Bueno, ha costado un poco, pero ya está todo listo. Bueno, buenas tardes,
¿qué tal? ¿Cómo estáis? ¿Bien? ¿Más o menos? ¿Habéis podido leer
el tema un poquito? ¿Sí? ¿Y qué tal? ¿Cómo lo veis? ¿Bien? Este tema
es fácil, ¿no? Este en concreto no es demasiado complicado. Ya el
siguiente, bueno, tema, este capítulo. La segunda parte del tema, cuando
nos metamos un poco más en lo de los fármacos antipsicóticos, quizás se
complica un poco, pero esta primera parte es para ir cogiendo carrerilla.
Muy bien. No sé si se me oye bien, espero que sí. ¿Entonces está bien?
Perfecto. Bueno, de lo que hemos visto en la clase anterior, ¿tenéis
alguna duda? ¿Alguna pregunta? ¿Algún comentario? ¿No? ¿Habéis leído
un poco lo que hemos visto en la clase anterior? ¿Sí? Vale, es que el
momento es fácil. Bien, hago un poco de recapitulación. Estábamos viendo
así, muy, muy, muy a grandes rasgos, qué relación podría haber, o
podría existir entre la dopamina y los trastornos de tipo psicótico que
entran dentro del aspecto de la esquizofrenia. Y esto es, la idea de que
podría haber una implicación de la dopamina en la esquizofrenia es
relativamente antigua para lo que es una ciencia biomédica, ¿no? Es
decir, estamos hablando quizás, pues, años 50, 60, etc. El caso es que,
esto se vio porque algunos fármacos que resultaron ser útiles para el
manejo de los síntomas psicóticos, pues resulta que eran antagonistas de
la dopamina, ¿vale? Entonces, pues, se pensó que quizás esos síntomas
positivos que respondían a estos antagonistas de la dopamina, pues la
lógica era que se debía a que había niveles altos de dopamina. Eso por
un lado. Entonces, teníamos que entender cómo se sintetizaba la dopamina,
cuáles son los diferentes niveles de dopamina, cuáles son los diferentes
pasos en la síntesis de la dopamina, ¿por qué? Porque a nivel de todos
esos pasos, farmacológicamente se puede intervenir para reducir o aumentar
los niveles de dopamina. Veíamos que la dopamina se sintetiza a partir de
un aminoácido que es la tirosina y a partir de una serie de pasos
enzimáticos se iba convirtiendo en la tirosina en L-Dopa y luego la L-Dopa
se convertía en dopamina, ¿vale? Lo importante que entendáis, aparte de
las enzimas que están interviniendo y tanto la síntesis como la
degradación, es que la dopamina actúa a nivel de una serie de receptores
posinácticos, ¿vale? Recordad que teníamos una neurona presináctica y
una neurona posináctica. Desde la neurona presináctica se va a liberar la
dopamina y en la neurona posináctica, normalmente en el soma, están los
receptores a los que se va a liberar la dopamina. Se va a unir esa
dopamina. Y veíamos que había receptores de dos grandes familias, la
familia de 1, que implicaba el receptor de 1 y el receptor de 5, y la
familia de 2, que tenía el receptor de 2, de 3 y de 4. Bueno, además
veíamos que el receptor de 2 era especialmente importante porque cuando se
localizaba a nivel presináctico, servía de freno. De tal manera que si
había mucha dopamina, que tanta como para... para llegar incluso a nivel
presináctico y activar ese receptor, pues entonces se cortaba la
liberación del neurotransmisor. Hasta aquí este pequeño resumen, todo
claro, ¿no? Bien. Luego veíamos que había una serie de vías
dopaminérgicas en el sistema nervioso central, vamos a verlas en el
encéfalo, que eran las vías mesolímbica, mesoportical, nigroestriatal, y
tuberinfundibular. Y luego otra vía talámica. ¿De acuerdo? ¿Me seguís?
¿Sí? Bien. ¿Qué quiere decir una vía dopaminérgica? No es más que el
recorrido que hace una neurona desde su soma, donde se localiza su cuerpo
celular, hasta que llega el axón a su lugar de destino. En algunos casos
esto puede ser una distancia muy grande. Fijaros que algunas están... Su
origen está en el mesencefalo, dentro del tronco cerebral y acaban en la
corteza cerebral. Fijaros todo el recorrido que tienen que hacer esas
neuronas. Bueno, pues todo eso son las vías dopaminérgicas. La vía
mesolímbica, por ejemplo, tiene su origen en el área tegmental ventral,
en el mesencefalo, y acaba en el núcleo accumbens, que es la parte más
ventral del cuerpo estriado. La vía nigroestriada, por ejemplo, tiene su
origen también en el mesencefalo, pero no ya en el área tegmental
ventral, sino en una zona adyacente, que es la sustancia negra, y acaba en
la parte más dorsal, más de arriba del cuerpo estriado. La vía
mesocortical, de nuevo tiene su origen en el área tegmental ventral, pero
acaba en dos grandes territorios de la corteza, la corteza prefrontal
ventromedial y la corteza prefrontal dorsolateral. Y por último tenemos
una vía dopaminérgica, que esta es muy cortita, que es la tuber
infundibular, que tiene su origen en el tuber cinerium y acaba en el
infundíbulo. ¿Veis? ¿Me seguís? Bien. De lo que se trata ahora es de
intentar relacionar las alteraciones en la dopamina en cada una de estas
vías con los diferentes síntomas que hay en la esquizofrenia. Entonces,
tenemos que en la vía mesolímbica parece ser que cuando hay un exceso de
dopamina habría síntomas positivos. Ya os digo, estas son nociones
súper, súper simplificadas que luego tienen muchos matices, pero bueno,
para un nivel de tercero de psicología vamos a quedarnos aquí. Luego
también se sabe o se ha hipotetizado que los síntomas negativos
responderían a niveles bajos de dopamina en las... Bueno, lo tenéis ya
ahí puesto. En la vía que va desde la... el área tegmental ventral hasta
la corteza prefrontal ventromedial y a la corteza prefrontal dorsolateral.
¿Vale? Entonces, a vía mesocortical los niveles de dopamina cuando están
por debajo de lo normal pues estarían relacionados con la aparición de
síntomas negativos de retraimiento social pues eso, de apatía, etcétera.
Bien. El caso es que luego el funcionamiento en la vía meso... en la vía
microestriada y en la vía tuberinfundibular no estaba bien. No parece que
haya niveles anormales de dopamina en estas dos vías. Esto, insisto, es
cuando... cómo lo relacionamos con los síntomas de la esquizofrenia.
Luego ya veremos que esto es un problema si, por ejemplo, metemos un
fármaco yo me tomo una pastillita que es un antagonista de la dopamina eso
se va a distribuir por todo mi organismo. Entonces, ¿qué pasa? ¿Que yo
voy a bloquear la dopamina? Sí, en las zonas donde hay demasiada y
entonces ahí voy a corregir el síntoma positivo, por ejemplo hay mucha
dopamina o hay un exceso más que mucha dopamina hay un exceso de la
función de la dopamina en la vía mesolímbica en la que va del área
tegmental ventral al núcleo accumbens pues ahí si yo tomo una pastillita
y esa pastillita llega ahí y... bloquea un poco baja el tono
dopaminérgico esos síntomas negativos positivos, perdón van a estar un
poco más controlados pero el problema es que esa pastillita va a llegar no
sólo ahí sino que va a llegar también ¿a dónde? Pues a todas las vías
dopaminérgicas y no dopaminérgicas. Entonces, si yo ya como persona que
sufre esquizofrenia con un componente de síntomas negativos tengo una
función por debajo de lo normal en la dopamina en mi vía mesocortánea
vertical si me tomo una pastillita que me bloquea la dopamina ahí también
pues voy a empeorar ¿lo entendéis? Este es el problema cuando tomamos
fármacos por vía oral que no son selectivos a priori que van a afectar a
todo el sistema nervioso y es un problema algo que en parte como ya os iba
adelantando se ha solucionado con los fármacos antipsicóticos de segunda
generación pero eso lo veremos más adelante. Bueno pues hasta aquí
entonces esto teníamos a ver si me apaño mejor con el lápiz esto era la
explicación de cómo la vía mesocortical también en la vía prefrontal
dorsolateral cada día cambia en la vía prefrontal dorsolateral cuando la
dopamina está baja pues también tiene estos síntomas a ver bueno
entonces igual en la vía ventromedial vale ¿por qué no ha cargado? ah
vale ya se lo he pasado vale bueno pues si si hasta ahí lo tenéis claro
andando el tiempo se dieron cuenta de que hablar de la dopamina perdón de
la esquizofrenia sólo en términos de la dopamina era totalmente
insuficiente ¿por qué? bueno pues porque había por un lado evidencias de
modelos animales y de casos en seres humanos en los que se veía que no
sólo la dopamina estaba alterada sino otro neurotransmisor que era el
glutamato ahora os voy a contar por qué pero es que además cada vez los
estudios que se hacen a nivel genético masivo en cohortes muy grandes de
pacientes con esquizofrenia evidencian que hay un montón de genes del
sistema glutamatérgico que están afectados en la esquizofrenia o que
pueden predecir si un individuo va a desarrollar esquizofrenia o algún
trastorno del aspecto de la esquizofrenia por lo tanto a día de hoy parece
claro que para entender todos estos trastornos tenemos que referirnos
también al glutamato ¿vale? ¿sabéis lo que es el glutamato? aparte de
lo que lo echan al pollo con almendras en los restaurantes chinos y que da
dolor de cabeza un neurotransmisor ¿y qué es? a nivel químico o
bioquímico un aminoácido muy bien y ¿qué otro aminoácido nos sirve de
neurotransmisor que os suene? eh, lo he oído por ahí el GABA el ácido la
glicina muy bien sobre todo esos dos el GABA y la glicina también son
aminoácidos y tienen sobre todo funciones inhibitorias aunque como ya
debéis de saber el que un neurotransmisor tenga una función excitatoria o
inhibitoria depende del receptor al que se una porque la propia dopamina
depende de si se une a un receptor o a otro tiene una función u otra
¿vale? el glutamato aunque casi siempre tiene una función excitatoria en
determinada sinapsis en la retina tiene una función inhibitoria cuando se
une a un receptor metadotrópico de tipo 6 pero bueno esa es otra idea que
quiero que os quede clara bien entonces tenemos ah ¿por qué también
sabemos que el glutamato es importante en la estrofogenia? pues por algunos
casos que se dieron en los años que hubo en los años de los 80 a
principios de los 90 en los que había hay algunas drogas como el PCP por
ejemplo que se llama polvo de ansa la fenilciclidina que que puede provocar
determinados síntomas parecidos a la psicosis por eso se llaman efectos o
fármacos psicotomiméticos ¿vale? porque mimetizan los síntomas
psicóticos entonces cuando se dieron cuenta de que estas drogas producían
esta serie de síntomas parecidos a la psicosis dijeron vamos a ver qué es
lo que están haciendo estas drogas en el cerebro se dieron cuenta de que
el PCP es un antagonista ahora repasaremos estos conceptos de un receptor
de glutamato el contenido del receptor NMDA que luego veremos esta es otra
prueba más para implicar al glutamato también en los trastornos del
aspecto esquizofrénico ¿vale? por lo tanto es muy importante que sepamos
cómo funciona el glutamato algunos de estos genes que os decía como el
gen de la DAO de la D-aminoxidasa que es un bueno luego veremos lo que hace
también está implicado en la esquizofrenia y pertenece a este tipo de
señalización glutamatógica bien el glutamato como tenéis en el libro en
realidad es un aminoácido y que sobre todo tiene unas propiedades que son
proteinogénicas es decir se utiliza para hacer proteínas la mayoría en
un porcentaje mayoritario sin embargo también funciona como
neurotransmisor ¿vale? ¿me seguís? ¿sí? bien cuando funciona como
neurotransmisor el glutamato se sintetiza a partir de la glutamina ¿vale?
entonces hay un equilibrio entre glutamato y glutamina ahora veremos que
uno se convierte en el otro en las células gliales en los astrocitos
entonces mirad cómo cómo funciona eso tenemos por ejemplo imaginaos que
ya está el glutamato luego veremos de dónde sale este glutamato del que
estamos hablando aquí entonces el glutamato de la neurona glutamatérgica
que son muchísimas las que son glutamatérgicas pues tiene sus vesículas
sinápticas muy bien como ya hemos visto se libera por un proceso que
¿cómo se llama? exocitosis muy bien exocitosis es el proceso por el que
la vesícula sináptica se funde con la membrana de la neurona y como si
fuera un calcetín que hace así pues echa el neurotransmisor hacia afuera
bien el caso es que luego se une a sus receptores hace todo lo que tiene
que hacer y el glutamato entonces se transporta al astrocito a través de
esto de aquí de un transportador que se llama transportador de
aminoácidos excitatorios o E.A.T como tengáis en el libro que hay de
muchos tipos hay algunos que también están en la neurona pero este que
estamos estudiando está ahí en la célula glial y entonces entra el
glutamato en la glia ¿vale? bien una vez que está en la glia el glutamato
se va a convertir en glutamina a través de una enzima que es muy fácil de
recordar se llama glutamina sintasa sintetasa no es lo mismo una sintasa
que una sintetasa glutamina sintetasa básicamente depende si son ATP o no
para entonces y ya entonces hemos pasado del glutamato sintetasa muy bien
¿qué pasa ahora? pues esa esa glutamina que hemos que se ha hecho o sea
producido a partir del glutamato en la célula glial hay que sacarla fuera
para que la recaje a la neurona ¿cómo? a través de un transportador que
se llama transportador específico de aminoácidos neutros lo que pasa es
que este transportador es el SNAP para los amigos pues puede o tiene puede
ir en las dos direcciones o meter hacia la célula glial o sacar en este
caso está sacando tiene su función como invertida ¿vale? bueno lo digo
porque aquí veréis que hay un SNAP también pero esto lo que hace es
meter esa glutamina dentro de la neurona ¿vale? ¿sí? ¿me seguís?
¿sí? ahora tenemos que ver qué pasa con esta glutamina que yo os
adelanto que se ha convertido en glutamato en las mitocondrias de la
neurona hay otra enzima que se llama glutaminasa y esta enzima glutaminasa
lo único que hace es convertir la glutamina de vuelta en glutamato y se
cierra el ciclo o sea que partimos de este glutamato este glutamato se va a
meter en las vesículas sinápticas a través de un transportador vesicular
de glutamato al igual que veíamos el transportador vesicular de monoaminas
que metía la dopamina en las vesículas sinápticas también hay un
transportador vesicular de glutamato ¿qué es lo que hace? pues meter el
glutamato en esas vesículas sinápticas entonces esas vesículas
sinápticas cuando hay un potencial de acción se movilizan a liberar por
exocitosis y volvemos al principio el glutamato se va a meter voy a volver
para que lo veáis dentro de la glia otra vez a través del transportador
de aminoácidos excitatorios el EAT dentro ese glutamato dentro de la del
astrocito de la glia por la enzima glutamina sintetizada se va a convertir
en glutamina ¿vale? se va a expulsar fuera a través del SNAT del
transportador específico de aminoácidos neutros que por ese mismo
transportador la glutamina va a volver a entrar en la neurona en las
mitocondrias de esa neurona la enzima glutaminasa va a transformar la
glutamina de vuelta en glutamina y se cierra esto ¿qué tal? ¿cómo os
quedáis? sí ¿es que no te he escuchado lo primero que me has dicho qué?
es que claro es que como yo uso las siglas en inglés transportador de
aminoácidos excitatorios será lo que también es ¿no? que que cogen los
el glutamato y lo meten dentro de la glía eso es bueno pues este es el
ciclo ¿vale? eh el problema bueno pero no bueno hay más cosas como os
decía también hay esos transportadores en la neurona aunque los más
importantes y los que más nos interesan están en la glía el caso es que
el glutamato no el glutamato tiene varios receptores que luego veremos y
para activar uno de ellos uno muy concreto que se llama NMDA de N-metil de
aspartato para activar ese receptor necesita como de unas ayudas de unos
cotransmisores solo el glutamato no es suficiente para activar ese receptor
necesita lo que se llaman cotransmisores que en el caso del glutamato son
dos hay más pero sobre todo son dos la glicina y la deserina ¿vale? otros
aminoácidos bien por eso es muy importante saber cómo funciona la glicina
y cómo funciona la deserina porque son también neurotransmisores que van
a regular la función del glutamato esto ha sido un ejemplo muy sencillo es
como si cuando hay mucho glutamato y hay mucha activación de este receptor
del que hablamos hablaremos luego las cosas van mal las cosas van mal puede
ocurrir por ejemplo parece que en algunos trastornos neurodegenerativos
como la enfermedad de alzheimer hay una activación excesiva del glutamato
a nivel de ese receptor NMDA en general las enfermedades neurodegenerativas
pero es que también en algunos casos puede incluso en la depresión y en
otro tipo de enfermedades entonces ¿qué pasa? que es un neurotransmisor
en el glutamato que puede ser peligroso si está así a sus anchas por eso
es muy importante ponerle como unos policías cerca para que lo mantengan
bajo control y esos policías son la glicina y la deserina que lo que hacen
es asegurarse de que sin ellas el glutamato no puede hacer nada son sus
cotransmisores ¿vale? son como sus escuderos ¿vale? entonces luego lo
veremos pero en ese receptor NMDA está el lugar donde se une el glutamato
pero también el lugar donde se une la glicina y la deserina y sólo cuando
han ocurrido las dos cosas se ha unido el glutamato y se ha unido la
glicina a la deserina va a ocurrir la función que es la apertura del canal
por eso es muy importante que entendamos también la glicina porque a lo
mejor podríamos decir bueno el glutamato está bien no sé yo le mido a un
paciente imaginaros el glutamato y tiene el glutamato normal pues
imaginaros que miro cómo funcionan sus receptores NMDA y parece que están
bien ante el glutamato podría ser que el problema estuviera en la glicina
o la deserina por eso es muy importante entender cómo funcionan esos
aminoácidos vale lo entendéis tenéis unas caras que si os vierais desde
aquí pero estáis o estáis ya perdidos sí es que de verdad son un poema
pero un verdadero poema vamos los sonetos de Garcilaso se quedan a la
altura del betún así que venga por favor bueno la glicina bueno pues
normalmente la glicina se libera desde las bueno normalmente la glicina se
libera desde sus propias neuronas neuronas glicinérgicas por cierto no sé
si sabéis pero cuando hablo de dopaminérgico glicinérgico quiero decir
eso una neurona que utiliza la dopamina o la glicina o lo que sea para
hacer su trabajo y es que la palabra ergón en griego quiere decir trabajo
ahí viene la palabra ergonomía por ejemplo que ya habéis de conocer
bueno las neuronas glicinérgicas es decir las que usan glicina para hacer
su trabajo pues liberan la glicina el problema de esto también es que
estas neuronas tienen un transportador de glicina que recapta muy rápido
la glicina entonces la glicina también tiene unos mecanismos por los que
puede incorporar esa glicina tienen unos transportadores de glicina
también los de tipo 1 que bueno pues que se utilizan tanto para recaptar
la glicina como para expulsarla afuera y también en parte por el snap que
hemos visto antes bueno entonces tenemos la glicina y ahora veremos que la
glicina y la deserina que son esos dos co-transmisores pues van uno de la
mano de la otra porque porque la glicina en la glia por acción de la
serina hidroximetiltransferasa se va a convertir en L-serina ¿vale? de las
neuronas bincinérgicas que que la sintetizan o son aminoácidos que se
toman por la dieta también el caso es que luego ya te digo unas luego se
van convirtiendo en las otras todo esto es como un ciclo regulado y a eso y
entonces tenemos la L-serina vale entonces para que veáis que tenemos
aquí que se libera el glutamato aquí la glicina y que este es este
receptor tan famoso del que os hablaba antes que tiene su lugar para la
glicina y su lugar para el glutamato y tienen que estar los dos para
funcionar si no es y a partir de esa glicina también generada L-serina y
luego veremos que la L-serina se convierte en D-serina por la enzima
L-serina racemasa serina racemasa pero si la lo que hace sobre todo es
captarla para convertirlo en D-serina en L-serina y luego en D-serina luego
os explico esto entonces tenemos esta glicina que hemos visto antes que
puede venir de esas neuronas glicinérgicas que la recapta la glia a
través de un transportador que es el GLI-1 T-1 que a través de la serina
y doximetiltransferasa se convierte en L-serina pero lo importante que
entendáis es que la L-serina no es el neurotransmisor sino que es la
D-serina y que quiere decir esto de L y D pues mirad es algunas bueno
muchas moléculas biológicas tienen una composición que es igual o sea a
nivel de fórmula química son igual pero luego la forma espacial que
tienen es distinta y en función de eso además bueno sin entrar en muchos
líos tienen el mismo número de carbonos de nitrógenos etcétera pero
luego la forma que tienen en el espacio es ligeramente distinta ¿vale?
algunos pueden estar girados algunas partes hacia la derecha y otras hacia
la izquierda por ejemplo son como imágenes especulares pero una una hacia
la izquierda y otra hacia la derecha alguna de esas partes de la molécula
bueno sin entrar en mucho detalle que sepáis que eso es lo que quiere
decir L y D si una molécula es lo que se llama levógira o dextrógira
¿vale? y eso es la D y la L el caso es que son prácticamente iguales
salvo que están rotadas en el espacio bueno tienen esa diferente
conformación espacial pero esencialmente son las mismas lo que pasa es que
si bien todos nuestros aminoácidos son del tipo L los que se utilizan para
construir las proteínas este en concreto este que se utiliza como
neurotransmisor es D la D serina ¿vale? por lo tanto tenemos que construir
tenemos que pasar de la forma L a la forma D por la enzima serina racemasa
que lo único que hace es convertir de L a D y esa D serina es la que se
une al al receptor NMDA para servir como cotransmisor del glutamato ¿se
entiende esto? no más que regular ¿qué es lo que no se entiende? sí de
el se llama del transportador de glicina se llama así GLIT-T y hay de dos
tipos el tipo uno es el que está en la glía y el tipo dos es el que está
en las propias neuronas glicinérgicas para recaptar la glicina no eh el
tipo uno es el que está en la glía y el tipo dos es el que está en la
neurona y ambos pueden funcionar de una manera normal o reversa eso es o
sea un transportador puede no todos pero el que lo hace puede funcionar de
las dos en las dos direcciones vale lo entendéis sí es mucho son muchas
cositas pero el mecanismo está claro que es lo que me interesa ahora de lo
que se trata es de que lo miréis vosotros con calma y lo memoricéis y la
manera que hay para entender esto y estudiarlo y memorizarlo yo os aconsejo
es que hagáis dibujitos con las flechitas y lo hagáis muchas veces hasta
que lo entendáis bueno más que entenderlo hasta que lo memoricéis esto
tiene un componente de memoria también vale pero lo importante que yo
necesito saber es que lo entendáis bueno ya os digo que esto porque es
importante bueno pues porque hay algunos fármacos que de momento están
todavía en fase experimental que lo que hacen es a lo mejor si se piensa
que el receptor NMDA no funciona suficiente pues en vez de aumentar el
glutamato que es un neurotransmisor entre comillas peligroso si se nos va
de las manos pues lo que podemos hacer es aumentar la glicina vale porque
al fin y al cabo también hace falta glicina para que el glutamato funcione
y entonces ¿cómo podemos aumentar la glicina? pues bloqueando los
transportadores de glicina y así si yo bloqueo estos transportadores de
aquí la glicina se va a acumular ¿vale? en el espacio sináctico y va a
estar ahí durante más tiempo ayudando más al glutamato es como si en vez
de un escudero tenemos 10 que me van a ayudar eso es un fármaco los
individuos del transporte de glicina están en fase experimental pero bueno
eso porque a día de hoy es verdad que tenemos prácticamente los mismos
fármacos para tratar los trastornos psicóticos que teníamos hace 25
años han cambiado un poco la forma de bueno la presentación farmacéutica
que ahora hay muchos que son inyectables y entonces ya el paciente no tiene
que estar tomando pastillas todos los días solo una inyección una vez al
mes o esto facilita también para los pacientes que tienen mal cumplimiento
terapéutico es decir que no se toma la medicación pues le das la
inyección y por lo menos ya sabes que va a estar con el fármaco todo el
mes este tipo de cosas en este tipo de cosas es donde más se ha avanzado
los últimos años pero los fármacos son casi los mismos hay quizás el
aripiprazol es un poco que ya también tiene unos cuantos años en España
ya parece que se empieza a recetar cada vez más pero son los mismos no se
ha avanzado mucho hay muchos en fase experimental pero en realidad son
fármacos entonces efectivamente si estás bloqueando el transportador
esperando que aumente pero también te estás cargando la manera en que
tiene la célula en la glia en sacarlo fuera ya os digo son fármacos
experimentales a lo mejor eso se consigue con la dosis a lo mejor no lo sé
la verdad porque ya os digo que es que de esto no hay nada publicado porque
está todavía en investigación pero quizás a lo mejor con la dosis
puedas conseguir que se vaya más hacia un lado que hacia otro pero está
bien que te hayas dado cuenta de eso el glutamato que tomamos en la dieta
es el que se utiliza sobre todo para hacer las proteínas y el que se
utiliza como neurotransmisores es el que viene de la glutamina pero es
verdad es verdad que es porque además no pasa la barrera metoencefálica
pero si tomas mucho da dolores de cabeza eso lo sabe todo el mundo y
quizás sea porque puede llegar a pasar un poquito cambiar un poco hacer
trastornos vasculares sí pero no no es el que viene de la dieta ese
entonces si IONOTRÓPICO el ionotrópico bueno pues son canales iónicos
esto lo vimos en la clase anterior curioso cuando me voy de aquí bueno el
ionotrópico son los que cuando se une el glutamato se abre o se cierra un
canal iónico directamente vale es decir el sitio de unión del glutamato
está dentro del canal iónico y los metabotrópicos son proteínas que
cuando se une el glutamato a ellas producen toda una serie de cambios
bioquímicos dentro de la célula que al final después de una serie de
cascadas bioquímicas van a producir que se cierre o se abra un canal
iónico pero no está el receptor dentro del canal iónico el receptor es
una proteína que produce una serie de cambios bioquímicos que al final
tienen como consecuencia que se abre o se cierre un canal entendéis la
diferencia no el canal iónico son una proteína bueno son varias
proteínas porque tienen varias subunidades todo eso está en el capítulo
3 que tenéis que repasar vale pero sí un conjunto multiprotoico de muchas
proteínas que se forman un poro alrededor de la membrana de la neurona y
deja pasar uno o varios iones pero selectivamente hay canales de sodio de
calcio de potasio de cloro o sea son selectivos algunos dejan pasar calcio
y potasio calcio y sodio como veremos después bueno y entonces eso tenéis
que saber que hay estos tres tipos de receptores de glutamato
metabotrópicos y estos tres tipos de receptores ionotrópicos el receptor
AMPA que es del ácido 3-hidroxi 5-metil 4-isoxazol propiónico el NMDA que
es del NMDA aspartato estos son compuestos químicos sintéticos que se
utilizaron para descubrir estos receptores y por eso se les dio ese nombre
vale y el del cainato o ácido cainato o sea AMPA no tenéis que saber el
desarrollo tipos de receptores ionotrópicos de glutamato receptores
metabotrópicos de glutamato tres tipos grupo 1 el 1 y el 5 grupo 2 el 2 y
el 3 y el grupo 3 4 6 7 y 8 bueno eso es lo único que tenéis que saber de
esta tabla vale o sea que sepáis eso que tienen sus receptores un poco en
el MgluR2 3 esos dos ah bueno antes entonces vamos primero por los
metabotrópicos de estos metabotrópicos es lo que os decía estos son
importantes ¿por qué? pues porque hacen un poco la función del receptor
de 2 para la dopamina cuando era presináctico ¿qué es lo que hacía ese
receptor? recaptar no más bien termostato eso paraba la liberación de
dopamina cuando ya había mucho pues algo parecido hacen los receptores
estos MgluR2 del 2 3 de glutamato vale están a nivel del botón terminal y
cuando el glutamato se une a ellos pues se corta la liberación del
neurotransmisor en este caso del propio glutamato ¿vale? eso sí los del
grupo 2 y el 3 sí los del grupo 1 que son el 1 y el 5 no funcionan así no
tienen esta función son receptores posinácticos bueno el 1 puede ser
presináctico también pero son receptores sobre todo posinácticos que
sirven para que se active la neurona posináctica y ya está bueno luego
tenemos los otros receptores el otro gran grupo que son los ionotrópicos
¿vale? los que se unen o sea los que están dentro de un canal iónico y
cuando llega el glutamato pues se va a abrir el canal y luego se cerrará
¿vale? bien entonces recordad que eran los receptores de AMPA de NMDA y de
Cainato vamos a juntarnos primero en los de AMPA y en los de Cainato estos
son muy fáciles estamos aquí tenemos nuestro canal iónico con su sitio
para el glutamato aquí aquí está la zona receptora del glutamato y este
canal iónico pues deja pasar iones de sodio y de potasio cuando llega el
glutamato o un agonista por ejemplo el AMPA es una sustancia química ¿no?
que también es agonista pues se abre el canal y entonces se dejan pasar
muchos más iones se abre muchísimo más cuando ya pues ha estado mucho
tiempo funcionando el canal se va a cerrar e incluso se va a desensibilizar
¿qué quiere decir que está desensibilizado? que lleva un tiempo en que
por más que llegue el glutamato no se va a abrir ni de lejos ¿vale? está
algo así es como si fuera un tiempo refractario efectivamente en el que el
receptor o el canal iónico no va a responder más tiempo aunque llegue
más glutamato aunque llegue AMPA o lo que llegue ¿vale? ¿sí? esto solo
es AMPA como lo de los coles pues eso ahora vienen los otros que son un
poco más complicados el receptor NMDA también es un receptor ionotrópico
pero tiene es como que detiene más cosas por un lado tiene puesto un
taponcito para que no se salga nada que es un ión el ión magnesio eso
está ahí bloqueando el canal el ión magnesio ¿vale? además recordad
que este receptor NMDA tenía el sitio de glutamato pero luego tiene el
sitio de la de la glicina o de la deserina ¿vale? total que si llega el
glutamato solo no vamos a conseguir nada si llega el glutamato y la glicina
a priori debería funcionar pero ¿qué pasa? que está el ión magnesio
que me está tapando aquí que tengo que quitar de en medio al ión
magnesio para que ya sí llegando el glutamato y la glicina pues pueda
abrirse el canal porque bueno si está abierto aquí pero está taponado o
sea aquí está cerrado aquí está abierto pero aunque está abierto está
el ión magnesio tengo que quitar el tapón para que haya el flujo iónico
¿vale? ¿entendéis el problema? está abierto pero está bloqueado
abierto pero bloqueado o sea tenemos que mantenerlo abierto y ahora
desbloquearlo ¿cómo hacemos eso? despolarizando la neurona es decir este
ión magnesio si le damos un electrochoco a la neurona nos lo quitamos de
en medio ¿cómo despolarizamos a la neurona para quitarnos de en medio
bueno despolarizarla parcialmente para quitarnos de en medio el ión
magnesio pues sí claro efectivamente preguntan si tienen que darse las
test para que ocurra eso es de hecho ahora lo veremos este tipo de
activación dependiente del receptor NMDA a que haya una despolarización
previa se supone que se utiliza en la proximidad temporal y esto es muy
parecido a qué a ver eh tercero de psicología ¿no? estoy en tercero de
psicología que que pasa cuando o sea cuando es cuando no olvidaros de la
biología ahora pensar en psicología pero o sea dos cosas que cuando
ocurren a la vez cambian la respuesta condicionamiento pavloviano
condicionamiento clásico eh es cuando se asocian dos estímulos ¿no? sí
¿no? bueno pues de hecho esa analogía se ha pensado dice anda pues si
cuando hay condicionamiento clásico es porque se asocia la por contiguidad
temporal a priori la neurona detecta cuando hay dos estímulos también que
ocurren eh por proximidad o que ocurren en proximidad temporal quizás
podría ser este mecanismo la base biológica de cómo nuestro sistema
nervioso codifica el condicionamiento clásico ¿lo estáis entendiendo?
sí ¿no? o sea esto ahora o sea esto necesita dos acontecimientos que la
neurona se descolarice y que llegue el glutamato y la glutamina y la
glicina son dos condiciones porque además ¿por qué? ¿por qué esto es
así? pues mirad es que yo si tengo el receptor AMPA el receptor AMPA o sea
partimos de una más de una situación en la que el receptor NMDA tiene el
el canal taponado con bueno pues llega el glutamato al receptor AMPA se
abre y se produce un potencial eh fosináctico excitatorio en la neurona
ese potencial eléctrico de la neurona va a ser suficiente para que el
tapón que teníamos del magnesio eh se vaya y ahora ya sí el glutamato y
la glicina puedan abrir el canal y se produzca ahora ya sí el potencial de
acción o sea que primero tiene que darse la despolarización a través del
receptor AMPA para qué para que el tapón del magnesio del NMDA se vaya y
ahora ya sí glicina más glutamato abran y bueno estaba ya abierto pero
permita el flujo de iones a través del receptor NMDA y entonces cuando
esto ocurre cuando hay primero una estimulación eh inicial que despolariza
la neurona y luego otra que activa el NMDA estos dos estímulos se asocian
a la potenciación a largo plazo todos habéis estudiado ya psicología
fisiológica ¿no? ¿no habéis estudiado la LTP? o PLP pues es esto es
esto bueno ¿sí? a ver ¿sí o no? ¿sí? vale sí tiene una función sí
similar pero se ha estudiado mucho más el receptor AMPA bueno pues
entonces ya hemos entendido eh un poco todo la el ciclo del glutamato la
glicina glutamato glutamina glicina deserina sabemos que el glutamato se
puede unir al receptor AMPA y entonces se produce una despolarización de
la célula pero que luego cuando se une al NMDA y todavía dura esa
despolarización va a haber un cambio mucho mayor en la célula y se va a
producir este fenómeno de potenciación a largo plazo que sabéis que se
ha propuesto como una de las bases de la memoria ¿no? vale bueno ¿qué
vías glutamatérgicas hay en el sistema nervioso central? al igual que
hemos visto una serie de vías dopaminérgicas la mesolímbica mesoportical
nigrostriatal tubería infundibular etcétera también hay una serie de
vías glutamatérgicas que tenemos que entender y esto es muy importante
porque nos va a permitir ver cómo funciona eh o qué papel tiene el
glutamato dentro de los trastornos de la esquizofrenia ¿vale? bueno pues
mirad tenemos por ejemplo una una serie de vías corticales aquí es decir
de células glutamatérgicas que están en la corteza haciendo sinapsis
entre ellas pero a través de una neurona chiquitita no sé si la veis
aquí que es gabaérgica ¿vale? entonces tenemos un circuito de neurona
glutamatérgica interneurona gabaérgica y neurona glutamatérgica aquí
pero eso se queda dentro de la corteza cerebral ¿vale? es el primer
circuito luego tenemos uno otros circuitos que son los circuitos córtico
estriatales ¿vale? aquí está el cuerpo estriado recordad que el cuerpo
estriado tiene como una parte dorsal ¿vale? y una parte ventral la parte
ventral del cuerpo estriado se llama núcleo accumbens ¿vale? bien
entonces hay unas neuronas glutamatérgicas que van desde la corteza hasta
el estriado viene a la parte ventral núcleo accumbens y viene a la parte
dorsal ¿vale? voy a ver si se borra lo digo para aclarar aquí había una
opción de borrar la página entera ¿cuáles son estos? borrar estos sí
vale bueno digo que luego hay otras células otras neuronas
glutamatérgicas que van también al tálamo y esto forma un circuito
cortico talámico cortical que es muy importante para mantener la propia
actividad de la corteza luego hay otras y estas son muy importantes que son
que van desde la corteza cerebral a los centros reguladores del tronco
cerebral del mesencefalo van pues a los núcleos del RAFE van al área
tegmental ventral a la sustancia negra es decir hay una regulación de la
corteza hacia los centros moduladores que son esto los dopaminérgicos
serotoninérgicos ¿vale? entonces ya podéis ver que a lo mejor a través
de esta de este control glutamatérgico de los de las neuronas
dopaminérgicas vas va a ser como funcione los fármacos eh antipsicóticos
que se basan en el glutamato para controlar la dopamina ¿vale? porque hay
insisto neuronas glutamatérgicas que salen de la corteza y llegan aquí a
estos centros donde está pues ya sabéis el área tegmental ventral que
sabéis que es el origen de las neuronas dopaminérgicas ¿vale? ¿si o no?
¿si? bien eh luego también hay otro que va desde el hipocampo ventral
hasta el núcleo acúmben es otra vía glutamatérgica ¿vale? entonces
hemos visto todas estas son muchas pero bueno ahora vamos a ver poquito a
poco la importancia que tienen algunas de ellas ¿vale? ¿si o no? bueno
esto ya os lo he explicado de cómo es la hipo de dónde surgió la
hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA pues surgió porque se vio
que cuando la gente tomaba una serie de drogas que bloqueaban este receptor
o este canal NMDA pues se producían síntomas parecidos a la psicosis y
entonces se pensó ah pues a lo mejor es que en la psicosis normal que no
tiene nada que ver con las drogas también hay una hipofunción del
receptor NMDA si cuando yo me tomo una droga que bloquea el receptor NMDA
produzco una serie de síntomas parecidos a la psicosis pues a lo mejor es
que en la psicosis espontánea también hay una especie de bloqueo
endógeno del receptor ¿lo entendéis? ¿sí? Pues de ahí surgió la esta
teoría o esta hipótesis bien como o sea pero cómo cómo funcionaría
esto bueno pues recordad este circuito que hemos visto en la corteza
¿vale? tenemos una neurona glutamatérgica que son estas neuronas
piramidales si os acordáis que hace contacto con esta interneurona
gabaérgica que a su vez esta interneurona gabaérgica va a hacer contacto
con otra neurona glutamatérgica o sea esto es normal de momento aquí no
se ha estropeado nada ¿vale? de momento aquí no se ha estropeado nada
tenemos esta neurona glutamatérgica cuando se activa libera glutamato y
activa a la neurona gabaérgica a través del receptor NMDA de glutamato
que está en las dendritas de la neurona gabaérgica ¿si? o sea importante
el receptor NMDA no está en una neurona glutamatérgica está en la
neurona gabaérgica de tal manera que cuando llega el glutamato que se
libera por esta neurona glutamatérgica si va a unirse al receptor NMDA
pero que ese receptor de NMDA está en la neurona gabaérgica y la va a
activar entonces cuando activa esta neurona gabaérgica que va a pasar que
va a pasar libera gaba y ese gaba que va a hacer se va a unir a unos
receptores gabaérgicos de tipo gaba que ya veremos que hay sobre todo dos
grandes tipos de receptores de gaba esos receptores gabaérgicos están en
la siguiente neurona glutamatérgica y cuando el gaba los activa se va a
inhibir la neurona glutamatérgica por eso está como en rayas discontinuas
y en blanco esta neurona glutamatérgica se activa libera glutamato que
activa el receptor NMDA de la interneurona gabaérgica activándola y por
lo tanto esta va a liberar gaba que se va a unir a los receptores de gaba
gaba que están en la neurona glutamatérgica y va a inhibirla ¿vale? esto
es como funciona normalmente ya os podéis pensar si este receptor NMDA no
funciona bien ¿qué va a pasar? que no se va a liberar gaba no se va a
activar suficientemente la neurona gabaérgica ¿y qué va a pasar? ¿eh?
no no no se inhibe exacto y entonces hiper excitada eso es pues ese es el
problema si el receptor NMDA que es un receptor que tiene funciones
excitatorias no funciona bien no se va a excitar pero no se va a excitar la
neurona que tiene que inhibir por lo tanto va a haber una hiperactivación
de la neurona glutamatérgica segunda a nivel cortical ¿si o no? ¿si? o
sea que ya hemos visto como la eh la pérdida de función del receptor NMDA
puede llevar a una hiperactivación de las células glutamatérgicas de la
corteza cerebral luego ya veremos eso que interés tiene pero bueno ahí
está esto es básicamente lo mismo si este receptor NMDA no funciona no se
va a activar la neurona gabaérgica y por tanto esta va a estar desinhibida
por eso está ahí en rojo fuerte bien pero esto es una tormenta
glutamatérgica en la corteza muy bien pero ¿qué tiene que ver con la
dopamina? que es lo que habíamos visto que la hiperactividad
dopaminérgica de la vía mesolímbrica parece que era lo que tenía que
ver con los síntomas positivos al menos desde el punto de vista de la
hipótesis dopaminérgica clásica bueno pues es que recordad recordad que
había una neurona glutamatérgica que iba hasta los centros moduladores
del tronco encefálico y uno de ellos es el área tegmental ventral que es
el origen de las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica entonces
si hay una hiperactivación de esta neurona va a haber también una
hiperactivación de la neurona dopaminérgica ¿no? y ¿por qué por qué
puede haber una hiperactivación de esta neurona? pues es porque sea justo
la que tenía que haberse inhibido por la gaba érgica de aquí pero es que
el receptor NMDA en esa gaba érgica no va bien entonces no se va a activar
la gaba érgica y por lo tanto esta va a estar hiperactivada y va a
hiperactivar a la dopaminérgica mesolímbica sí es un poco bueno primero
se vio que podía haber una hipofunción del NMDA y ahora se ha
efectivamente puesto en relación con la hipofunción perdón con la
hiperactividad dopaminérgica mesolímbica lo que se ha visto es que anda
es que tiene mucha cuadra mucho porque hay una célula glutamatérgica que
activa a la del área tegmental ventral y esa a su vez tenía que haberse
inhibido por la gaba érgica o sea primero se vio si había una
hipofunción del NMDA y luego se vio dónde estaba ese NMDA y las
consecuencias que podía haber y se vio que no solo afectaba al glutamato
que también podía afectar a la dopamina de esta manera o sea que
efectivamente se han ha habido una confluencia entre las dos hipótesis a
ver alguien me pregunta eso significa que la neurona dopaminérgica tiene
receptores NMDA o AMPA efectivamente o de glutamato perdón metabotrópicos
del glutamato sí eso es así porque tiene que tener receptores para la
señal glutamatérgica que le llega de esa neurona de la corteza
efectivamente cuántos receptores puede tener una neurona millones o sea
cuántos tipos o cuántos receptores cuántos tipos puede haber yo creo que
se han descrito pues no sé cuatro o cinco tipos de diferentes de
receptores en una misma neurona y además hay neuronas que pueden liberar
dos neurotransmisores por ejemplo hay neuronas de la área tecnotal dental
que liberan glutamianto y dopamina los dos o sea que hay cotransmisión y
puede haber varios tipos efectivamente una neurona puede estar recibiendo
sinapsis de neuronas colinérgicas entonces tiene que tener receptores de
acetilcolina pero a la vez glutamatérgicas y tiene que tener receptores de
glutamato o sea que sí puede haber varios tipos ¿cuántos? pues no sé
mínimo dos y yo no he visto más de cinco pero quizás podría haber más
esto se conoce poquísimo vale hay otra manera de coactivación de las
neuronas dopaminérgicas también no ya de esa vía cortico-VTA sino un
poco más indirecta aquí se ve regular por cierto no sé si se puede poner
así sea mejor bueno pues mirad aquí hay una neurona en el hipocampo
ventral glutamatérgica igual la lógica es la misma que en condiciones
normales actualmente se activa a una gabaérgica que va a inhibir a una
glutamatérgica que tiene que ir al núcleo accumbens ¿vale? que a su vez
tiene que activar una neurona en el globo pálido bueno que inhibir una
neurona en el globo pálido y activar la neurona si esto no va bien como
veremos ahora si esta si la interneurona gabaérgica aquí en el hipocampo
ventral está hipofuncional porque tiene el receptor NMDA hipofuncional va
a haber una hiperactivación es que no puedo ah sí puedo pintar una
hiperactivación de esta amatérgica que a su vez va a hiperactivar a esta
gabaérgica y entonces esta va a estar inhibida y no puede inhibir a la
dopaminérgica y haber una hiperactivación de esta neurona dopaminérgica
lo repito tenemos una neurona aquí en el hipocampo ventral glutamatérgica
que activa a una gabaérgica que a su vez va a inhibir a esta
glutamatérgica como esta está inhibida como esta está inhibida entonces
no se va a activar suficiente esta neurona del núcleo accumbens que es
esta neurona también gabaérgica pues va a estar no muy ni activada ni
inhibida unos niveles normales vale y entonces pues ahí funciona normal la
neurona dopaminérgica pero qué pasa cuando todo este circuito se rompe si
la clave es que esta de aquí no funciona bien si no funciona bien no va si
el receptor mda no funciona bien esta glutamatérgica va a estar
desnivelada va a estar funcionando mucho entonces esta va a estar activando
a mucho esta que recordad que era también gabaérgica al estar
hiperestimulada esa gabaérgica va a estar inhibiendo mucho a esta de aquí
va a estar muy inhibida la neurona gabaérgica que va desde el globo
pálido como la neurona gabaérgica está muy inhibida qué quiere decir
que esta dopaminergica va a estar muy desinhibida y va a funcionar menos
por menos es más esta glutamatérgica está muy activada va a estar
activando mucho a esta gabaérgica porque aquí parece que el NMDAI si
funciona bien ahí no hay problema y entonces ésta va a estar
hiperinhibiendo esta de aquí que encima como es inhibitoria va a producir
una súper desinhibición de la dopaminergia tenéis que pensarlo en casa
varias veces pero es que se inhibe pues se hiperactiva ya está o sea
tenemos aquí una hiperactivación de una que va a inhibir esta está esta
inhibitoria esto es que lo penséis en casa pero la lógica es así que yo
activo mucho una que va a ser inhibidora de la siguiente luego la siguiente
va a estar muy inhibida y la siguiente a esa por lo tanto va a estar
desinhibida muy desinhibida se entiende la lógica aunque sea aunque luego
tengáis un poco que en casa meditarlo sí bueno de verdad que por favor yo
se los pido que de una clase a otra lo que veamos lo repaséis un poquito
lo leáis con calma pensándolo y tal es que si no no hay manera yo me
puedo desvivir aquí repitiéndolo mil veces muy despacito pero tenéis
luego que afianzarlo en casa y cualquier cosa me paráis por favor si no
entendéis que es algo bueno pues ahí veíamos con todos estos pasos
bypasses etcétera cómo se podía explicar la hiperactividad
dopaminérgica desde el punto de vista glutamatérgico tanto por la vía
que va desde la corteza al área tegmental ventral como otra que va desde
el hipocampo ventral pasando por el acúmben globo pálido y de ahí a la
al área tegmental ventral esas son las dos maneras de explicar los
síntomas positivos desde la perspectiva glutamatérgica vale como hay la
hipofunción en mda es capaz de aumentar los niveles de dopamina
mesolímbica o bueno la función glutamatérgica también me sirve para los
síntomas negativos pues sí pues sí mirad aquí tenemos el circuito es el
mismo perdón es la lógica no el circuito tenemos mi neurona primera
glutamatérgica cortical dopaminérgica que esta va a inhibir a una neurona
también de proyección que va al área tegmental ventral activando a esta
vía mesolímbica perdón meso cortical dopaminérgica esta es activadora
qué pasa pues nada no pasa nada que si este mda de aquí de la gaba
érgica no funciona bien esta va a estar hiperacti hiperactivada si esta
está hiperactivada va a hiperactivar perdón he dicho antes que la
estudiatoria va a hiperactivar a esta inhibitoria no me habéis parado
antes no sé si es que confiáis mucho en mí pero el caso es que esta va a
estar hiper inhibida pues estas chiquititas son siempre interneuronas
inhibitorias y por lo tanto aquí esa hiperactivación glutamatérgica
porque falla el mda de la gaba érgica a nivel mesocortical si me lleva a
una hipofunción porque esa neurona mesocortical va a estar demasiado
inhibida claro es que aquí el problema es que en algunas el mda si
funciona mal pero en otras no en esta si funciona mal pero en esta no aquí
el glutamato funciona estupendamente sí eso es y es el problema o lo que
se piensa que puede producir parte de los síntomas negativos bueno lo
vamos a dejar aquí y ya la clase que viene me parece que nos toca empezar
a ver con los fármacos antipsicóticos creo sí o sea que ya la clase que
viene ya empezamos a nivel de fármacos por favor repasar muchísimo todo
lo que hemos visto hasta ahora vale que esto ya empieza a complicarse a
partir de ahora pensáis que era complicado pues no ahora se complica un
poco más vale bueno el qué la parvalvulmina no lo de la parvalvulmina lo
de la parvalvulmina en las quimiogenias que algunas neuronas gabaérgicas
que tienen esa parvalvulmina que es una proteína que fija el calcio pero
lo que pasa no tiene nada que ver es sólo que hay algunas las
interneuronas gabaérgicas se clasifican por la presencia de algunas
proteínas vale son como sus etiquetas unas las que son
parvalvulminopositivas es decir que tienen parvalvulmina otras que tienen
somatostatina son diferentes etiquetas que se ponen para clasificar las
diferentes interneuronas no tiene nada que ver con las proteínas de la
célula de la célula del cerebro de la célula del cerebro de la célula
de la