Bueno, buenas tardes. Lo primero, que seáis felices y que disfrutéis de
la vida. Que eso es muy importante, es lo más importante de hecho. Y luego
que estudiéis psicofarmacología también. Bueno, ¿cómo vais? ¿Cómo
vais con el estudio y la asignatura? Ya os habéis puesto supongo, ¿no?
Tenéis que empezar ya, ¿eh? Que no haya empezado ya va tarde. O sea que
por favor, yo esto os lo voy a insistir todas las clases. Tenéis que
empezar ya, no os relajéis. Si no, estáis perdidos. Y perdidas. De
verdad, ¿eh? Hay que empezar ya. ¿Empiezan a haber preguntas a la hora de
que lo veáis? No, ¿no? No quiero llorar. Bueno, no, en serio. Si no
queremos llorar, después, debéis de empezar ya, ¿eh? ¿Cómo tenéis que
empezar? Tenéis que leer, subrayar, haceros esquemas, reproducir los
dibujitos. Haceros como cuaderno. Y reproducir los dibujitos del STAL en
ese cuaderno. Ir haciendo como copias de cada uno de los esquemas con
vuestras propias anotaciones. Eso yo os lo recomiendo porque el reproducir
los dibujos pues siempre ayuda... A retener mejor los conceptos. Luego
también muchos nombres, muchos nombres y más que va a haber. Entonces,
los receptores. Bueno, eso es lo más importante que tenéis que saber en
realidad. Cada uno de los fármacos que explicamos aquí en clase, qué es,
qué tipo de fármaco es y para qué sirve. Sobre todo eso es el
conocimiento que tenéis que adquirir. El perfil de efectos secundarios,
para qué tipo de trastorno se utiliza, por cuál hay que empezar, si no
funciona, por dónde hay que seguir, etc. Luego, por supuesto, los
mecanismos por los que funcionan. Pero, insisto, el uso, el manejo
clínico, que ante nosotros no lo vamos a hacer, sí que tenemos que
conocerlo. Bueno, yo esto os lo voy a decir todas las clases, o sea que lo
sabáis. Estábamos estudiando, hago un pequeño resumen, los mecanismos
por los que los antipsicóticos atípicos son atípicos, es decir, son
capaces de producir menos síntomas extra piramidales y de no agravar
además los síntomas negativos a la vez que controlar los síntomas
positivos. Eso es la ventaja de los antipsicóticos atípicos, que
controlan los síntomas positivos pero no producen síntomas extra
piramidales que surgen por el bloqueo dopaminérgico en el estriado y
además no agravan los síntomas negativos y emocionales que surgen del
bloqueo dopaminérgico en la corteza. Tanto la corteza prefrontal
dorsolateral como la corteza prefrontal ventral. ¿Sí? Vale. ¿Y esto de
dónde sale? Pues de la particular relación que existe entre el sistema
dopaminérgico y el sistema serotoninérgico, ¿bien? Y estábamos viendo
que hay dos receptores en concreto del sistema serotoninérgico que nos
importan, luego veremos más. Pero aquí tenemos que estudiar bien el
receptor 5HT2A y el receptor 5HT1A. ¿Vale? ¿Por qué? Pues porque a
nivel, bueno estoy haciendo un pequeño resumen, pero a nivel cortical, por
ejemplo, cuando la serotonina se une al receptor 5HT2A bloquea la
liberación de dopamina en el estriado. Por un mecanismo que ya hemos
visto. Si nosotros somos capaces de evitar que eso ocurra, vamos a
desinhibir la liberación de la dopamina nigrostriatal y vamos a compensar
el bloqueo dopaminérgico que hacemos, queramos o no, cuando metemos un
antagonista de dos por vía sistémica que va a bañar todo el sistema
nervioso. ¿Me seguís o no? ¿Sí? Bien. Por lo tanto, también veíamos
que eso es lo que hacía el 5-HT2A. Por otro lado, el 5-HT1A hace lo
contrario. Favorece la liberación de dopamina en el estriado. Por lo
tanto, un perfil adecuado sería un bloqueo 5-HT2A y si le podemos meter un
agonismo, aunque sea parcial o completo, mejor, del 5-HT1A sería perfecto.
Bueno. Pues ahí nos habíamos quedado. Luego, otro mecanismo que tenemos
que ver es que ya a nivel, no ya en la corteza, sino a nivel tanto del
estriado como de la sustancia negra, es decir, directamente en la vía
nigrostriatal, también hay un control o una regulación muy importante de
la serotonina sobre la dopamina, que tenemos que entender. ¿Vale?
Entonces, ¿qué es lo que se puede hacer? Entonces, existe un control
importante a nivel cortical, pero también hay, digo, serotonina-dopamina,
pero también hay un control importante a nivel estriatal y de la sustancia
negra, a nivel nigrostriatal. Bien. ¿Cómo funciona esto? Bueno, pues
recordad que la sustancia negra es uno de los principales orígenes.
¿Vale? Sobre todo la sustancia negra PARS compacta. Bueno, pues de ahí
sale una vía dopaminérgica de la sustancia negra al estriado dorsal. Esto
ya lo sabemos. Pero esa vía dopaminérgica en realidad también no está
sola, que está sujeta a una modulación, a un control por parte de
neuronas serotoninérgicas. ¿Vale? Entonces, insisto, tenemos por un
control, por un control, por parte de neuronas serotoninérgicas. Por un
lado, una neurona dopaminérgica, la clásica, la que se muere de la
enfermedad de Parkinson. que va desde la sustancia negra al cuerpo
estriado, el estriado dorsal, y esa neurona dopaminérgica a la vez está
bajo control serotoninérgico, ¿vale? De neuronas que normalmente están
en los núcleos del refe. Bien, ¿cómo funciona ese control
serotoninérgico? Serotoninérgico, bueno, pues igual que hemos visto
antes, tenemos nuestra neurona serotoninérgica y esta neurona
serotoninérgica tiene por un lado receptores somatodendríticos 5HT1A como
los que veíamos antes, ¿vale? Y por otro lado libera dopamina que va a,
perdón, dopamina no, serotonina, que va a unirse a receptores 5HT2A. Que
están en neuronas, o mejor dicho, interneuronas gabaérgicas. De tal
manera que cuando la serotonina se libera desde esta neurona
serotoninérgica de los núcleos del refe y activa a los receptores
serotoninérgicos de la interneurona gabaérgica, la va a activar. Esto es
que es la misma lógica, no os asustéis, que es lo mismo que hemos visto
antes. Se activa la neurona gabaérgica, libera gaba, que se une. Y se
libera los receptores gaba en la neurona dopaminérgica y la inhibe. Por lo
tanto, la activación de estas neuronas serotoninérgicas va a producir la
inhibición de estas neuronas dopaminérgicas. ¿Vale? Por otro lado, por
otro lado, hay una neurona serotoninérgica que proyecta directamente al
estriado. ¿Vale? O sea, no es que vaya a hacer contacto con dopaminérgica
y nada, no. Se va directamente desde los núcleos del refe al cuerpo
estriado. ¿Vale? Y ahí además lanza colaterales, es decir, se divide en
dos. Una de esas colaterales lo que va a hacer es activar de nuevo
interneuronas gabaérgicas a través de receptores 5HT2A. Y a la vez, otra
de las colaterales va... ...a inhibir el terminal dopaminérgico que venía
desde la sustancia negra a través de receptores también
serotoninérgicos. Aquí lo que tenéis que tener un poco claro es que este
receptor 5-HT2A, cuando se activa, va a inhibir la liberación de dopamina.
Y este receptor 5-HT2A va a activar a la neurona galáctica. Cuidado con
eso. De tal manera que aquí, en este caso, la serotonina, actuando sobre
el mismo tipo de receptor, pero en lugares diferentes, va a bien activar la
interneurona gabaérgica y por tanto inhibir el terminal dopaminérgico, o
inhibir directamente el terminal dopaminérgico a través de receptores
5-HT2A que están a nivel presináctico. Ahora lo repito, no os
preocupéis. En definitiva, que también hay una regulación de la
serotonina sobre la dopamina en el estriado a través de receptores 5-HT2A.
Receptores 5-HT2A que cuando se activan en las interneuronas gabaérgicas
que están en la sustancia negra van a inhibir a la neurona dopaminérgica.
Y receptores 5-HT2A... Receptores 5-HT2A que cuando se activan a nivel ya
del estriado van a bien activar la neurona gabaérgica o bien inhibir la
neurona dopaminérgica. Por lo tanto, en definitiva, bien sea a nivel de la
sustancia negra o bien sea directamente en el estriado, la serotonina a
través de receptores 5-HT2A va a reducir la actividad dopaminérgica.
Luego, la conclusión aquí es la misma. Eso a nosotros no nos interesa.
Vamos a bloquear el 5-HT2A para evitar que todo esto que os he contado
ocurra. ¿Me seguís? Sí. ¿Están preguntando si cuando el 5-HT2A activa
la interneurona gabaérgica sí solo ocurre en la sustancia negra? Pero
aquí también, en el estriado dorsal. efectivamente interneuronas
gabaérgicas en ambos lados, sustancia negra y estriado claro, hay una
inhibición por dos caminos efectivamente bien porque inhibimos la neurona
dopaminérgica desde la sustancia negra, desde su origen o bien a nivel del
terminal en el estriado dorsal y de esto de dos maneras activando una
interneurona gabaérgica o inhibiendo directamente la liberación a nivel
del neurotransmisor activando el receptor a nivel del terminal
presinéctrico ¿qué hacen? lo mismo son dos partes que actúan
sinérgicamente esto es lo que bueno no esto es, ojo, y esto es una cosa
importante ahora mismo estamos hablando de mecanismos fisiológicos, es
decir, no hemos metido fármaco todavía, esto es la serotonina como regula
normalmente la liberación de dopamina sí, entonces ahora cuando metamos
el antagonista 5-HT2A lo que vamos es a aumentar la liberación de dopamina
en el estriado y vamos a reducir los síntomas extra piramidales que
serían secundarios al bloqueo dopaminérgico no intencionado que hacemos
cuando metemos un fármaco el control de los síntomas positivos ya a nivel
del estriado ventral es decir, del núcleo a cumbens los extra piramidales
pues eso, sí entonces la serotonina puede ser excitadora e inhibidora
dependiendo en qué neurona están esto no es sólo cierto para la
serotonina es cierto para todos los neurotransmisores esto es algo que se
tiene que grabar a fuego, un neurotransmisor no es excitador o inhibidor
per se sino que depende del receptor al que se una hay receptores, la
dopamina por ejemplo la dopamina cuando se una a receptores D1 tiene un
efecto excitador y cuando se una a receptores D2 tiene un efecto contrario
el propio glutamato que siempre hablamos de que tiene acciones excitatorias
pues sí, en la mayoría de los casos sí pero hay algunas sinapsis muy
concretas y siempre pongo el ejemplo de la retina en la retina hay sinapsis
en las que el glutamato es inhibidor cuando se una a receptores de tipo 6
metabotrópicos es decir y esto es algo que se tiene que tener en claro un
neurotransmisor no es excitador o inhibidor per se depende del receptor al
que se una Otra cosa es el GABA. El GABA, hasta donde yo sé, siempre es
inhibidor. Pero bueno, a lo mejor hay algún caso por ahí que yo no
conozca o que no se haya descubierto todavía que pueda ser excitador. A
ver, había más cosas. Pero en cortes la serotonina es siempre excitadora.
A ver, es que no me gusta hacer ese tipo de afirmaciones porque además,
fijaros aquí... Ah, bueno, en corteza. En corteza, cuando hemos estado
estudiando la acción que tiene a nivel de... Tanto de las neuronas
interneuronas GABAércicas, incluso luego puede tener acciones en las
propias neuronas glutamatercicas. Pero que no hay... Quedaros siempre con
los circuitos que estamos estudiando. No hagáis generalizaciones. Muy
bien. Bueno, pues vamos a ver. Luego, recordaros sobre todo aquí esto
también. Que... Luego, estas neuronas serotoninérgicas que están en los
núcleos del RAFE, aquí, tienen también sus receptores 5-HT1A. No se nos
olvide. Bueno, esto es un poco la conclusión que ya la hemos ido
adelantando. Si bloqueamos el 5-HT2A vamos a aumentar la dopamina
nigroestriatal, obviamente. Esto es lo que se deriva de todo lo que hemos
visto. En la diapositiva anterior. Y por lo tanto, vamos a mitigar un poco
el efecto del bloqueo dopaminérgico que hacemos cuando metemos el
fármaco. ¿Vale? Recordad, cuando nosotros metemos un fármaco como un...
Pues yo qué sé, como eso, un antipsicótico de segunda generación, un
antipsicótico atípico, que es antagonista 5-HT2A y antagonista D2, llega
a todos sitios. A los sitios que están mal y a los sitios que estaban
bien. Entonces, los sitios donde está mal, donde hay mucha acidad
dopaminérgica, vale, lo normalizamos. Pero los sitios donde estaba bien
nos lo estamos cargando. ¿Vale? Ese es el problema que tenemos. Por lo
tanto, con este antagonismo 5-HT2A estamos un poco no haciendo control de
daños. ¿Vale? Sí. O sea, el resumen de todo lo que hemos dicho es que
cuando bloqueamos el 5-HT2A... conseguimos aumentar los niveles de dopamina
en el estriado, porque activamos, o sea, evitamos que se pongan en marcha
los mecanismos que hemos visto antes, tanto de activación de interneuronas
gabaérgicas como de esos receptores presinácticos que inhibían el
terminal dopaminérgico. O sea, conseguimos las dos cosas. Bueno, pues ya
estáis entendiendo un poco cómo ese bloqueo doble de 2-5-HT2A contribuye
a que estos fármacos no generen síntomas extrapiramidales. Bueno, la
consecuencia un poco de la activación de los otros receptores, de los que
ya os estaba yo llamando la atención antes de estos 5-HT1A, Es que se
incrementa, es lo contrario, se incrementa la liberación de dopamina
cuando se activan. ¿Por qué? Porque si recordáis, esos receptores 5-HT1A
somatodendríticos lo que hacen es reducir la tasa de disparo de las
neuronas serotoninérgicas. Y entonces van a liberar menos serotonina y por
tanto van a activar menos a las interneuronas gabaérgicas y la neurona
dopaminérgica no se va a inhibir, va a estar desinhibida. ¿Vale? O sea,
esos receptores somatodendríticos, a los receptores somatodendríticos de
serotonina normalmente van a silenciar a la neurona cuando se activan.
¿Vale? Quedaros con eso, porque luego cuando veamos los antidepresivos
serotoninérgicos y DRS, esto es como funciona. ¿Vale? Entonces, si
nosotros, cuando la serotonina, vamos a hacerlo en grande otra vez, cuando
la serotonina activa, esos receptores, pues va a inhibir tanto estas
neuronas cortitas de aquí como esa que proyectaba la estriada. Al
inhibirse estas neuronas no liberan serotonina, que por tanto no pueden
activar estas gabaérgicas y por tanto esta se desinhibe. Y al estar esta
inhibida también, nos vamos para arriba, pues todo lo que hemos visto
antes tampoco ocurre. Ni se activa esta interneurona gabaérgica ni se
inhibe el terminal dopaminergico, la liberación de dopamina a nivel
presináctico. O sea, lo contrario, vamos. O sea, esto, crucial que os lo
sepáis muy bien porque va en las dos direcciones. Si bloqueamos el 5-HT2A,
subimos la dopamina. Si estimulamos y si bloqueamos también, o mejor
dicho, estimulamos el 5-HT1A, también potenciamos la dopamina. Sí, claro,
eso es un poco la idea. Creo que os lo he dicho al revés, nadie me ha
dicho nada. Cuando activamos el 5-HT1A... Ah, lo he dicho bien, ¿no? No se
inhibe, o sea, se libera, se aumenta la liberación de dopamina. Entonces,
claro, eso es lo que he dicho antes, que sería para hacer una sinergia,
potenciar, ir por los dos mecanismos. Bloqueo 5-HT2A, agonismo,
estimulación 5-HT1A. Muy bien, muy bien. Vamos progresando. Bueno, esto es
haciendo un zoom. Vamos, tampoco aporta mucho. Esto es sencillamente para
recordaros que el 5-HT2A a nivel presináctico lo que hace cuando se
activa... Es lo mismo que hemos visto antes, ¿eh? O sea, esto lo que pasa
es que hemos hecho un zoom. Esto estamos en el estriado, ¿vale? Estamos en
el cuerpo estriado. Entonces, en el cuerpo estriado, recordad que había
una colateral serotoninérgica que activaba directamente los 5-HT2A,
presinácticos... Bueno, presinácticos. No son necesariamente
presinácticos, porque en realidad están siendo posinácticos a nivel de
esta neurona, pero están a nivel del terminal axónico. Ojo con los
conceptos. No son presinácticos, que no me habéis dicho nada antes.
Presinácticos serían si estuvieran aquí. Son posinácticos, lo que pasa
es que están a nivel del terminal nosomatodendéitico. Estos son los 2A
Aquí lo que pasa es que esto es una sinapsis ¿Cómo? ¿Cómo es esta
sinapsis? ¿De qué tipo? ¿Qué tipos de sinapsis hay? Bueno, si son
químicas porque hay neurotransmisores implicados ¿Qué más? A ver,
¿esto qué es? ¿Qué parte de la neurona es esto? El axón ¿Y qué parte
de la neurona es esto? Es una sinapsis axoaxónica Axoaxónica que
normalmente tienen este papel inhibitorio Bueno y ya está, cuando se une
la serotonina entonces a este 5HT2A pues se inhibe la liberación de
dopamina Entonces esto ya os digo que es lo mismo pero en zoom, por lo
tanto Por lo tanto nada porque está en zoom No, aquí Y aquí Por lo
tanto, ahora sí Nosotros aquí, ¿qué hemos hecho? Hemos metido el
antipsicótico atípico Vale, hemos bloqueado en el cuerpo estriado los
receptores de 2 dopaminérgicos La hemos liado parda Pero no pasa nada No
pasa nada porque esto tiene dos partes Tiene truco, tiene truco, tiene
truco Aquí Antagonizamos este 5HT2A terminal dopaminérgico y entonces
vamos a desinhibir la liberación de dopamina Y esa esa dopamina aumentada
va a barrer parte del fármaco que estaba aquí y se va a compensar porque
hay una liberación masiva que es capaz de barrer parte del antipsicótico
de sus receptores de 2 Sí Puede ser Preguntan si es por la afinidad o por
la cantidad por las dos cosas Normalmente tú puedes Si no es más afín
que el fármaco pues depende del fármaco que estemos estudiando pero en
general son bastante, bastante afines por el de 2 ¿Cómo lo compensamos?
Pues con mucho Mucho. ¡Bum, bum, bum! Hasta que salga. Bien, me habían
dicho lo de la axóxonica. Muy bien. Vale, y entonces... ¿Se tiene que
repartir para bloquear tanto a los receptores de dopamina como a los de
serotonina? Sí, sí, sí, efectivamente. Vale. Bueno, pues ya está. Con
esto, entonces, contribuimos a mitigar un poco esos síntomas
extrapiramidales. Buscad en YouTube síntomas extrapiramidales para que
veáis ejemplos. Bueno, más problemas que nos daban los antipsicóticos
convencionales, es decir, los que solo bloquean al receptor sin dedos de
dopamina, como también bloqueaban en las células lactótrofas de la
pituitaria, es decir, las que regulan la secreción de hormona de la
prolactina, aquí, la dopamina, sabéis que en condiciones normales, la
dopamina inhibe la liberación de prolactina. De hecho, cuando la dopamina
se descubrió, se ya conocía como factor inhibidor de prolactina.
Entonces, si nosotros bloqueamos la acción de la dopamina, vamos a
desinhibir, vamos a producir una liberación masiva de prolactina con las
consecuencias que ya hemos visto de galactorrea, ginecomastia, alteraciones
en comportamiento sexual, etcétera, etcétera. Esto no interesa, no
interesa. Pues no pasa nada, porque ahí viene la serotonina al rescate.
Tenemos de nuevo aquí esa relación tan estupendísima que nos ha salvado
la vida entre dopamina y serotonina. De tal manera que la serotonina,
aquí, en estas células lactótrofas, lo que hace es la acción contraria.
Si nosotros, si la dopamina, ojo, aquí no hemos metido fármacos todavía,
insisto, aquí estamos hablando de neurotransmisores. Si la dopamina inhibe
la liberación de prolactina, ¿vale? La serotonina haría la acción
contraria, favorecerla. ¿Vale? Estos son los neurotransmisores. Ahora
vamos a meter los fármacos. ¿Vale? Entonces, llega el antagonista D2.
Bloquea la dopamina. Luego la prolactina se libera. Pero no pasa nada
porque bloqueamos la señal estimulatoria de liberación de prolactina que
era la serotonina. ¿Vale? Bloqueamos el 5-HT2A aquí y compensamos.
Insisto, de nuevo es un balance. La dopamina en condiciones normales inhibe
la secreción de prolactina. Luego cuando bloqueamos el receptor
dopaminérgico con el fármaco se aumentaría esa liberación de
prolactina. La serotonina al contrario. La serotonina a nivel de 5-HT2A va
a favorecer, es una señal de venga, dale, libera prolactina. Pues también
bloqueamos eso. Es decir, es como si hubiéramos cortado el cable de freno
pero también quitamos el pie del acelerador. Entonces compensamos. ¿Vale?
¿Sí? Insisto, la lógica es esta, no es más. Entonces, total, que con
esto también controlamos la hiperprolactinemia asociada a los
antipsicóticos convencionales. ¿Sí? ¿Sí? Lo entiendo. ¿Entendéis?
Muy bien. Bueno, y ahora, si os acordáis en el dibujito que os puse al
principio, los antipsicóticos atípicos hacen mil millones de cosas más
aparte de ser antagonistas D2 y antagonistas 5-HT2A. Hacen muchas cosas
más. ¿Vale? Entonces, acciones, pues lo que hemos dicho antes, de
agonista parcial 5-HT1A. Y en ese sentido, pues ya hemos visto que
aumentaría la liberación de dopamina en el estriado por esos dos
mecanismos, tanto a nivel de la corteza prefrontal como a nivel de los
núcleos del brazo. Pero es que además también pueden ser antagonistas
5-HT1D. Esto lo tenéis, esto es un resumen, esto lo tenéis mucho más
desarrollado. Ya en el libro y os lo tenéis que estudiar bien. ¿Vale? Lo
que pasa es que, bueno, es muy fácil de entender. Os lo cuenta un poco en
el libro y ya está. Y luego os va poniendo cada fármaco de todos estos
mecanismos, pues... ¿En dónde está? Pues lo que llaman las pinas, que es
la clozapina y demás. O las donas, paliperidona, resperidona, etc. Pues
cómo cada uno de estos fármacos, qué perfil tiene en estos mecanismos
adicionales. Y eso lo tenéis que estudiar. Bueno, como os digo, el
antagonismo 5HT1D puede tener acciones antidepresivas. En los agonistas
5HT2C, aquí lo tenéis, suprime la liberación de dopamina en la vía
mesolímica, aunque es experimental, aumenta la liberación de dopamina y
meradenalina en la corteza. Y en ese sentido pueden también tener acciones
antidepresivas. Y luego aquí tenéis, pues eso, muchas más acciones a
nivel del 5HT3, 5HT6 y 5HT7 que os tenéis que estudiar, insisto. No es que
no entre, pero bueno, que es fácil de entender. Esto del antagonismo 5HT6
fue un tema de investigación hace 10 años muy, muy potente. Nosotros
incluso tuvimos unos contactos con un grupo de química médica de la
Facultad de Farmacia de la Conflutense que habían ellos sintetizado
antagonistas 5HT6 para probarlos como antipsicóticos en modelos animales.
Porque hay varias maneras de, cuando tú haces una molécula y quieres
saber si tiene potencial antipsicótico, obviamente lo primero que haces no
es dárselo a una persona, primero lo pruebas en animales. Pero dices, pero
¿podemos hacer ratas esquizofrénicas? Pues ratas esquizofrénicas no,
obviamente. Pero sí podemos reproducir en ratas y en monos y en otros
animales algunos de los síntomas o algunos de los aspectos que están en
la esquizofrenia. Eso sí lo podemos hacer. Y de hecho hay una prueba que
se llama inhibición por precurso de la respuesta de sobresalto, que
básicamente es, tú pones a, esto se ve en pacientes esquizofrénicos, le
pones unos cascos y le pones un pequeño electrodito aquí para medir la
respuesta de, como de sobresalto. Cuando te dan un susto, cierras los ojos,
se mueve este músculo aquí que es el músculo orbicularis oculi, el
orbicular del ojo. Entonces tú lo que haces es, les pones unos cascos. Y
de repente, pues le haces un boom y te llevas un sobresalto y eso lo
registras con el electrodo. Pero a veces, antes de ese boom grande, les das
un pequeño estímulo sonoro previo. Entonces en esos ensayos en donde hay
un prepulso. La respuesta de sobresalto disminuye porque tu sistema como
que ya está preparado. Es un filtrado, lo que se llama un filtrado
sensoriomotor, ¿vale? O sea, procesa parte de la información sensorial
para acomodar la respuesta motora. Es un mecanismo preatencional básico,
pero que se sabe que en pacientes esquizofrénicos no funciona bien. Bueno,
pues esto mismo se puede hacer en ratas de laboratorio. Tú puedes poner a
una rata en una superficie que registra su respuesta de sobresalto. Igual
le puedes dar un estímulo sonoro y en algunos ensayos un estímulo más
flojito previo. Y en esos ensayos se ve que la respuesta es menor. Eso se
llama inhibición por prepulso y la respuesta de sobresalto. Total, que si
tú con diferentes tratamientos genéticos... Farmacológicos, ambientales,
mimetizas en los animales, algunas de las causas de la esquizofrenia lo que
se ve es que también se reduce el PPI. Pues estos fármacos, los fármacos
que tú quieras probar, si tienen propiedades antipsicóticas, normalmente
se prueba en ese test. Y lo que hacen es corregir ese déficit en el PPI
que hay en las ratas que les hemos dado antagonistas en MDA. Por ejemplo,
el TCP o el MK-801, etc. Bueno, pues que todo esto todavía están en fase
experimental, pero se están probando, sí. No, porque mira, preguntan,
para que lo escuchéis en clase, que si tú cuando induces los síntomas
psicóticos en animales con un fármaco, luego cuando das otro fármaco, el
que quieres probar si es antipsicótico o no, si no hay una interacción.
Es que no se dan a la vez. No se dan a la vez. Tú normalmente lo que haces
es, por ejemplo... Con el PCP. El PCP es una droga, que es el polvo de
ángel. Esto ya os lo conté. Que cuando se toma mucho, pues en las
personas induce síntomas psicóticos. Bueno, pues tú lo que haces en los
animales es que les das varias inyecciones de PCP durante días y luego
dejas de dárselo. Pero ya se ha inducido el síndrome. Y luego ya,
después, les das el fármaco que quieres probar y ves si se corrige. Pero
ya no hay PCP en el sistema. Lo mismo con intervenciones ambientales. Tú
puedes, por ejemplo... Pues poner a la rata solo si hay episodios de
estrés durante la adolescencia. O consumo de cannabis durante la
adolescencia y encima combinarlo con infecciones durante el embarazo, que
es como son todos esos factores de riesgo. Y luego ves si hay déficits en
el PPI y si con antipsicóticos se corrige. Entonces, eso se puede hacer.
De hecho, nosotros lo hacemos en el laboratorio. Es una de nuestras líneas
de investigación. A ver, que me he perdido lo que dice. En la mesolímbica
no afecta. Sí, en la mesolímbica solo nos movemos a nivel del receptor
D2. Bueno, pues esto por favor leedlo bien. Insisto, que sí que entra en
el examen. Bueno, esto ya lo hemos visto. No me voy a extender. Solo
recordaros que el receptor 5HT1A. ¿Qué es? Es un matodendrítico. Cuando
se activa por la serotonina, reduce la tasa de disparo de la neurona
serotoninérgica y, por lo tanto, se va a reducir la actividad de esa
neurona y la liberación del neurotransmisor, consecuentemente. Insisto,
este mecanismo, acordaros de él, porque cuando estudiemos los inhibidores
selectivos de la recaptación de la serotonina, veremos que aquí es como
actúan. No actúan directamente porque aumenten la serotonina a nivel
terminal. Sí. Sino aumentan aquí a nivel somatodendrítico, produciendo
una desensibilización de estos receptores. Pero eso lo veremos después.
Sencillamente, quedaros con el cante de que el 5HT1A somatodendrítico
reduce la tasa de disparo de la neurona serotoninérgica y, por ende, en
conclusión, también reduce la liberación de serotonina. ¿Vale? Que esto
ya lo hemos visto. Estos son esas neuronas serotoninérgicas del RAF, por
ejemplo. Con los receptores 5HT1BD, como tienen papel de... Con los
receptores presinápticos, pues normalmente ya sabéis que es como cuando
vimos el receptor D2 presináptico o el MGLU-R23 presináptico. Pues aquí
igual, el 5HT1BOD presináptico, cuando se une la serotonina, bloquea la
liberación de neurotransmisión. Es exactamente igual que lo que veíamos
antes con la otra. ¿Vale? Entonces, fármacos que bloqueen este receptor
van a aumentar los niveles de serotonina y pueden tener un potencial
antidepresivo. Vale. Entonces, hemos visto que hay muchas cosas que pueden
hacer a los fármacos antipsicóticos atípicos. Sobre todo, sobre todo es
el antagonismo 5-HT2A. También podría ser el agonismo 5-HT1A. Y todo lo
que hemos visto antes, el 5-HT3A, el 5-HT7, el 5-HT6, etc. ¿Vale? ¿Qué
más mecanismos pueden hacer que un fármaco sea un antipsicótico
atípico? Pues, aunque no os lo creáis, el agonismo parcial del receptor
D2 de dopamina. No el bloqueo, ojo, ¿eh? No. El agonismo parcial. ¿Vale?
Y podéis pensar, pero vamos a ver, vamos a ver. Pero ¿no era que había
un exceso de dopamina en la vía mesolímbica? Si vamos a meter un
agonista, ¿estaremos produciendo una exacerbación de esa hiperactividad
dopaminérgica? Pues no. ¿Por qué? Porque es un agonismo, ¿qué?
Parcial. Es parcial. Y entonces, aquí hay que entender lo siguiente. Un
agonista, ¿qué hace? Agonista, ¿qué hace? ¿Eh? Sí, vale, aumentar.
Pero ¿cómo? ¿Qué es lo que hace? Pero ¿cómo funciona? ¿Qué es lo
que hace? ¿Cómo? Eso es, gracias. Se une a su receptor. Y si está unido
al receptor, la dopamina no está unida a ese receptor, ¿verdad? O sea, si
está el receptor dopaminérgico... Ocupado por el agonista parcial, pues
no va a poder llegar la dopamina, porque ya está el sitio ocupado, ¿no?
No ha llegado antes. Pero ¿qué pasa? Que el agonista parcial es menos
potente que la propia dopamina. Entonces, imaginaros que llega... Es lo
típico, llega uno que quiere hacer las cosas bien, pero han llegado otros
antes que lo están haciendo fatal. ¿Qué pasa? Entonces, al final, las
cosas no salen. Pues esto es igual. Llega el agonista parcial, se une, no
deja que la dopamina llegue y se pueda unir y hacer bien el trabajo, y
encima va a medio gas. Por eso, el agonismo parcial, en este caso, reduce
la actividad dopaminergica. ¿Por qué es parcial? Evita que se une a la
dopamina, pero también hace que la actividad sea menor por su poder de
agonista parcial. Pues esto es la madre del cordero y esto es lo que hacen
algunos fármacos, bueno, a la mitad, insisto, no hagáis este tipo de
blanco-negro 50-100, que esto es todo muy relativo. Incluso depende,
depende porque dentro de la... Dentro de, incluso, de la misma zona del
estriado, hay neuronas que tienen receptores de 2, pero que tienen
potencias diferentes. Es decir, un mismo fármaco puede estar produciendo
dos señales distintas a nivel del mismo receptor de 2. Lo que quiero decir
con esto es que hay millones de excepciones, que esto es biológico, que no
es matemático. Bueno, por lo tanto, hay un fármaco, el alipiprazol, el
fármaco solo es agonista parcial, sí. El alipiprazol... El alipiprazol es
el prototipo, prototipo de agonista D2, ¿vale? El avilifi famoso que ahora
se ha estado utilizando mucho en los últimos 10 años. ¿Qué pasa? Que
ahora vais a ver que hay otro que se llama brexpiprazol, que como el
alipiprazol ya ha perdido la patente, pues rápidamente hay que inventarse
algo para ganar dinerito, dinerito, ¿vale? Entonces tiene una cinética un
poco diferente, pero el mecanismo... ...es exactamente el mismo. Bueno,
pues así funciona, ya está. Lo entendéis perfectamente, ¿verdad? Aquí
os cuenta lo de siempre, el espectro de actividad dopaminérgica y que
puede producir cuando hay mucha actividad dopaminérgica... ...que no se ve
eso, ahí. ...cuando hay, perdón, cuando hay poca actividad
dopaminérgica... ...o bien producimos... Síntomas extrapiramidales, si
nos pasamos con la potencia del antagonista E2, esto es con los clásicos,
¿vale? Para que entendáis. Nos cargamos los síntomas positivos muy bien,
pero producimos síntomas extrapiramidales. Si nos pasamos con la actividad
dopaminérgica, pues lo volvemos al coleguita psicótico perdido. Como por
ejemplo con las anfetaminas. Las anfetaminas producen una actividad
dopaminérgica masiva y pueden producir crisis psicóticas o la propia
cocaína, la psicosis cocaínica famosa. Normalmente suele remitir cuando
se deja el consumo, pero en algunos casos se cronifica el trastorno. Y
ahora hay drogas rarísimas, bueno, rarísimas, que son nuevas, como por
ejemplo la mefedrona. ¿La mefedrona es una mefedrona? Pues la mefedrona es
una catinona, es un estimulante nuevo derivado de la mefedrona. La planta
cat, que se da en África, y es chundísima. Porque aparte de tener un
potencial adictivo bastante fuerte, produce daño corporal a diferentes
niveles. Y puede producir además alteraciones psicóticas que pueden
quedarse en el momento o cronificarse. Otro ejemplo, la droga caníbal, la
metilendioxipilina. Pirovalerona, MDPV. También hay casos en los que se
compra cocaína, se piensa que uno está comprando cocaína y no. Te estás
comprando otra cosa, MDPV. Y a lo mejor tú piensas que te estás metiendo
una raya de cocaína y te estás metiendo una raya de algo mucho más
potente y te vuelves psicótico por día. Y en este caso en concreto, que
no me lo estoy inventando, que es un caso clínico que yo utilizo en otras
cosas para explicar lo de las nuevas sustancias psicoactivas, es que se
cronificó y le dieron al operador, hasta las cejas a esta persona y no
había manera. No había manera. Y siguió así hasta el seguimiento.
Bueno, total, que si nos pasamos, pues bien sea con drogas, producimos
síntomas psicóticos. Entonces, pues hay que obviamente llegar al
intermedio para controlar los síntomas positivos y que no se produzcan
síntomas extrapiramidales. Así que, como decían los filósofos, nada
demasiado, que luego aquí en la Edad Moderna decimos en el término medio
está la virtud. Pero el dicho realmente era así, nada demasiado. Pues ya
está, esta es la idea, podemos intentar exprimirlo más pero es que no hay
más de así, es que ya está, que con el agonismo parcial conseguimos un
nivel de estimulación óptimo, hay mucha dopamina endógena, pues la
bloqueamos porque nos hemos unido al receptor de 2 y esa señal intermedia
que produce el fármaco pues es eso, lo que necesitamos, ni más ni menos.
Y la verdad es que están dando buenos resultados, además de los fármacos
atípicos es el que mejor perfil cardiometabólico tiene, es decir, produce
mucho menos aumento de peso, que lo del aumento de peso es un problema,
insisto, no solo el aumento de peso en sí por cuestiones estéticas sino
también porque produce un riesgo cardiometabólico importantísimo. La
olanzapina no os digo nada, vamos, y la resperidona, ya os digo porque
puede aumentar los niveles de triglicéridos. El triglicéridos, el
colesterol, etcétera. De hecho esto es algo que hay que tener en cuenta
cuando se prescribe un fármaco a pacientes con un perfil cardiometabólico
malo, ojo con los antipsicóticos convencionales de segunda generación
tipo resperidona o olanzapina, mejor el aripiprazole. El aripiprazole a
veces lo consideran efectivamente de tercera generación, sí. Bueno, esto
es la idea además, el agonista completo produce una estimulación completa
de la proteína G. El antagonista, recordad que no hace nada, no tiene
actividad intrínseca, este concepto por favor clarísimo, clarísimo,
clarísimo, que es muy probable que os lo pregunten. Y el agonista parcial
se une, evita que llegue la dopamina endógena porque está aquí bien
unidito y no se va a ningún lado, pero la señal que produce no es tan
grande como la del agonista completo. Ya está, no quiero dar... y dale con
esto. Bueno, aquí tenéis el espectro del agonista. El agonista parcial lo
podéis mirar con todos los ejemplos habidos y por haber, vamos, esto
miradlo que tampoco lo habéis. Bueno, aquí es un resumen. Esto es todo lo
que pueden hacer... Los antipsicóticos atípicos. Ahora, en función del
perfil, pues, esto por favor es muy importante, ¿eh? Acciones
antidepresivas. Pues estas de aquí. Todas esas potenciales acciones
antidepresivas. Acciones antimaníacas porque luego veremos cuando
estudiemos los estabilizadores del estado de ánimo que se puede combinar,
de hecho se combina muchas veces, un estabilizador del estado de ánimo,
pues qué sé yo, el litio, el ácido valproico, que los veremos después,
con fármacos de estos, como la ketiapina, por ejemplo. ¿Vale? Entonces,
normalmente por estas acciones. Aquí ya tenemos un perfil antidepresivo,
un perfil antimaníaco. Podemos tener problemas aquí. Aquí siempre hay un
error. Este es el 3. Ojo, ojo, ojo. Es el M3 a nivel del páncreas. El
problema. Acciones cardiometabólicas. Pues ahí tenéis. Por un receptor
que todavía no se ve muy bien, el X. Por los H1 o los 5H2T. Y acciones
ansiolíticas, sedantes, etcétera. Pues esto. Esto, por favor, muy
estudiadito, ¿eh? Total, que aparte de todas estas funciones
antipsicóticas, estos fármacos son muy versátiles. Son muy versátiles.
Y en función de la combinación de acciones farmacológicas que tengan, me
van a servir como también coadyuvantes en la terapia antidepresiva, como
coadyuvantes en la terapia antimaníaca, ¿vale? Como fármacos
antipsicóticos puros. Pero también que sepáis que, en función del
perfil farmacológico que tengan, van a tener más efectos secundarios. A
nivel de sedación, por ejemplo, como la clozapina. La clozapina tiene unos
efectos sedantes muy, muy fuertes. Y entonces, pues, obviamente una persona
que está con clozapina, la terapia cognitivo-conductual nos va a ir no
más que regular. O también perfil cardiometabólico, ¿vale? Como la
olanzapina, por ejemplo. Y entonces eso nos va a complicar su uso en
pacientes que partan de un perfil cardiometabólico malo. Con obesidad, con
hipercolesteroides. La leña, yo qué sé. ¿vale? ¿lo tenéis claro? es
que esto es pues eso y aquí viene un poco lo que dice el libro del arte de
la psicofarmacología es saber interpretar al paciente que tienes delante
con todas sus circunstancias la particularidad de los síntomas que tiene,
porque no todos los síntomas psicóticos tienen el mismo peso en las
mismas personas y el nivel que parte de otras condiciones que pueden ser un
problema por los efectos secundarios y en función de todo eso y también
de las interacciones que haya con otros fármacos que esté tomando, pues
hay que elegir porque esto no es nada fácil pues si no van a gastar como
me descuide esto ya lo hemos visto, insisto que es el 3 creo que lleva esa
rata ahí 5 años siempre se me olvida de un año para otro bueno, entonces
recordad, ahora vamos a ver algunos ejemplos de fármacos que os tienen que
sonar, bueno, los tenéis que saber muy muy bien, porque son los más
importantes la clozapina la clozapina es la leche en verso fijaros todo lo
que hace aquí está el la afinidad por el sector D2 es decir, todo lo que
esté a este lado es más afín y por lo tanto, a dosis de clozapina que
bloquean el receptor D2 y que yo son las que busco un bloqueo, ya
recordáis como del 80% de los receptores D2 me va a estar tocando todos
estos receptores también y estos no, porque son menos afines entonces la
clozapina bueno, en el libro se habla de las pinas y las donas ¿por qué?
pues por cómo acaban los nombres de los fármacos y por además porque en
el manejo clínico comparten características en cuanto a por qué dosis
tengo que empezar, si las voy a retirar y voy a empezar con otro fármaco,
cuánto tiempo tengo que esperar. Y en ese sentido las pinas se comportan
parecido y las donas se comportan parecido. Y el aripiprazole va un poco
por su aire. Bueno, entonces la clozapina, insisto, la clozapina es muy
importante. ¿Por qué es muy importante? En realidad es un poco el último
recurso. La clozapina nunca se utiliza, y esto por favor también a fuego,
nunca se utiliza como primera opción porque tiene muchísimos efectos
secundarios y uno de ellos en concreto potencialmente letal, que es la
granulocitosis. Granulocitosis es un problema hematológico que lo que hace
es que se reduce la producción de granulocitos, en concreto sobre todo los
neutrófilos, que son una de nuestras primerísimas líneas. Entonces, si
no tenemos neutrófilos, vamos, somos una fiesta para todo tipo de
microorganismos, bacterias, etcétera. Entonces, cuando alguien va a poner
clozapina, normalmente hay que apuntarlo en un registro especial de uso de
este fármaco aquí en España y aparte hay que hacer controles
hematológicos cada equis tiempo. ¿Vale? Entonces, por eso y porque es
muy, muy, muy, muy sedante, deja hecho polvo y no se suele utilizarlo
primero porque hay otras opciones. Pero vamos, lo de la granulocitosis
sobre todo, ojo que no es el único fármaco que produce granulocitosis.
¿Sabéis qué otro fármaco produce granulocitosis? O puede producir, no
siempre, ojo, depende de la persona. Uno que tomamos como si fuera, bueno,
parecido no, otro de esos. El otro. El nolotil. Entonces, ese también
puede producir granulocitosis. O sea que si tomáis nolotil, ojito si os
empezáis a poner malos, dejad de tomarlo echando leches. ¿Vale? Si de
repente os cogéis una fiebre muy alta o lo que sea, cortad el nolotil por
favor. Bueno, pues esa es la clozapina. Fijaros todo lo que hace. Todo lo
que hace. Potencialmente... Pues afecta a receptores histaminérgicos H1,
por eso produce sedación. Por supuesto, tiene acciones a nivel 5-HT2A y
D2, no podemos esperar menos. Agonismo parcial 5-HT1A, ¿vale? Y eso nos
interesa también. A nivel de los receptores 5-HT7, el 5-HT2C, ¿vale?
Bueno, todos los que combinan un poco también potencial antidepresivo,
etc. De hecho, la clozapina también reduce el riesgo de suicidio en este
tipo de pacientes. Es el único que tiene esta característica. Luego
veremos que el litio también hace eso. ¿Todas las acciones en todos los
receptores? No, no, no. Cada uno, o sea, cada receptor aporta lo que hemos
dicho antes. Pues unos van más por la vía de potenciar la acción
antidepresiva, otros la acción antimaníaca y otros los efectos
secundarios como la sedación, ¿vale? O sea, que cada... Digo, si tenemos
que saber todos. No, no, no, vamos a ver. Esto es importante. Es imposible
que os pidan, no lo piden nunca. Que sepáis todas las acciones
farmacológicas de la clozapina. Pero sí que tenéis que saber un poco los
principales efectos secundarios que tiene y en función de la lista que os
he dicho antes, sí asociar. O sea, si os dije la clozapina tiene efectos
sedantes muy fuertes, pues que eso lo tenéis que asociar al antagonismo
H1. Eso sí que lo tenéis que saber. O la parte antidepresiva, pero porque
todo eso viene de antes, ¿vale? Eso es. ¿Qué se puede utilizar en el
control de la agresividad? A granulocitosis. No es un fármaco de primera
línea. Esto, por favor, también a fuego, ¿eh? A fuego. Pues no, si es
antagonista 5-HT2A es atípico. Lo que pasa es que fue el primero. Sí, fue
el primero. Luego ya llegó la risperidona. El Risperdal. Bueno, pues eso
que lo sepáis. Ganancia de peso por estos mecanismos, sedación, riesgo
cardiometabólico alto. Esto es un poco lo que ya hemos ido viendo hasta
ahora. Insisto, no es de primera línea. Bueno, la siguiente pina que
tenemos, la Olanzapina. La Olanzapina y la Risperidona durante muchos años
han sido los fármacos antipsicóticos más prescritos con amplísima
diferencia. La Olanzapina es lo que os decía antes, es de los que más
aumento de peso producen. Quizás sea una de sus características más
llamativas. Y tiene un efecto... Bueno, a nivel de control de los síntomas
positivos tiene un papel intermedio parecido a la Risperidona. Pero no tan
bueno como la Clozapina, por ejemplo. Pero claro, no tiene tantos efectos
secundarios. Aquí veis que ya activa claramente o inhibe, depende, ¿no?
De menos receptores. O sea, no tiene una farmacología tan compleja, pero
sí que todavía toca fijaros a nivel... A la dosis que bloquea el D2 y,
por supuesto, el 5-HT2A, todavía está tocando muchos receptores. ¿Vale?
O sea que eso abre también la puerta a efectos secundarios. Fijaros, el
M1, sedación... Estos H1, fijaros que el H1 también es el que más...
Casi más que... O sea, cuando estamos dando la dosis para bloquear el
D2... Lo que más, más, más estamos haciendo, sobre todo, es bloquear el
H1. ¿Lo veis, no? Por eso, en parte, también produce tanto aumento de
peso. Sedación y aumento de peso, porque hacen las dos. Es el H1, el
antagonismo H1. Bueno, entonces de la olanzapina insisto, esto es un poco
cosas que os tienen que quedar claras Que es más potente que la clozapina,
pero también a nivel de efectos secundarios Pero que sea más potente no
quiere decir que sea más efectivo No produce síntomas estapiramidales,
por eso se considera un prototipo de antipsicótico atípico No es
transedante, ya os digo que la clozapina es el más sedante de todos Y esto
es el problema La olanzapina hay que asociarlo siempre a esto O sea que en
caso de un paciente con un perfil cardiometabólico malo no sería el
antipsicótico a elegir Aún así, contigo con eso, la orixperidona y la
olanzapina suelen ser lo primero que se prueba Aunque ahora mismo ya se
está cambiando a la aripiprazole A veces se combina con, en pacientes que
también tienen depresión, se combina con floxetina Porque ya sabéis que
los fármacos antagonistas 5-HT2C, 5-HT7 y alfa-2 pueden tener un perfil
antidepresivo Esto lo veremos con mucha calma cuando veamos los
antidepresivos Y en pacientes sin sobrepeso, pues si la orixperidona no te
ha funcionado, pues se puede probar o incluso se prueba el primer
Ketiapina, seguimos con las pinas Hemos visto clozapina, olanzapina y
ketiapina La ketiapina es un fármaco absolutamente interesante Porque en
realidad... En realidad tenemos tres fármacos en uno En función de la
dosis que estemos utilizando Tenemos que saber las formas de
administración Alta, baja o larga duración O la inyectable Pues hombre
Sí que tenéis que saber En algunos casos cuando hay opción de pot Porque
es una cosa muy interesante a nivel clínico Yo creo que no lo suelen
preguntar tanto Pero sí que debéis de tener claro En las que hay opción
de pot ¿Vale? De pot es cuando... De liberación retardada Cuando se
pincha Y entonces normalmente cuando se pone el fármaco en un medio que no
es suerosalino Que no es acuoso, sino que es poleoso Se libera lentamente
De tal manera que con una inyección puedes tener al paciente con el
tratamiento durante incluso dos semanas, tres semanas Y eso es lo que os
decía antes, cuando es difícil asegurar el cumplimiento terapéutico,
pues se suele recomendar la inyección de POT. Bueno, ¿la que te apina?
Fijaros todo en lo que hace a nivel del bloqueo, o sea, a nivel de la dosis
que necesitamos para bloquear el B2. Lo que pasa es que aquí nos tenemos
que fijar también en esta parte del cuadro, del esquema. O sea, fijaros
todo lo que hace. Pero a esta altura tiene acciones 5HT1D, alfa 2, M2,
5HT1B o bien, cuando estamos cerca a dosis bajitas, por ejemplo, es
antagonista del alfa 2, que ya veremos que si tiene propiedades
antidepresivas. Luego, además, y esto es importante también, puede
bloquear el transportador de noradrenalinos. Y eso también contribuir a
acciones antidepresivas que puede tener. Total, que este fármaco, como
veremos después, dependiendo de la dosis que utilicemos, va a tener
diferentes tipos de acciones, o sedantes, o antidepresivas, o
antipsicóticas. Esto es otra cosa importante. Y esto es algo, además, que
pasa con otros fármacos, como por ejemplo, bueno, con algunos
antidepresivos, ya lo veremos. A veces, nosotros, cuando damos un fármaco,
en realidad no queremos que el fármaco se actúe, sino que lo que queremos
es que en nuestro cuerpo, normalmente en el hígado, el fármaco sufra una
serie de procesos metabólicos y se convierta, pues, en otros productos.
Eso cuando se va a metabolizar cualquier droga. El fármaco, cualquier tal.
El metabolismo, normalmente, va por varios pasos. En algunos casos, algunos
de los compuestos que se forman por el metabolismo... Son en sí compuestos
activos, más potentes incluso que el fármaco en sí. Tanto ocurre esto
que a veces se dice que estamos dando un profármaco para que luego nuestro
cuerpo, ese profármaco, se metabolice y se convierta en el fármaco de
verdad. Bueno, aquí lo importante es que el metabolito en orquetiapina
tiene una serie de propiedades especiales. Como os decía, es inhibidor del
transportador de noradrenalina, por ejemplo. Y esto va a tener propiedades
antidepresivas. Pero además tiene antagonismo 5HT7, 2T, alfa-2, agonismo
5HT1A. Todo esto lo convierte en un excelente antidepresivo. En realidad el
antagonismo E2 no es tan potente. Por eso cuando queremos que sea
antipsicótico lo necesitamos a dosis altas. Y este fármaco en este en
concreto. Es muy importante que tengáis clara la importancia de la dosis.
Porque condiciona mucho los efectos. Y además de las dos formas, de
liberación inmediata o de liberación retardada. De liberación inmediata
normalmente lo que conseguimos es que haya un pico muy rápido del fármaco
en la sangre que luego va disminuyendo. En la liberación retardada
normalmente lo que hacemos es que el pico se vaya alcanzando más
lentamente y luego vaya bajando también lentamente. Esto puede ser
interesante en función de lo que vayamos buscando. Cuando damos una dosis
intermedia de 300 miligramos, por ejemplo, pues conseguimos el 60% de
ocupación de los dedos. Pero cae también muy rápidamente. Entonces es un
efecto terapéutico que dura poco. Aquí tenéis un poco lo que he dibujado
antes. Aquí está la liberación inmediata y aquí la liberación
retardada. Y este es el mismo. Bloqueo del dedos. Fijaros que esto produce
un bloqueo muy rápido, pero cae rápido. Y esto con la liberación
retardada estamos a niveles terapéuticos durante mucho más tiempo. Esto
es importante, ¿vale? Entonces, ¿qué variantes tenemos? Bueno, pues
tenemos una de liberación retardada a 300 miligramos. Una deliberación
inmediata a 800 miligramos. Una deliberación retardada a 800 miligramos.
Luego hay una dosis menor también. Y cada una tiene su utilización.
¿Vale? La deliberación, esto es un trayazo de los buenos buenos, vamos.
Por eso pone ahí que solo en casos resistentes porque produce un aumento
muy, o sea, un bloqueo muy fuerte y muy rápido de los receptores D2. Y
además esto, si lo damos por la mañana, como solo dura 12 horas, al
acabar el día, pues ya no tenemos al paciente protegido. ¿Vale? Entonces,
por eso la deliberación retardada es casi 24 horas, que es lo ideal. Ojo,
una cosa. Aquí la deliberación retardada no quiere decir que haya que
pincharlo. Son cosas distintas. Es que la pastillita se va liberando poco a
poco. Eso es por cómo se hace a nivel químico el fármaco. Bueno, este
aquí tenéis también con una dosis de 800. Pues fijaros cómo el bloqueo
dura prácticamente las 20 horas. 24 horas. O sea, estamos al nivel
terapéutico prácticamente todo el día. Mientras que aquí estamos eso,
la mitad del día. Con la dosis de 800. Bueno, y este es el ejemplo de
Ricitos de Oro. En función de la dosis que tenemos, pues lo que os decía
antes, puede ser hipnótico, puede ser antidepresivo o puede ser
antipsicótico. En función de los diferentes fármacos que va, que va,
perdón, de los diferentes... ...de los diferentes receptores que va a
actuar. A ver, preguntan. ¿Inidornet es inidor de noradrenalina o de
norepinefrina? Es exactamente lo mismo. Noradrenalina y norepinefrina es lo
mismo. Lo que pasa es, en el mundo anglosajón se utiliza norepinefrina y
nosotros utilizamos noradrenalina. Pero es lo mismo porque la epinefrina y
la adrenalina es lo mismo. Es la misma hormona, el mismo neurotransmisor.
Epinefrina hace referencia a que se segrega por la adrenalina. La glándula
que está por encima del riñón, es decir, las glándulas adrenales. Y por
eso son adrenalina. ¿Vale? Es lo mismo. Es dos tradiciones de cómo
llamarlo. Bueno, total, que a esta dosis es hipnótica, a esta es
antidepresiva porque ya empiezan a tener función, a aguantar en
funcionamiento el agonismo parcial 5HT1A, el antagonismo 5HT2C, el bloqueo
del transportador de serotonina, uy, de noradrenalina y luego ya dosis
antipsicóticas de 800, pues ya tenemos por supuesto el bloqueo de nuestros
dos receptores básicos para el efecto antipsicótico más todo lo demás.
Porque obviamente mantenemos los efectos que vamos acumulando si vamos
aumentando la dosis. O sea que este fármaco es muy interesante porque nos
permite también jugar con dosis. Vale, imaginaros que tenemos un paciente
que tiene problemas de sueño y no le podemos dar ningún tipo de
benzodiazepina de acción rápida porque a lo mejor tiene un perfil de
personalidad que puede tener abuso rápidamente. Y las benzodiazepinas
pueden dar abuso, bueno, tiene un perfil de abuso. Tampoco le podemos dar a
lo mejor un fármaco Z como el folpidem. Entonces, ¿qué hacemos? Pues
esto es una opción. Esto es una opción. Cuando en pacientes que hemos
probado todo tipo de antidepresivos y no funcionan, pues a lo mejor le
estamos dando fluoxetina y no es suficiente, hemos probado todos los
demás, pues vamos a potenciarlo con dosis intermedias de quetiapina. Esto
es un fármaco muy versátil. ¿Vale? Y la quetiapina además sirve para
potenciar también las acciones antimaníacas de los estabilizadores del
estado de ánimo. Y se puede combinar bien. Y se puede combinar bien con
otros antipsicóticos. Es muy raro que un paciente solo tenga un
antipsicótico. A veces hay que dar varios antipsicóticos. Eso es así, ya
lo veremos. Entonces este se combina bien. Esto es lo que os digo, que en
el trastorno bipolar esta dosis es muy buena como antidepresivo porque
allá veremos que en el trastorno bipolar para tratar la depresión o los
episodios depresivos del trastorno bipolar no es conveniente dar
antidepresivos convencionales tipo SRS. Porque podemos exacerbar un
episodio de manía. Entonces tenemos que dar dependiendo del tipo de
trastorno bipolar que haya, de qué predomine más o bien damos por ejemplo
carbamazepina. ¿Vale? Que sirve para controlar más la parte depresiva. O
bien tenemos que hacer algo de esto, combinar el ácido valproico o el
litio con dosis intermedias de ketiapina. ¿Por qué? Porque así nos
aseguramos que no haya un viraje a la manía dentro del trastorno bipolar.
Eso suele ocurrir. Entonces, para tratar la depresión en el trastorno
bipolar, cuando a lo mejor nos podemos dar carbamazepina porque hay un
componente de manía también fuerte y no podemos dar, obviamente,
antidepresivos de los ISRS, pues se da esto. Entonces, en ese sentido es
muy útil. Bueno, pues ya está. El antagonismo 5-HT2C ya veremos cómo,
cuando estudiamos los antidepresivos, también aumenta a nivel cortical los
niveles de dopamina y noradrenalina. Y eso también tiene efectos
antidepresivos, ¿vale? Aparte de que también bloquea el propio
transportador de noradrenalina. Bueno, esto ya lo hemos visto, que también
puede potenciar los ISRS e ISRN. Y esto es importante, que obviamente, como
buen antipsicótico atípico que es, no produce ni síntomas
estapiramidales ni hiperprolactina. Pero sí tiene riesgo
cardiometabólico. Bueno, pues insisto, este fármaco muy bien estudiado,
¿vale? Que os lo van a preguntar, porque es muy... da mucho juego. Da
muchísimo juego la ketiapina. Es que se acumulan las cosas. Por eso os
llevo diciendo tres clases seguidas que tenéis que estudiar desde ya.
Desde ya. Otra pina, la asenapina. Esta, de hecho, dudo hasta que esté
aprobada en España. A ver, vamos a mirarlo. No sé. No. Como esto además
va cambiando... Igual, sí, sí está. Es que, vamos, que esto ahí va
cambiando con los años. Bueno, la asenapina, pero esta se utiliza mucho
menos, ¿eh? Pues aquí tenéis el perfil a dosis que es antagonista de dos
y... Antagonista 5-HT2C y por encima de eso antagonista 5-HT2C, luego ya
podemos inferir que va a obtener también ciertas propiedades
antidepresivas. Esta puede venir a Estados Unidos. Es lo que os decía
antes, es que este tipo de asociaciones ya las tenéis que hacer. Cuando
veáis esto, asociadlo a efectos antidepresivos. Tiene también una
relación estructural con la mirtazapina, también conocida como
mirtazampina porque produce aumento de peso. Y entonces, por esto,
teóricamente debería tener propiedades antidepresivas, pero bueno, ahí
os pone que tampoco se han visto tan claramente. Normalmente se administra
esto de PRN, es decir, prorrenata, es decir, según se vaya necesitando. No
es de esto que, pues venga, dos veces al día y ya está durante tres
semanas, sino que se puede ir modulando según si el paciente necesita más
o necesita menos. Poco sedante y no produce sedantes. Síntomas
extrapiramidales como se espera de un buen fármaco antipsicótico
atípico. Por supuesto, todas estas particularidades de los fármacos las
tenéis que saber, ¿vale? Entonces, ya en vuestros cuadernos de estudio,
pues tenéis que ir haciendo también tablas con cada uno de los fármacos
desde ya con beneficios, o sea, dosis utilizadas, formas de
administración, pero sobre todo, aparte del efecto esperado
antipsicótico, ¿qué otros efectos beneficiosos tiene? Y por qué
receptores y qué otros efectos secundarios tiene y por qué receptores
para cada uno de los fármacos, ¿vale? Porque es que si no, luego esto se
va a acumular muchísimo. Tenéis que empezar a hacerlo desde ya. Bueno, la
olanzapina es la peor, por ejemplo, pero dentro de, pero todas, sí, sí,
sí, sí. Bueno, mirad, esto cuando, pensaba que esto lo íbamos a dar en
el tema siguiente, pero aquí ya os lo he introducido. Cuando decimos que
el antagonismo 5-HT2C puede tener también propiedades antidepresivas, por
la acción que tiene a nivel de la noradrenalina y la dopamina en la
corteza prefrontal, Este es el mecanismo. Tenemos aquí una neurona
serotoninérgica del núcleo del RAFE que, bien a nivel del locus ceruleus
en el caso de la neurona noradrenérgica o bien a nivel del área tegmental
ventral en el caso de la neurona dopaminérgica, va a regular la
liberación de noradrenalina o dopamina en la corteza. Y esto es por lo de
siempre. Porque aquí ya no es el 5-HT2A, ojo, es el 5-HT2C. El 5-HT2C en
las interneuronas gabaérgicas, bien en el locus ceruleus, bien en el área
tegmental ventral, las va a activar y al activarlas va a inhibir a la
neurona noradrenérgica o a la dopaminérgica. Esto es la serotonina,
insisto, no hemos metido ningún fármaco todavía. Aquí está el
fármaco. Aquí está el antagonista 5-HT2C. Pues nada, si bloqueamos la
acción de la serotonina a nivel de los receptores 5-HT2C en estas
interneuronas gabaérgicas, vamos a disinhibir la liberación de estos dos
neurotransmisores en la corteza prefrontal. Y vamos a aumentar los niveles
de estas dos monoaminas y esto va a tener efectos antidepresivos. ¿Vale?
Entonces, así es como funciona o eso es parte de cómo se explican las
acciones antidepresivas de los antagonistas 5-HT2C o de aquellos fármacos
que dentro del perfil que tengan farmacológico bloqueen estos receptores.
Bueno, vamos a dejarlo aquí porque es mucho. Hoy hemos dado mucha tela.
Bueno, no me voy a repetir más, por favor, desde ya. Desde ya. ¿Vale? Que
tengáis buena semana. Sí.