Supongo que se oirá bien. Vale. Además, aquí creo que tengo un poco de
altavoz, así que también se me oye bien aquí. Muy bien. Bueno, pues
buenas tardes otra vez. Estamos viendo, si os acordáis, toda la parte
glutamatérgica de la transmisión en el sistema nervioso central y la
implicación que esta puede tener en la esquizofrenia o los trastornos del
espectro de la esquizofrenia, que la esquizofrenia es uno, pero hay varios.
Bueno, ¿habéis podido leerlo? ¿Tenéis alguna duda, alguna pregunta,
alguna cosa que queráis aclarar? Ostras, lo tenéis todo clarísimo. Está
muy bien. O sea, si yo empiezo a hacer preguntas me vais a acertar todos y
todas. Bueno, como os prometí, voy a repetir todo esto de la biosíntesis
del glutamato. Porque yo creo que al final de la clase del martes pasado
estabais ya con el cerebro frito, con sobreactivación glutamatérgica.
Entonces vamos a repetirlo para saber de dónde estamos yendo y ya seguimos
avanzando. ¿De acuerdo? Bien. Bueno, vamos a ver. ¿Por qué estamos
hablando del glutamato, insisto? Pues porque se vio, estamos hablando en el
tema también... A ver, vamos a ver. Al igual que con la hipótesis
dopaminérgica de la esquizofrenia, pues había indicios de que podría
haber una implicación de la dopamina, ¿vale?, en lo que es el inicio de
los síntomas y en los síntomas más floridos de la esquizofrenia.
También, también, un poco posterior hubo evidencias de que podía haber
una implicación del sistema glutamatérgico. Vamos a ver, recordad que el
glutamato es el principal neurotransmisor, sobre todo excitador, no
siempre, pero casi siempre excitador en el sistema nervioso central.
Entonces, bueno, pues tampoco es una cosa descabellada pensar que pueda
algo tener que ver con la esquizofrenia, más casi que la dopamina, que es
un neuromodulador. Pero bueno, ¿por qué se supo esto? Pues porque en
algunos casos se vio que había personas que habían tomado determinadas
drogas, como por ejemplo el polvo de ángel o la propia ketamina, que
generaban episodios psicóticos, temporales, acotados en el tiempo, sí,
pero generaban unos brotes psicóticos más o menos floridos. Y bueno, pues
esto se veía decir, oye, ¿qué hace esta droga en el sistema nervioso
central que provoca estos síntomas tan parecidos a los que sufre una
persona con esquizofrenia? Y se vio haciendo análisis farmacológico de
esas sustancias que eran antagonistas, ya sabéis, bloqueaban un receptor
del glutamato. ¿Qué es lo que se ha visto? Es el ácido glutámico,
¿vale? Es el receptor NMDA, que luego veremos cuáles son estos receptores
del glutamato. Entonces, pues la gente empezó a pensar que efectivamente,
oye, pues si nosotros estamos tapando la neurotransmisión glutamatérgica
y producimos síntomas psicóticos, quizás, quizás el glutamato esté
implicado efectivamente en la esquizofrenia, como ya vimos hace unos años
lo estaba la dopamina. Bien, pues por eso tenemos que hablar, tenemos que
entender... ...todo cómo funciona el glutamato para luego ver exactamente
la hipótesis, que se llama hipótesis de la hipofunción del receptor
NMDA, que es exactamente a nivel ya mecanístico cómo se explica la
implicación del glutamato en la génesis, en la etiopatiogénesis de la
esquizofrenia, ¿vale? ¿Me vais siguiendo? ¿Sí? Bien. Bien, entonces
tenemos que entender el glutamato. Y os decía, en realidad el glutamato es
un aminoácido... ...que es proteinogénico, es decir, sirve para hacer
proteínas. Pero cuando esto es así, el glutamato procede de los ciclos
metabólicos de nuestro organismo. Pero en el sistema nervioso central
funciona también como neurotransmisor, no solo para hacer proteínas.
Sabéis que las proteínas están compuestas de aminoácidos. El glutamato
es un aminoácido, por lo tanto el glutamato forma proteínas también.
Pero en el sistema nervioso central también funciona como neurotransmisor,
al igual que el GABA. El GABA es otro aminoácido que funciona como
neurotransmisor. Bien, en este sentido, cuando funciona con este papel de
neurotransmisor, el glutamato procede de la glutamina y estas dos están en
un continuo ciclo, glutamato-glutamina. Bien, entonces, como os decía,
nosotros partimos de que hay una neurona glutamatérgica aquí, que
libera... O sea, que tiene glutamato en su interior y lo tiene en
vesículas sinápticas, como habíamos visto con la dopamina. Cuando llega
el potencial de acción a esta neurona, pues se moviliza, ya sabéis, el
calcio divalente y esta entrada de calcio moviliza estas vesículas
sinápticas a la zona activa, al botón terminal, y se liberan por ese
proceso que ya conocéis que se llama exocitosis. Bien, entonces ya tenemos
glutamato... Lo hemos liberado, muy bien, ¿vale? Está ahora bien, esto es
igual que con la dopamina. Y que una de las maneras de terminar su acción
es a través de su incorporación a las células gliales, más
concretamente a los astrocitos. ¿Cómo? A través de este transportador
que se llama transportador de aminoácidos excitatorios, ¿vale? Es como
cuando veíamos el transportador de dopamina, pues igual con el glutamato,
está en la glía, porque el que está en la glía es el EAT2, mientras que
el que está en la neurona, por ejemplo, es el EAT3. Hay varios, hay otros
que están en la retina, en fin, transportadores de aminoácidos
excitatorios, hay muchos. Se encargan del glutamato, pero depende de dónde
estén, pues hay un tipo concreto u otro. Bien, entonces ese glutamato ya
está en el astrocito, está en la célula glial y ahora tiene que
convertirse en glutamina. ¿Cómo sabéis? con la enzima glutamina
sintetasa. Entonces, la enzima glutamina sintetasa lo que hace es convertir
el glutamato en glutamina. Luego esa glutamina que está en el astrocito ya
tiene que salir fuera del astrocito. Aquí tenemos la enzima glutamina
sintetasa que convierte el glutamato en glutamina en el astrocito. De
momento me estáis siguiendo, esto es fácil. ¿Sí? ¿Seguro? ¿Alguien se
ha perdido? Repito hasta ahora. ¿En casa todo el mundo bien? Es que no me
está pasando. Ahora sí. Muy bien. Bien, pues ya tenemos el glutamato que
a través de la enzima glutamina sintetasa se convierte en glutamina.
Entonces, como os decía, tenemos el glutamato en la neurona
glutamatérgica. Se libera de sus vesículas sinápticas a la sinapsis.
Penetra en el astrocito a través del EAAP, el transportador de
aminoácidos excitatorios. Una vez en el astrocito, a través de la enzima
glutamina sintetasa, se convierte ya en glutamina. ¿Vale? Bien. Ahora esta
glutamina sale del astrocito a través del transportador específico de
aminoácidos neutros o SNAP. ¿Vale? Que este transportador es especial
porque, al igual que otras que ya veremos, funciona de las dos direcciones.
Para meter del exterior al interior del astrocito o al revés, sacar del
interior al exterior. En este caso, también de la neurona. Entonces, la
glutamina... Sí, es que aquí está la cifra, la sigla en inglés, pero
sí. El transportador específico de aminoácidos neutros. Y la glutamina
sintetasa efectivamente... Efectivamente sirve para pasar la glutamita...
No, la de glutamato a glutamina. Porque la enzima que pasa de glutamina a
glutamato se llama glutaminasa. Bien. Entonces, con el SNAP o TESAN, ya
entra de nuevo la glutamina aquí, al interior de la neurona. Y ahora, para
volver al punto inicial, tenemos que pasar de glutamina a glutamato con
esta enzima que os decía, la glutaminasa. Entonces ya cerramos el ciclo
del glutamato-glutamina. Es un ciclo, como os digo, que siempre está en
continuo equilibrio y se va pasando de glutamina a glutamato y de glutamato
a glutamina. ¿Veis? Entonces ya tenemos la glutamina aquí, en la
mitocondria. La glutaminasa la convierte en glutamato y se cierra el ciclo
a través del transportador vesicular de glutamato, o V-glut. Ese glutamato
entra en las vesículas sinápticas. ¿Vale? Lo vuelvo a repetir. Tenemos
el glutamato que está en la neurona glutamatérgica. A través del V-glut,
del transportador vesicular de glutamato, entran esas vesículas. Se
liberan. Se liberan, hace las cosas que tiene que hacer y se recapta al
astrocito a través del EAT, el transportador de aminoácidos excitatorios,
o de la sigla que tengáis vosotros. Allí, dentro del astrocito ya, a
través de la enzima glutamina sintetasa, se convierte en glutamina. Tiene
que salir, claro. Sale del astrocito por el TESAN, el transportador
específico de aminoácidos neutros, y por ese mismo transportador, pero de
flujo inverso en la A, penetra en la neurona. Y en la neurona, esa
glutamina se convierte en glutamato, en completamente conendrea, a través
de la enzima glutaminasa. Y ahí ya tenemos el glutamato y cerramos el
sitio. Y ya está. ¿Vale? Sí. Sí, preguntan que cuándo es como el
invertido, el inverso, etc., del transportador específico de aminoácidos
neutros. Y sí. Sí, normalmente los transportadores lo que hacen es
introducir desde el exterior celular al interior y se entiende que cuando
lo hacen al contrario es invertido. Cuando sacan del interior al exterior.
Eso es. Ya. Pero la función más clásica de los transportadores es esta,
es introducir de vuelta... Al interior celular, el neurotransmisor que
había estado fuera. Entonces cuando sacan al exterior son invertidos o
reversos. Muy bien. Hoy la hoja de firmas está ahí, ¿no? Vale. ¿Habéis
firmado todos? Bueno, luego los que no habéis firmado, acabamos un poquito
antes. He visto una pregunta que decía, el principal uso del glutamato,
aminoácido para la biosíntesis de proteínas, neurotransmisor. El
principal, depende, en general en nuestro cuerpo efectivamente es para la
biosíntesis proteica. Sí, sí. Lo que pasa es que luego en el sistema
nervioso central también funciona como síntesis, o sea, como
neurotransmisor. Bien, entonces, hasta ahora el ciclo glutamato-glutamina
lo tenemos muy claro, no es tan complejo. Ahora tenemos... Tenemos que
entender, el glutamato es un neurotransmisor muy importante. Muy importante
porque es fundamental para procesos, por ejemplo, de aprendizaje y memoria
y en general para la comunicación entre las neuronas. Si os habéis leído
el capítulo 7 del libro de primero lo tendréis clarísimo. Pero, pero,
también es verdad que puede estar implicado en procesos de daño neuronal,
de lo que se llama excitotoxicidad. Y entonces... Ahí es bastante
perjudicial. Tanto es así que parece ser que una transmisión
glutamatérgica excesiva podría estar implicada no sólo en patologías
del tipo de la esquizofrenia, como estamos hablando ahora, sino también en
patologías neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer. ¿Vale? En fin, que ese exceso de transmisión glutamatérgica
podría... está implicado en varias cosas, en varias patologías. Parece
tan importante, importante que ese glutamato esté muy regulado. Que tenga,
que tenga lo que os decía yo en la clase anterior, como consejeros, como
personas que le retengan un poquito para que no haga lo que quiera.
¿Cuáles son esos dos consejeros, esas personas que le retienen un poco en
el caso del glutamato? Pues son los denominados cotransmisores del
glutamato, que son la glicina y la D. Serina, ambos aminoácidos, ambos dos
aminoácidos también. Entonces, por eso tenemos que entender muy bien...
La glicina y la deserina, ¿vale? Porque además están relacionadas,
porque son los cotransmisores, los colaboradores necesarios del glutamato.
Bien, la glicina, como os decía, la glicina es por derecho propio un
neurotransmisor de naturaleza inhibitoria. Es muy importante, por ejemplo,
los circuitos inhibitorios de la médula espinal que median la transmisión
del dólar. Por ejemplo, pero también es cotransmisor del glutamato.
Entonces, hay neuronas glicinérgicas, neuronas que su principal
neurotransmisor es la glicina. La glicina se libera como buen
neurotransmisor desde sus vesículas, exocitosis, y va al sitio de unión
de la glicina en el receptor del glutamato, el receptor NMF. ¿Vale? Muy
bien. Hay un transportador de glicina. Hay un transportador de glicina de
tipo 2, que es el que se encarga de introducir la glicina en la neurona
glicinérgica. Pero también veremos que hay otro transportador de glicina
tipo 1, que se encarga de introducir esa glicina tanto en la neurona
glutamatógica, si fuera necesario, o en el astrocito. Voy a borrar un poco
esto, que tenemos aquí una guardería montada impresionante. No es
cuestión. Empezamos de cero. ¿Vale? Entonces, la glicina, ya os digo, se
libera desde las neuronas glicinérgicas y va al sitio de unión de este
neurotransmisor en el receptor NMDA, que es uno de los receptores
fundamentales del glutamato. ¿Vale? O sea, es un receptor del glutamato,
que aquí lo tenéis representado, pero también tiene un sitio de unión
para la glicina. Y luego veremos que tiene otro para la deserina. ¿Por
qué? Porque hasta que no se den... Esto es como las bombas nucleares. Tú
tienes como que activar las llaves a la vez del general y del tal, y luego
ya llega el presidente y desata el apocalipsis nuclear, ¿no? Pues esto es
igual. Tiene que haber esa coactivación de la glicina y la deserina,
normalmente de las dos. En algunos casos puede ser suficiente una de las
dos, pero bueno. Por eso es muy importante la glicina. La glicina se libera
de la neurona glicinérgica y luego... ¿Por qué? ¿Penetrar de nuevo en
el astrocito? Vosotros tenéis que pensar que los astrocitos son como las
grandes fábricas de depuración, las plantas de depuración del sistema
nervioso. Ahí se depura todo, es decir, bueno, pues ya tenemos mucho
glutamato, vamos a convertir parte en glutamina o la glicina la vamos a
convertir o incluso los astrocitos también se encargan de absorber el
exceso de potasio que hay tras el potencial de acción. O sea, son como los
scavengers, lo que van recogiendo todo. Muy bien. Entonces, por el
transportador de glicina tipo 1 esta glicina entra en el astrocito. ¿Vale?
Muy bien. Y luego la enzima serina hidroximetiltransferasa veremos que
está implicada en el paso tanto de la glicina a la erileserina como al
revés. Es un proceso bidireccional. ¿Por qué estamos hablando ahora de
repente de la L-serina? Pues como ya os estáis imaginando, la L-serina va
a ser la precursora o el precursor de la D-serina que es la que a nosotros
nos interesa. Son aminoácidos los dos. Lo que pasa es que el que funciona
como neurotransmisor es la variante D, no la variante L. Hay dos variantes.
¿Vale? Dos variantes. ¿Vale? Dos variantes. Y la importante para nuestros
casos, para lo que nos ocupa, la importante como cotransmisor de glutamato
es la variante D, no la variante L. ¿Vale? Bien. Pero bueno, la L-serina
es importante porque puede dar lugar también a glicina y al revés. Y la
glicina, a través de la serina hidroximetiltransferasa, da lugar a
L-serina. ¿Vale? Entonces ya vemos que hay una relación perfecta. Entre
glicina y L-serina y luego después D-serina. Bien. La L-serina también
penetra en el interior del astrocito por un transportador, el transportador
de L-serina, el que tenéis aquí. Que es, insisto, otro aminoácido.
Entonces, aquí estamos ya jugando con muchos aminoácidos. La glicina, por
un lado, que sale de sus propias neuronas, pero penetra al interior del
astrocito para regularse con la L-serina. La propia L-serina, que también
penetra al interior del astrocito por el transportador de L-serina. Y esa
enzima, la serina hidroximetiltransferasa, pues efectivamente se encarga
del paso de L-serina a glicina y viceversa. ¿Vale? Esos dos están muy
relacionados. Bien, pero ¿por qué estamos hablando, insisto, de L-serina
si cuando nosotros creemos la D-serina? Pues porque la L-serina, como os
decía antes, es, vamos a borrar aquí también, la precursora. ¿Cómo?
Pues con esta otra enzima, la enzima racemasa, que convierte, porque son lo
que se llaman variantes racémicas, cuando estamos hablando de D y L se
llaman variantes racémicas, y por eso lo de racemasa, porque son la que
convierte de una variante racémica a la otra variante racémica, la que va
de la D a la L. Ya os digo, son como una misma molécula, pero que, bueno,
pues son, por su conformación espacial, pues son diferentes. Aunque tengan
los mismos átomos de carbono, hidrógeno, oxígeno, lo que sea, pero la
forma espacial es ligeramente distinta, polarizan la luz de manera distinta
y, bueno, no, no, no, eso es con los glúteos. En esto es sencillamente que
tienen uno de los extremos en una posición y otro en otra, pero la
composición química es exactamente la misma, pero espacialmente son
ligeramente distintos. Total, que la racemasa convierte la variante L en la
variante D, que es la que a nosotros nos interesa, ¿vale? Eso es lego y
dextra, izquierda y derecha, ¿vale? Entonces, la glicina por la enzima
serina hidroximetiltransferasa se convierte en L-serina y la L-serina por
la enzima racemasa. Se convierte en D-serina y la D-serina es nuestro
cotransmisor, es el que queremos y ya se puede liberar a través del
transportador de D-serina inverso y se libera desde el interior del
astrócito a fuera. Y ya esta D-serina, pues va a su lugar de unión en el
receptor NMDA, ¿vale? Y luego la D-serina también puede metabolizarse,
¿eh? cuando a lo mejor no queremos que haya tanto por esta encima dao que
la convierte en piruvato vale es una serie de pasos que hay que entender
unos un paso, el final de un paso es el inicio del siguiente, es una cadena
pero en realidad la dificultad que tiene, bueno pues que son nombres que
hay que aprenderse pero ya está, este da lugar a este este da lugar a este
y poco más y estas son las enzimas implicadas y estos son los
transportadores implicados, en mi experiencia nos van a preguntar mucho por
los transportadores ni siquiera tanto por las enzimas etcétera sí que os
van a preguntar un poco por el papel de la glicina, el papel de la deserina
a lo mejor saber que uno viene del otro glutamato, glutamina glicina,
al-serina y del-serina pero ya los detalles de es la serina hidroximetil
transferasa, es la que hace masa no van a ir tanto por ahí en mi
experiencia la glicina se convierte en el-serina a través de la serina
hidroximetil transferasa pero bueno por esta de aquí bueno, ya os digo
tampoco podemos dedicarle mucho más tiempo a esto es una cadena de
conceptos que hay que aprenderse más o menos pues lo escribís varias
veces con vuestras flechitas subrayándolas encima y ya está, de verdad
que no tiene más saber, sí que es importante que sepáis que todo esto
ocurre en el astrocito ¿vale? pero insisto, lo más importante es entender
que tanto glicina como deserina son los cotransmisores del glutamato y que
están los tres actuando a través de este receptor el NMDA eso es lo
importante porque si no os liáis y anda que no va a haber enzimas en el
resto del curso pero bueno serina hidroximetil transferasa racemasa DAO
glutaminasa glutamina sintetasa Obviamente, hay que ser Sherlock Holmes
para ver que todo lo que es enzima acaba en asa. Muy bien. Bueno, pues ya
está. Entonces, vamos a seguir, si os parece, para hablar de los
receptores de glutamato, que esto es casi lo que más nos interesa de todo.
Ya sabemos de dónde viene el glutamato, de dónde viene la deserina, de
dónde viene la glicina. ¿Pero por qué? ¿Por qué estamos hablando de
todo esto? Bueno, pues mirad, porque este es el que más nos va a interesar
de todos, ¿vale? Pero hay varios tipos de receptores de glutamato. Hay dos
grandes grupos de receptores de glutamato. Dos grandes grupos. Un gran
grupo que es el de los receptores ionotrópicos, es decir, los que están
dentro de un canal iónico. Cuando se une el neurotransmisor a ellos, pues
se abre el canal o se cierra. Y el otro gran grupo son los receptores...
Los receptores metabotrópicos. Los receptores acoplados a proteínas G
que, cuando se une el glutamato, activan una serie de cascadas bioquímicas
y, pues sí, al final van a abrir o cerrar canales iónicos. ¿Vale? Dentro
de los receptores ionotrópicos hay tres grandes tipos de receptores de
glutamato ionotrópicos. El receptor que ya hemos dicho, NMDA, que es el
que nos va a ocupar sobre todo. NMDA son las siglas G. NMDA son las siglas
de un compuesto químico que se llama N-metil-D-aspartato, que es el que se
utilizó ese compuesto químico para descubrir el receptor NMDA.
Utilizándolo, normalmente enmarcado con radioactividad, se vio que ese
NMDA, esa sustancia química, se unía a un sitio en el cerebro. Por eso
llamaron, ah, pues es el receptor del N-metil-D-aspartato. Pues vale, pues
el receptor NMDA así se quedó, porque es la sustancia química que se
utilizó para descubrirlo. Ese es ionotrópico. Es el que tiene el sitio de
unión para el glutamato. Pero también para la glicina y la deserina.
¿Vale? Luego tenemos otro, que es AMPA. Y como digo siempre, no es la
Asociación de Madres y Padres de Alumnos, sino es el ácido
alfa-amino-3-hidroxil-5-metil-4-esexazol-propiónico. ¿Vale? Y vosotros no
os lo tenéis que aprender. Yo llevo 17 años dando esta asignatura, pues
vamos, estaría feo que no me lo supiera. Eh... Igual, el AMPA era una
sustancia química que es la que se utilizó para descubrir esto, este
receptor. Y el tercer receptor ionotrópico es el del cainato o ácido
cainico, igual, ¿vale? Entonces tenemos estos tres receptores
ionotrópicos de glutamato y luego tenemos toda una familia de receptores
metabotrópicos, ¿vale? Con los receptores metabotrópicos tenemos que
hacer la misma distinción que hacíamos con el receptor D2 de la dopamina.
Que hay algunos que están a nivel presináctico y otros que están a nivel
posináctico, ¿vale? En concreto, el receptor Mglu-2,3 es el que actúa a
nivel presináctico, también puede ser a nivel posináctico, El que a
nivel presináctico, al igual que hacía el receptor D2, corta la
liberación del neurotransmisor, ¿vale? Aquí los tenéis. Ionotrópicos,
AMPA, cainato, NMDA. Esto no os lo tenéis que saber, salvo esto, ¿no? Que
estos tres son ionotrópicos y que estos, que además son metabotrópicos,
de ahí viene la M, metabotrópicos de glutamato, lo de la R es una
terminología antigua, pero bueno. Total. Bueno, aquí los genes que los
conforman, porque estos receptores son unidades multiproteicas compuestas
por diferentes proteínas, cada una codificada por un gen, pero no os
preocupéis. Y que cada uno tiene sus agonistas, sus antagonistas, y esto
es lo importante, el NMDA tiene también unos antagonistas, la ketamina,
por ejemplo, esa droga que se llama especial K, o el PCPK. O polvo de
ángel, fenciclina, o el MK801, o disotilpina, que son los que utilizamos
en investigación, sobre todo este, el MK801. ¿Vale? Y son estas drogas,
ketamina y PCP, las que nos dieron la pista de que el receptor NMDA y por
tanto el glutamato podían estar implicados en la esquizofrenia, pues
porque generaban síntomas psicotomiméticos, miméticos parecidos de la
psicosis. Hay que aprenderse los ionotrópicos, las familias genéticas,
no, no, no, no, eso además lo tenéis en la guía, solo que hay unos
metabotrópicos, unos ionotrópicos, sí que tenéis que saber que estos
son los ionotrópicos y que los MGLUR son los metabotrópicos, pero ni
siquiera tenéis que saber lo que quiere decir AMPA, lo que quiere decir
NMDA, etc. Solo a nivel estacionario. Vale, entonces ya lo entendemos,
estos tres, como os decía, son los ionotrópicos, estos son los
metabotrópicos, que pueden ser de muy diferentes tipos. Los más
importantes son el tipo 1 y el tipo 5, porque están implicados además en
varias patologías. En varias psicopatologías. Y el 2-3 porque es el que
regula a nivel presináctico la liberación de glutamato. ¿Me seguís?
¿Sí? ¿Estáis conmigo, no? En casa también. Vale. Por cierto, ya está
disponible la grabación de la clase pasada, que se me fue la cabeza y no
la había... Ahora ya está, ¿eh? Y de hecho hoy, antes de que acabe la
clase, voy a poner disponible esta para que no pase lo mismo. No, es que ha
sido ahora. Sí, sí, es que digo esto. Es que no lo he puesto. Pero ya lo
tenéis. Ya lo tenéis y la de hoy la voy a poner ahora aquí mismo si me
da tiempo. En teoría es todo. De hecho, sí, pero el vídeo también.
¿Audio y vídeo? No, pero... O no. O que como está tan fatal la
retransmisión de las estas, pues si hay mala recepción se quede solo con
el audio y no con el vídeo, que es lo que... No lo sé. Pero en teoría es
todo. ¿Qué pasa en la clase anterior? A ver qué dice... Sí, en Inteka.
¿Entráis en Inteka con vuestras claves? Sí, en Inteka con vuestras
claves y hay una parte que es Cadena Campus y ahí podéis buscarlas.
Bueno. campus diferido, sí, yo supongo que también en academos estará el
enlace sí bueno no, pues sí están las de este curso sí están, sí, sí
ya os digo, sólo había una pero ahora ya están las dos no, había esta
que es la tercera clase pues eso, había una, ahora hoy he puesto dos y hoy
estaré esta tercera estará disponible bien, pues como os digo esta es una
neurona glutamatérgica, estas son de tipo piramidal como las que hay en el
hipocampo o la corteza prefrontal muy bonitas y en su botón terminal pues
tienen este receptor que es MGLU R2-3 siempre se pone 2-3 porque a veces es
difícil diferenciar si es uno u otro porque a nivel farmacológico no
tenemos herramientas buenas que separen esos dos grupos por eso se habla
siempre de 2-3 y esto esto es igual que hacía el receptor de 2 si os
acordáis, cuando se une a nivel presináctico el glutamato en este
receptor metadotrópico, pues corta con la barrerita la liberación del
neurotransmisor esto es fácil bien las vías glutamatérgicas sí, ahora
las veremos entonces el receptor NMDA para ya meternos un poco en faena
bueno, estos son los ionotrópicos en general bueno, pues nada, esto es muy
fácil como son ionotrópicos en realidad son un canal iónico que en
determinadas zonas de ese canal aquí lo han representado muy
simplificadamente tienen una zona por la que, a donde se une el glutamato
pero está dentro del canal iónico la zona receptora, el propio receptor
¿vale? entonces, bien hay un cierto estado de reposo en el que hay una
ligera conductancia de iones, es decir flujo de iones entre el interior y
el exterior celular imaginaos que aquí está la membrana Y, o bien, pues
entra sodio o sale potasio, ¿vale? Como lo normal en un potencial de
membrana. Pero bueno, digamos que no mucho. Ya sí, cuando se une el
neurotransmisor, luego veremos que necesitamos también los cotransmisores,
se abre, veis que el poro está más abierto aquí que aquí. Y entonces
hay un intercambio masivo de estos dos iones, de sodio y de potasio, y
entonces pues haya, como dice aquí, una transmisión excitatoria rápida.
Porque estos son receptores inatópicos muy rápidos. La transmisión
glutamatógica es muy, muy rápida, ¿vale? Pero si el glutamato permanece
mucho tiempo activando, el receptor NMDA, lo que pasa es que este receptor,
entre comillas, se cansa, ¿vale? Si hay un tratamiento prolongado con el
agonista, se desensibiliza, se cierra y dice, ya he trabajado mucho, ya no
me voy a trabajar más. Y entonces, pues ya no hay más flujo biótico.
Hace así y dice, hasta que no descanse no me vuelvo a abrir y no vuelvo a
ser receptivo al glutamato, ¿vale? Eso es lo que se llama un estado de
sensibilidad. Desensibilización. No de espacio sensibilización, sino un
estado de desensibilización, ¿vale? Está desensibilizado el receptor.
Esto quiere decir que no es sensible al glutamato, que por mucho glutamato
que ponga no se va a abrir el canal iónico. Sí. Esto, pregúntense,
ocurre solo en el AMPI-CANINATO o en el NMDA. Esto ocurre en todos. Esto
ocurre a principio en todos. Ahora veremos que, en el caso del NMDA... El
NMDA es un pelín más complicado. Pero sí, esto es una lógica general.
Lo de la desensibilización, que cuando hay mucho tiempo, mucha
estimulación por parte de un agonista, se desensibiliza. Y no solo los del
glutamato, incluso los de otros neurotransmisores. Bien. Ahora, ¿qué pasa
con el DNMDA? Efectivamente es un caso un pelín diferente o un poco más
complejo. El caso del receptor NMDA... hay un estado de reposo que si fuera
igual que en los de ampa y cainato, pues debería haber flujo iónico
efectivamente, pero hay un tapón pues fíjate, el ión magnesio que en
estado de reposo lo bloquea entonces en estado de reposo fijaros aunque
esté la glicina aquí y aunque esté el glutamato aquí, no puede haber
flujo iónico, se abre el poro no sé si habéis visto aquí que está un
poco más abierto pero es que sigue el tapón ahí el tapón del ión
magnesio oye pues, pues vaya historia, ¿no? si, esto se lo decía en otro
libro pues nos tenemos que quitar el ión magnesio de alguna manera, porque
es que si no no vamos a hacer negocio con esto, porque si ya tenemos dos de
las condiciones importantes que era que esté el glutamato y que esté la
glicina pero tenemos aquí algo que nos está fastidiando pues vaya
historia, nos lo tenemos que quitar de en medio, ¿cómo? pues hay varios
mecanismos de quitarnos de en medio este tapón pero el más claro y el que
se conoce mejor quizás es la despolarización de la neurona aunque sea una
despolarización parcial tiene que haber una despolarización previa de la
neurona para que ese cambio en el voltaje quite el ión magnesio entonces
tiene que verse dos, tiene que haberse una coincidencia en dos
circunstancias, una que hay una despolarización previa de la neurona y que
luego justo llegue el glutamato con la glicina para que ya se haya una vez
quitado el tapón del magnesio se abra el canal y pueda haber el flujo
iónico entonces esta despolarización que nosotros necesitamos nos va a
venir del receptor que hemos visto antes del AMPA entonces, creo que viene
aquí en la siguiente diapositiva y ahí es el flujo de sodio y de calcio
¿vale? Bien, aquí está. Mirad, receptor AMPA, se une el glutamato,
produce este cambio iónico entre sodio y potasio y se produce la
despolarización. ¿Qué es la despolarización? Esa despolarización lo
que produce es que, bueno, y luego a la vez hay glicina pero todavía no
hay glutamato. Una vez que ya haya glicina y glutamato y la
despolarización previa que me quita a mí el tapón, ahí sí, ahí sí,
ya tenemos una despolarización inicial mediada por AMPA y luego otro
intercambio de calcio y de ión y de sodio que produce también otra
despolarización y otra despolarización. Y da lugar a otros fenómenos de
plasticidad sináptica como la potenciación a largo plazo. Esto no es
desconocido para vosotros ni para vosotras, el doble, por eso está tan
mal. Bueno, ¿estáis todos otra vez conmigo? Supongo que sí, ¿no? Bien,
lo que os decía antes de que hubiéramos tenido este apagón es que
entonces con esto tenemos la potenciación a largo plazo que os suena
perfectamente porque la habéis estudiado en psicología fisiológica.
Bien, ¿esto se entiende? Esto es que necesitamos una despolarización
previa mediada por AMPA o por Cainato pero sobre todo por AMPA y justo una
vez que ya se ha ido el tapón del magnesio gracias a esa despolarización
pues entonces ya el glutamato junto con la glicina o la deserina puede
abrir el canal NMDA que se produzca ese intercambio de sodio y de calcio y
que se den las condiciones bioquímicas necesarias para esos procesos de
plasticidad sinéptica. Como son la potenciación a largo plazo. Podéis ir
al libro de segundo de psicología fisiológica y echarle una visual
rápida a la LTP. La deserina es igual. La deserina pues también es
necesaria para que se produzca la apertura del canal NMDA. Lo que pasa es
que a veces es la deserina y no la glicina, a veces la glicina y no la
deserina o a veces las dos salas. Bien, bueno pues entonces ya hemos
entendido cómo funciona el receptor NMDA y habéis visto lo importante que
es para mediar los procesos de plasticidad sinéptica. Ahora vamos a ver
cómo funcionan o cómo están organizadas algunas, algunas de las vías
glutamatérgicas al igual que veíamos con las vías dopaminérgicas.
Algunas de las vías glutamatérgicas de interés para lo que estamos
hablando de la esquizofrenia. Bien, pues mirad, aquí esto es un jaleo
bastante interesante, pero vamos a ver que hay unos circuitos locales en la
corteza, por un lado, luego otra serie de circuitos ya más a largo, de
larga distancia. ¿Vale? Estos circuitos de larga distancia pueden surgir
de la corteza e ir directamente, por ejemplo, al área tegmental ventral o
a otros núcleos del tallo cerebral. Pueden ir, y estos son muy
importantes, al núcleo accumbens. Estas neuronas que van también al tallo
cerebral pueden mandar colaterales. Veis que esta es una colateral, una
rama que va al estriado dorsal. Luego desde el hipocampo ventral, que es
esta zona de aquí, también manda colateral al núcleo accumbens. Y del
tálamo también hay una vía tálamica que va a la corteza, como no puede
ser de otra manera. Total, que tenemos un buen jaleo. Además, y esto es
muy importante, en algunos casos vamos a ver que hay unas neuronitas más
chiquititas en morado. No se me ve ni se me oye ni nada. ¿No se oye? ¿No
se me oye? Vale. Bueno, pues estas neuronitas en morado son muy especiales
porque son interneuronas. Y son interneuronas que normalmente, bueno, para
lo que vamos a ver aquí, son siempre gabaérgicas. ¿Vale? Son
interneuronas gabaérgicas. Es decir, que cuando se activan van a liberar
gaba, que como sabéis es un neurotransmisor que prácticamente siempre
funciona como inhibidor. Por lo tanto, van a inhibir. Van a inhibir a la
siguiente neurona, a la neurona con la que hacen sinapsis. ¿Vale? Esas
neuronitas pequeñas moradas. Además, y ya me estoy adelantando, en esas
neuronitas pequeñas moradas, en estas de aquí, se da la circunstancia de
que hay un receptor NMDA. ¿Vale? Ya os lo digo, ya estoy haciendo un poco
de spoiler, pero veis que aquí hay una neurona glutamatérgica que va a
liberar glutamato sobre esta. Y ese glutamato en la neurona gabaérgica,
¿a dónde se va a unir? Pues al receptor NMDA. Cuando se une y se
despolariza, esta neuronita pequeña se activa y libera gaba para inhibir a
la siguiente neurona. Os repito, ¿vale? ¿Pero me estáis siguiendo más o
menos? ¿Sí? ¿Seguro? Vale, nada, lo que os decía es que tenemos que
prestarle mucha atención a estas neuronas pequeñitas. Se llaman
interneurones y son gabaérgicas, es decir, liberan gaba. Vale, ¿cuándo
se van a activar estas interneuronas? Pues cuando la neurona presináptica
inmediatamente anterior, esta de aquí, que es glutamatérgica, se active,
libere glutamato y ese glutamato se une al receptor NMDA que está en el
árbol dendrítico de esa neurona gaba. Se activa esa neurona gabaérgica y
¿qué es lo que va a hacer? Liberar gaba. Que funciona de manera
inhibitoria al unirse a los receptores gaba A de la siguiente neurona. Por
lo tanto, se activa esta, se activa esta, se inhibe esta. ¿Vale? Bien.
Bien, pues eso tenemos que entenderlo y tenemos ya que ir pensando que el
problema, y por eso nos está hablando tanto del receptor NMDA, va a surgir
cuando el receptor NMDA de esas interneuronas, las gabaérgicas, las que
están aquí y otras que veremos que están en otras zonas del circuito, no
funciona bien. Funciona a nivel subóptimo, es decir, hay una hipofunción
del receptor NMDA. Del receptor NMDA que está en las interneuronas
gabaérgicas. ¿Vale? La neurona gabaérgica, aunque libere gaba en su
árbol dendrítico, tiene receptores de glutamato, que es lo que la va a
excitar. O sea, yo soy una interneurona gabaérgica. Mi neurona
presinéptica que está ahí es glutamatérgica. Cuando se activa, ¿qué
va a hacer? Pues lo que sabe hacer, que es liberar glutamato. Yo soy una
neurona gabaérgica, pero tengo receptores de glutamato. Todo esto son
receptores de glutamato en MDA. Cuando me viene el glutamato de la otra
neurona, se activan mis receptores en MDA y yo me activo, yo me excito. ¿Y
qué hago? Liberar gaba, porque yo soy gabaérgica. Y ese gaba que yo he
liberado, a la siguiente neurona que está ahí, ¿qué va a hacer?
Inhibirla. Porque esa neurona gabaérgica, aunque libere gaba, pero tienen
receptores de gaba, que ya veremos cuáles son, los gaba A. ¿Vale? Por eso
digo, el que yo sea una neurona gabaérgica, lo único que implica es que
yo libero gaba. Pero no quiere decir que yo no tenga receptores en MDA.
Para escuchar, para activarme, con el glutamato que libera mi neurona
presidáctico. Que es glutamatérgica. Porque libera glutamato. ¿Sí o no?
Efectivamente, se nivela después de la morada. Eso es así. Muy bien, muy
bien, muy bien. O sea, lo que tenéis que tener muy clarito es que, si una
neurona es glutamatérgica, quiere decir que libera glutamato. Pero los
receptores que tiene en su árbol dendrítico, pueden ser de otros
neurotransmisores. Una neurona gabaérgica lo que quiere decir es que
libera gaba. Pero en sus dendritas, que es como sus antenas, donde está la
zona donde recibe la información, pues va a tener receptores para el
neurotransmisor que libera su neurona presidáctica. Ya está. Yo como
neurona gaba tengo receptores en MDA porque yo me excito con el glutamato,
en mi neurona presidáctica. Cuando eso pasa, me activo. Y al activarme,
libero gaba. Y ese gaba lo que hace es inhibir a la siguiente neurona que
escucha, recibe a mi gaba con sus receptores gaba A. Bien. Bueno, pues
aquí tenemos estos circuitos glutamatérgicos. Vamos a intentar entender
ahora... La función de las interneuronas gabaérgicas, que ya os digo, no
solo están aquí. Y ver qué pasa cuando ese receptor NMDA no funciona
bien. No funciona bien. Pero antes de meternos en eso, vamos a pensar. Si
ese receptor NMDA no funciona bien en mí mismo, que soy una neurona
gabaérgica, ¿qué va a pasar? Claro, entonces, yo no escucho las órdenes
de, oye, actívate, porque mis receptores NMDA no funcionan bien. Entonces,
por mucho glutamato que me estén lanzando, yo es como que paso y no me
activo. Y al no activarme yo, el problema es que no inhibo a la siguiente
neurona. Y entonces el problema es que la siguiente neurona está
desinhibida, hiperactiva. Y eso es el problema. Si me lo permitís, voy a
beber un segundo agua. Bien. Bueno, esto es un poco recapitulando lo que ya
os había adelantado tantas veces. El polvo de ángel, el PCP,
fenciclidina, bloquea al receptor NMDA. Lo hace de una manera un poco
especial. Porque tapona, tapona aquí, esta zona. Aquí es donde estaría
la ketamina, el PCP, todas estas drogas psicotomimétricas. Y entonces,
pues bueno, en la medida, al final lo que pasa es eso. Que están
totalmente bloqueadas y entonces no hay flujo iónico por el receptor NMDA.
Ya está. Bien. Vamos a lo que nos interesa. Lo de las clases. Esenciales.
Sí, lo único que tienes que hacer es reservar. Llamando al centro, ¿no?
Me parece. O por Academos. Por Academos ya está activo. Ah, por correo.
Por correo. Es un correito al centro y se reserva y ya está. Muy bien.
Vamos a ver. Bien. Vamos a centrarnos en este circuito que está en ese
circuito local a nivel de la corteza prefrontal. Recordad, tenemos aquí
una neurona pre que es glutamatérgica, que sería esta de aquí, la
neurona moradita chiquitita, que es esta de aquí, y la siguiente neurona,
esta de aquí, que es esta de aquí, ¿vale? En condiciones normales, ahora
mismo todo funciona estupendamente, ¿vale? Pues esta neurona presináptica
glutamatérgica se activa, potencia de acción, libera, ¿qué libera? Pues
glutamato, aquí lo tenéis. Ese glutamato se une al receptor NMDA, que
está en las espinas, está en la zona dendrítica de la neurona
gabaérgica, ¿vale? Y entonces esta neurona... Neurona gabaérgica se
activa, se despolariza, aquí lo tenemos, ya un poco más en grande.
Además son neuronas gabaérgicas, bueno, esto lo tenéis que saber, pero
que se caracterizan por presentar una enzima que es la GAT-67, que es la
ácido glutámico de escarboxilasa, que es la que hace que se sintetice del
glutamato al gaba. Pero bueno, da igual. Entonces, como os digo, se
activa... Se activa esa neurona gabaérgica, libera gaba y entonces ese
gaba se une al receptor GABA-A de la siguiente neurona. Y lo que pasa es
que se hiperpolariza, se inhibe. Ya está. Esta se activa, libera
glutamato, que activa a esta, que libera gaba, que inhibe a esta. ¿No?
¿Sí? Bien. Pues ya podemos entender entonces, ya podemos entender, sin
tampoco quebrarnos mucho la cabeza, que si el receptor NMDA no funciona
bien, por mucho glutamato que se lance de aquí, este receptor no funciona
bien y por lo tanto esta interneurona gabaérgica no se activa. Es lo que
quiere decir este patrón punteado. ¿Veis? No se activa. Al no activarse,
no se libera GABA y esta neurona no se inhibe. Está desinhibida, está
hiperactiva. Lo que os decía antes, ¿vale? Entonces tenemos esta última
neurona hiperactiva. Y esa pues puede ser o bien la que está a nivel local
de la corteza o incluso la que manda proyección. ¡Ay! ¡Milagro!
¡Milagro! Sí, venga, vamos. ¿Se me oye? Bueno, pues ya está, rápido.
Lo que os decía es que entonces podemos entender perfectamente ya cómo la
hipofunción del receptor NMDA en esta interneurona gabaérgica va a
conllevar a la hiperactivación de la siguiente neurona que es una gluta
matérgica, ¿vale? Como tenéis aquí que está hiperactivado. Me da un
miedo esto. Voy a tener, esto es un condicionamiento aversivo pavloviano a
la campanita, ¿eh? O sea, cada vez que escucho una campanita voy a decir,
no, voy a intentar darle reconectar, reconectar. Bueno, vamos a ver. Por lo
tanto, aquí iba yo a lo siguiente. Tenemos una hiperactividad, o sea,
estamos ahora mismo en el contexto de que no funciona bien ese receptor
NMDA. ¿Veis? Y hemos entendido, pues, que va a haber una hiperactivación
de ese circuito local, por un lado, en la corteza, pero, pero, pero, es que
si os acordáis también, esa neurona gluta matérgica, aparte de ser
local, también era una neurona de proyección que iba a los centros del
tronco encéfalo, a los centros mesencefálicos, en concreto, y para lo que
nos interesa a nosotros, al área tegmental ventral. O sea, el área
tegmental ventral va a estar recibiendo una hiperactivación desde la
corteza prefrontal, ¿eh? Y entonces, ¿quién está siendo hiperactivado
en el área tegmental ventral? Pues la mayoría de las neuronas del área
tegmental ventral, ¿cuáles son? Las neuronas dopaminérgicas. En el caso
que nos ocupa, las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas que van del área
tegmental ventral al núcleo. ¡Anda! Por lo tanto, la hipofunción del
receptor NMDA en esa sinapsis gluta matérgica tiene como consecuencia una
hiperactivación de la neurona dopaminérgica mesolímbica y, por tanto,
según este modelo, habría un incremento de los síntomas positivos. Sí.
Vale, lo que dicen es que, bueno, que esta hiperactivación de las
neuronas, pues que puede como interferir con el procesamiento de la
información. ¿Te he entendido bien? Claro, entonces, bueno,
efectivamente, este desequilibrio en todos los circuitos excitatorios
inhibitorios, entonces, no sabemos muy bien, y esto es filosofía ya, cuál
es el salto entre la hiperactivación de las neuronas y la experiencia
fenomenológica de la lucidación incluso o la construcción mental del
delirio. Eso ahora mismo no lo sabemos. Bien pareciera que es un problema
del filtrado sensorial, por eso el tálamo es tan importante. ¿Sí? Si hay
una hiperactivación o un desequilibrio en los circuitos talámicos que son
de filtrado de la información, pues a lo mejor somos incapaces de filtrar.
Hay demasiada información sensorial que llega a nuestro nivel consciente y
entonces algo que nos, en condiciones normales, nosotros estamos filtrando.
Yo si me fijo he escuchado a ese camión pasar por ahí, pero como ahora mi
atención está con vosotros, no he entrado a nivel consciente. Pero si hay
un problema en el filtrado de la información, me llega la emoción. Hay
información sensorial y si yo soy capaz de separar lo importante de lo
importante, parece ser, parece ser que eso puede contribuir a la génesis
de las alucinaciones. ¿Vale? Pero no es esa emoción. Entonces es un mundo
interesantísimo, nosotros lo estamos estudiando en el laboratorio y otra
gente también. Y nosotros, por ejemplo, en nuestros modelos que tenemos en
RATA, modelos con todo el respeto y con todas las distancias de trastornos
parecido a la esquizofrenia, estamos estudiando. Estamos intentando ver en
un modelo de generación de alucinaciones en roedores. Básicamente, si
ellos asocian dos sabores, se llama precondicionamiento sensorial, los que
habéis hecho aprendizaje os sonará. Si tú asocias dos sabores entre
ellos, pero uno de ellos luego lo condicionas aversivamente con una
inyección de litio, luego puedes desarrollar una aversión. Al otro que
nunca has desarrollado. Una especie de algo que nunca te ha pasado y no
eres capaz de separar lo que ha sido real y lo que no. Esto es un modelo
con todas las salvedades, pero que por ejemplo con la ketamina se exacerban
estas asociaciones que yo os he dicho. Nosotros lo hemos reproducido con la
ketamina y otros muchos laboratorios. Bueno, pues esto. Dice ya no solo la
información exterior sino, claro, la que tenemos almacenada efectivamente.
Y esto es un problema que se llama de monitorización de la fuente.
Nosotros tenemos que ser capaces que la información sensorial, bien
adscribirla a que es algo que hemos escuchado. Imaginaros un sonido que
viene de fuera. Yo eso lo he escuchado y tengo que ser capaz de
monitorizarlo. La fuente de ese sonido es algo externo a mí. Pero si yo lo
atribuyo a algo interno a mí, yo no he localizado la fuente. Yo pienso que
ese sonido, que sí que lo he escuchado o creo que lo he escuchado, no lo
atribuyo a algo externo como que alguien ha pisado algo fuera, sino como
algo que está aquí. Por eso las alucinaciones muchas veces son voces que
yo escucho. Porque esa información sensorial erróneamente atribuye la
fuente de la misma, a algo interno, en vez de algo externo. ¿Vale? Bueno.
Bien. Bueno, pues entonces aquí ya tenemos, como os decía, la unión de
esa hipoactivación del receptor NMDA en la interneurona gabaérgica, la
corteza prefrontal, con la hiperactivación de la neurona mesolímbica
dopaminergica que va al núcleo. Muy bien. Pero aquí no queda la cosa.
Aquí, como os decía, no queda la cosa. Vamos a intentar ampliar esto para
que se vea muy bien. Mirad, aquí hay más circuitos. Hay más circuitos.
Este es un poco más complicado de entender. Bien, mirad, ya os avisaba de
que había otro circuito del hipocampo ventral, que lo tenéis aquí, que
iba a ser muy importante. Bien, pues de nuevo hay otro circuito local a
nivel, es parecido a lo que hemos visto antes. Tenemos una neurona
glutamatérgica aquí en el hipocampo ventral que va a excitar a la neurona
gabaérgica que va a inhibir a esta glutamatérgica que va al núcleo
accumbens. La historia es que en este caso entonces la siguiente neurona no
va a estar excitada porque esta está inhibida, ¿no? Veis que están las
dos como en blanquito y entonces eso quiere decir que esta otra neurona que
está aquí del globo pálido puede a su vez excitar en condiciones
normales. A la neurona dopaminérgica mesolímbica. Como os digo, este es
el circuito normal. Se activa primero la glutamatérgica, se activa la
gabaérgica, se inhibe la glutamatérgica, por tanto no se activa esta y
por tanto no se activa tanto esta y esta está funcionando a nivel normal,
la del globo pálido, estas son gabaérgicas, la del globo pálido. Y
entonces esa, que también es gabaérgica. Pues va a regular normal la
mesolímbica. Pero vamos a ver qué pasa ahora cuando el NMDA de aquí
abajo funciona mal, que lo vais a entender mejor. Pues lo que pasa es lo
siguiente. El NMDA de la interneurona gabaérgica no funciona bien.
Entonces esta se activa como hace siempre, pero no es capaz de activar a la
gabaérgica, ¿vale? ¿Y eso qué quiere decir? Pues que la siguiente, la
glutamatérgica... La glutamatérgica de nuevo desinhibida, desenfrenada.
Al estar desenfrenada va a hiperactivar a esta neurona gabaérgica del
núcleo acúmbens y va a... que es gabaérgica, entonces va a hiperinhibir,
hiperinhibir... a la siguiente neurona del globo pálido que también es
gabaérgica. Luego, al estar esta neurona gabaérgica hiperinhibida, no
puede inhibir a la neurona mesolímbica que queda totalmente desinhibida.
Aquí es que hemos metido varias gabaérgicas. Eso es un poco la historia.
Vamos a repetirlo. Vamos a, además, botar aquí para que quede todo muy
claro. ¿Cómo es que unas gaba tienen el NMDR estopeado y las gaba de
arriba funcionan bien? No, en las gaba de arriba tampoco. En las de la
corteza, dices, no funcionaba bien. También estaba mal. Lo que pasa es que
estamos estudiando los casos por separado para entenderlo mejor. Ah, bueno,
tú dices estas de aquí. Bueno, esto es un modelo. Esto es un modelo. Que
para que funcione, tenemos que pensar que solo afecta a estas. ¿El por
qué? No se sabe muy bien. Puede ser, por ejemplo, pues porque esos
receptores NMDA de aquí tengan una composición genética específica y
diferente de los de aquí. Ya os decía que los receptores NMDA tienen
varias partes que los componen. Está la subunidad R1. La subunidad 2A. La
subunidad 2B. ¿Vale? Cada una de esas unidades está codificada por un gen
diferente. Puede ser que el receptor NMDA de aquí tenga una composición
diferente del de aquí y que esté específicamente afectado por mutaciones
que sabemos que pueden contribuir a la esquizofrenia. Puede ser. Algo de
esto tiene que ser. Bueno. Como os decía, entonces... Tenemos esta neurona
glutamatérgica que se activa, activa a la gabaérgica y entonces la
gabaérgica inhibe a esta glutamatérgica. Entonces, esta glutamatérgica,
por tanto, es que está inhibida, no puede... activar la siguiente que es
gabaérgica y esta gabaérgica queda a su vez inhibida. Por lo tanto, esta
gabaérgica siguiente puede funcionar tranquilamente, de hecho funciona,
está desinhibida un poco y por lo tanto la dopaminérgica está bajo buen
control porque es muy importante que este globo pálido que va al área
experimental mental pues funcione adecuadamente, ¿vale? Para que pueda
inhibir. Entonces, bueno, pues esto es como digas el circuito normal, el
circuito normal. El circuito normal es que la activación del hipocampo
ventral aumenta los niveles de dopamina en el núcleo accumbens a través
de todo este circuito, ¿vale? Esto es lo normal y lo que tiene que ser.
Cuando falla el NMDA a nivel del hipocampo ventral tenemos esta situación.
La situación en que, que se activa la glutamatérgica inicial pero que no
puede activar a la gabaérgica. Que al no poder activarse, se hiperactiva
la siguiente que es glutamatérgica y que por tanto hiperactiva esta de
aquí que es gabaérgica que por tanto hiperinhibe a esta. Sí, sí, no,
esta está hiperactivada porque esta está hiperactivada por la anterior
que es glutamatérgica, ¿vale? Al estar hiperactivada, esta gabaérgica
hiperinhibe a esta gabaérgica. Entonces la gabaérgica como está
hiperinhibida lo que hace es no poder contener a esta dopaminérgica,
¿vale? Porque la que tiene que inhibir la han inhibido previamente y
entonces esto produce de nuevo la hiperactivación de la vía mesolímica
dopaminérgica. Por lo tanto, ya hemos estudiado dos maneras por las que la
hipofunción del NMDA produce una activación excesiva de las neuronas
dopaminérgicas mesolímicas. Bien a través de la interneurona gabaérgica
prefrontal bien a través de la hipofunción NMDA de esa neurona
gabaérgica o bien por la hipofunción NMDA de la neurona gabaérgica que
está en el hipocampo adentro. Bueno, esto es la leche, yo lo entiendo.
Tenéis que verlo. En calma, en casa, pero es sencillamente... que una
excitatoria no puede activar a la inhibitoria, que entonces la siguiente
queda hiperactivada, pero que a su vez activa mucho a la inhibitoria, por
tanto inhibe mucho a la inhibitoria y por tanto la siguiente está
hiperactiva. O sea, es un poco el más por el menos, por el más, por el
menos y así. Miradlo con calma en casa, leedlo con calma y ya está. Es
lioso, efectivamente hay que leerlo con mucha calma, pero esta es la
lógica, que se activa mucho algo que inhibe o que se inhibe mucho algo que
inhibe, ya está, nada más. Y la clave es eso, que falla ese interruptor
de activación, que es el NMDA, ya está, nada más. Muy bien, pues nada,
hasta la clase que viene, que tengáis buena semana y que aprovechéis a
estudiar todo lo que podáis. Gracias a todos los que estáis en casa
también. Sí. Gracias.