores, más finas, pero durante muchos años es
lo que había. Y como tú bien dices, en algunos casos era mejor que no
tratar. El problema era que no es que mejorabas la calidad de vida del
paciente. Lo que pasa es que dejabas en un peligro para él y para la
sociedad. Producías eso, un bloqueo muy fuerte, apenas a un bloqueo motor,
etc. Pero claro, y en algunos casos esto es que además, y esto es una de
las cosas que os quiero transmitir, cada paciente es un mundo. Algunos
toleraban muy bien. También los antipsicóticos convencionales, de hecho,
ahora hay un poco de debate incluso entre los especialistas diciendo que
igual no eran tan malos. O mejor dicho, que los nuevos, los atléticos, no
suponen tantísima ventaja frente a los convencionales. No eran óptimos,
desde luego, pero ni de lejos. Pero era lo que había. Y desde luego en
pacientes absolutamente psicóticos, que eran un peligro para ellos y para
la sociedad. Era eso o... En psiquiátrica, pues, a la puerta,
electroshocks, psicofirugín. ¿Qué se hacía? Comotonías transorbitales.
shock insulínico en fin, terapia meterlos en bañeras de agua fría todo
lo que queráis pensar entonces esto ahora ha supuesto en ese sentido una
revolución pero distan muchísimo de ser ideales y de funcionar perfecto,
la psicoterapia es crucial en estos pacientes es crucial, no puede ir solo
en la mayoría de los casos pero es crucial bueno, vamos a ir por aquí que
quedan 5 minutos porque así viene la otra persona y nos vemos luego a las
8 y media