¿Cómo se hace la grabación? ¿Cómo se hace la grabación? La vía
neuroestriada, que sabemos que tenía una neurotransmisión normal, que
sabemos que está implicada en el control de movimientos, de movimientos
involuntarios sobre todo, que es una vía que está afectada en el
Parkinson, sabemos que hay hipoactivación en el Parkinson, evidentemente
bloquear la dopamina ahí es crear una especie de parkinsonismo inducido
por fármacos, que al fin y al cabo es lo que lleva. Y a largo plazo, pues
por las neuroadaptaciones para compensar eso, puede llevar a la
hiperquinesis de la disquinesia tardía, que es como se llama el síndrome.
De acuerdo, al mismo tiempo, las células lactótropas de la pituitaria,
fijaos, yo comprendo que hablaros de todos estos nombres a veces decís, no
por Dios, no voy a ser capaz de acordarme en lactótropas. Sí, te vas a
acordar, lacto, leche, tropas, movimiento, tropos. ¿Os acordáis de lo que
era? Los fototropismos, el girasol giraba siguiendo la luz, eso es un
fototropismo. La raíz se mete en la tierra buscando cada vez más
profundidad, era un geotropismo. Tropos es movimiento, de manera que,
fijaos, lactotropos, aquello que mueve la leche, es decir, esas células
que están encargadas de hacer que liberes prolactina, no liberes, es
decir, que al final lactes o no lactes. ¿De acuerdo? Entonces, claro, hay
una vía que está regulada por la dopamina ahí, y que la dopamina está
anulando. El efecto, es decir, está inhibiendo a estas células
lactótropas en su producción de leche. ¿Qué ocurre? Que bloqueas la
dopamina también ahí, porque tú te tomas el antipsicótico y se reparte
por todo tu cerebro. Si tuviésemos ya unos nanobots, de estos que no se
entere Miguel Bosé de esto, si tuviésemos unos nanobots que nos llevasen
directamente a que solamente el medicamento se administrase en la vía
correspondiente y en ese tipo de neuronas, coño, pues maravilloso, con una
dosis mínima no tendrías casi efectos secundarios, pero hoy día todavía
no es esa realidad. Tú te tomas el antipsicótico, se reparte por todo tu
torrente sanguíneo, lo que llega a tu cerebro se reparte por todo tu
cerebro en función de la vascularización que tu cerebro tenga, y así va
a actuar en todos los sitios. Y en los sitios en donde actúe corrigiendo
el error será el efecto farmacológico. Y en los sitios en los que no te
interesa que actúe, pero actúa de todas maneras, es lo que todos
entendemos como efectos secundarios de los medicamentos. Y todos sabemos
los prospectos que cualquier medicamento con capacidad psicotrópica, es
decir, de mover, tu cerebro, pues tiene. Sabemos que es, fijaos, si en la
aspirina ya es largo, imaginaos en el aloperidol, por ejemplo, un
antipsicótico típico de alta potencia, además, pues tiene de todo.
Imaginaos, esa es la realidad que hay. ¿Qué ocurre? Al bloquear la
dopamina en la pituitaria se desinhibe, la dopamina lo que hacía era
frenar la producción de leche. Al inhibir y bloquear el efecto de la
dopamina no puede frenar la producción de leche. Y uno de los efectos
secundarios, por lo tanto, es la hiperprolactinemia, es decir, que lactas.
Y bueno, a menos que estés criando un hijo, pues no es interesante lactar
con todos los problemas asociados que ello conlleva en cuanto a regulación
de apetitos sexuales, conductas agresivas, etc. Que hay detrás
relacionadas con esos momentos, depresión y más historias. Resultado, hay
que buscar. Y bueno, a menos que estés criando un hijo, pues no es
interesante lactar con todos los problemas asociados que ello conlleva en
cuanto a regulación de apetitos sexuales, conductas agresivas, etc. Esa es
la cuestión. Y eso es por lo que empezamos a ver otras cuestiones.
Empezamos a ver que una cosa es... Lo que hacían los antipsicóticos
típicos y cómo ocurre. Y por eso estamos viendo cómo afectan otra serie
de sistemas de neurotransmisión que tienen relación, porque en el cerebro
todo no hay nada que sea aislado, sino que todo, chicos, conecta la neurona
que está liberando dopamina, activa o inactiva la siguiente neurona que
también libera su neurotransmisión en la siguiente. Esa es la idea.
Entonces, fijaos. Esto es lo que habíamos llegado a ver hasta este
momento. Era eso. Hemos visto también, fijaos, cómo el error cuadraba
más con un defecto en un tipo de neuronas que tienen receptores de
glutamato. Hemos visto las principales vías glutamatérgicas,
esquemáticamente hablando, ¿no? Y cómo ese glutamato, fijaos, ese
glutamato que es el botón de on de vuestro cerebro, habitualmente, cómo
ese glutamato... Estoy pasando para atrás para llegar a algo. Y
engancharé ahí. De acuerdo, cómo ese glutamato activaba o inactivaba o
influía en la liberación de dopamina en las vías afectadas, tanto con
los síntomas positivos como los síntomas negativos. Habíamos estado
viendo eso como la interrelación y cómo al final lo que cuadraba, fijaos,
al final cuadra todo, que aquí es lo que estamos viendo en esta
diapositiva, cómo cuadraba con un error con que todo se podía explicar
gracias a la observación. de las similitudes que los brotes psicóticos
tenían con otro brote inducido por fármacos, que se había descubierto
con fármacos que actuaban sobre un receptor, se sabe que su punto de
acción farmacológica es en el receptor de glutamato que se llama NMDA,
que era un receptor excepcional, que hace cosas distintas a las que hacen
la mayoría de receptores, y que está por lo tanto implicados en
fenómenos como la potenciación a largo plazo, que os tiene que sonar ya,
de acuerdo, y la plasticidad sináptica. Es un receptor que no es abro o
cierro, sino que aunque sea ionotrópico y tiene un canal de iones
asociado, un canal de calcio, fijaos, aunque sea así, en realidad sabéis
que es un detector de eventos, tres eventos simultáneos, tiene que tener
una despolarización pequeña que llegue, que generalmente es por
estimulación de otro tipo de receptor de glutamato que es el AMPA, como
esa, porque habitualmente tiene un tapón de magnesio tapando el canal de
calcio, lo primero tiene que tener esa despolarización, esa
despolarización quita el tapón de calcio, y luego tiene que tener el
glutamato unido a su punto de unión y un cotransmisor además, que puede
ser o glicina, veíamos, o deserina. Hasta ahí lo tenemos más o menos
claro, ¿no? Bueno, pues fijaos, de todas las poblaciones de neuronas que
hay, dentro de las poblaciones de neuronas gabaérgicas, que son
interneuronas, ¿vale?, que hacen circuitos locales, y que si el glutamato
es el botón de on, el gaba es el botón de off, pues esas neuronas
gabaérgicas, se sabe que hay una subpoblación de neuronas que producen
gaba, que, en los que tienen su receptor NMDA defectuoso. Concretamente es
la familia de neuronas gabaérgicas que producen parvalgúmina, ¿vale?,
que es así, hay otras que producen otro tipo de familias, otras familias
emparentadas de gabaérgicas que producen otra proteína distinta a la que
es la de la gaba. En este caso, el error en estas hace que cuando reciben
la señal del glutamato no se activen y no liberen el gaba. Eso da lugar, a
grandes rasgos, para que lo tengamos por las conexiones que veíamos y que
vemos en esta principal, a explicar perfectamente cómo surgen los brotes
psicóticos por exacerbación de la vía mesolímbica, que es esta de
aquí, que se ve que está exacerbada y libera demasiado. Porque el
encargado, fíjate, este, esta neurona que está aquí, es el que se hace
la proteína distinta a la que es la de la gaba. Está encargada de frenar,
¿vale?, al final a la dopaminérgica, pues no está actuando, no está
frenando como debe porque está inactiva en la cadena esa neurona de ahí
de parvalgúmina. Y al final, ¿qué es lo que ocurre? Pues que el
resultado final de ese error en una población de neuronas gabaérgicas
afecta a que haya un exceso de liberación de dopamina en la vía
mesolímbica y al mismo tiempo cuadra con un defecto de liberación de
dopamina en la vía mesolímbica. Entonces, que da lugar a los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia. Esa es la cuestión. Ahora bien,
farmacológicamente lo que decimos es, ¿cómo atacamos esto? ¿Cómo
podemos actuar contra esto? Entonces, lo primero que se hizo fue crear, lo
primero era parar los brotes psicóticos. Entonces, lo primero, el símbolo
de cualquier antipsicótico convencional es este, la característica. El
antagonismo de dos, ¿de acuerdo? De manera que se une y bloquea los
receptores de dos para que la dopaminérgica... ...que se libere en esa
sinapsis no afecte, no actúe sobre estos receptores. Entonces, sabemos que
para por completo el brote psicótico en poco tiempo, en cuanto llegue a
ocuparse, alrededor del 80% casi que tiene que ocuparse de los receptores
de dos para tener el efecto antipsicótico. Ahora, ¿cuál es el problema?
Pues evidentemente sabemos que bloquearlo ahí va a provocar que las otras
vías, pues primero una exacerbación de los síntomas negativos y segundo,
los principales efectos secundarios más importantes. Los síntomas más
indeseables que son los síntomas extrapiramidales con a corto plazo y a
largo plazo, la disquinesia tardía o disquinesia tardía y la
hiperprolactinemia que son de todo punto inaceptables. Y de hecho,
cualquier paciente en brote psicótico, en cuanto se le baje el brote, va a
intentar no tomarlo porque le es muy machacante. El enlentecimiento
cognitivo que les provoca es terrible. O sea, tienen que hacer unos
esfuerzos tremendos para seguir una frase de tres palabras que les esté
diciendo. Y eso es lo que se hace. Es muy, muy, muy aversivo. Entonces, en
cuanto pueden, como me decía mi amiga y que os comenté, decía esto te lo
cuento a ti, Santi, porque a mí si se lo cuento a psiquiatra me
empastilla. Entonces, claro, pues aprenden rápido y ese es el problema de
los efectos secundarios y de los efectos no deseados. Fijaos, hay otro tipo
de efectos que también a veces son de muchos psicofármacos que son
inaceptables para muchos. Siempre hay un balance entre beneficio y
perjuicio que te está provocando cualquier medicación. Entonces, hay
muchos que el principal problema de los psicofármacos es la adhesión del
paciente al tratamiento. O sea, la mayoría de los psicofármacos son
ineficaces porque no se toman cuanto deben, el tiempo que deben
correctamente y no da tiempo aparte de todas las contraindicaciones que
puede tener. ¿De acuerdo? O las complicaciones que puede tener. Fijaos,
bueno, voy a borrar esto que si no luego me queda aquí ese rayajo y no
tiene sentido. ¿Vale? Venga. Bueno, una vez que habíamos visto esto, ya
hemos visto que, por lo tanto, estos antipsicóticos pueden bloquear esto,
pero vamos a ver de qué manera. ¿Veis? Esto es lo que da un umbral, una
ventana terapéutica muy escasa, de manera que para parar los síntomas
psicóticos tiene que coincidir casi con un bloqueo prácticamente al 80%
de los receptores D2 en el estriado. ¿Vale? Que es esto que vemos aquí.
¿Qué? Sabemos que lleva. En da lugar, correlaciona con los síntomas
extrapiramidales y la hiperpulvactinemia. O sea que, por un lado, con los
antipsicóticos convencionales paramos el efecto del bloque psicótico,
pero también provocamos los síntomas extrapiramidales y la
hiperpulvactinemia. Con muy poquito margen de ajustar la dosis, ¿eh?
Porque cuanto más grande sea esta ventana, desde que empieza a hacer
efecto aquí y aquí empieza a tener síntomas indeseables, síntomas
secundarios indeseables. Pues fijaos, todo este margen de medicación tiene
el psiquiatra para ir acertando con la dosificación idónea.
Evidentemente, cuando lo que vas a hacer es matar a alguien o tirarte por
la ventana, me da igual que empieces a lactar o que te tiemble un poco el
pulso. Lo primero es pararte, luego ya lo demás. Pero hoy día ya se ha
avanzado más y se sabe y se puede actuar y se debe reduciendo, por lo
tanto, esos síntomas secundarios, síntomas colaterales, daños
colaterales que provocaría esta farmacoterapia. ¿Vale? ¿De acuerdo? Y
ajustar mucho más buscando la maximización del efecto farmacológico que
es lo que buscamos. Fijaos, ya lo que decíamos el último día, lo que
comentábamos es, bueno, estas son cómo actúan, cuál es la base de la
actividad. Por lo tanto, tanto de los síntomas secundarios, estos que
digo, los efectos secundarios no deseados, no síntomas secundarios, sino
efectos secundarios no deseados, y el efecto farmacológico. Y veíamos que
la mayoría, fijaos, los perfiles farmacológicos de estas sustancias no
suelen ser tan simples. No es tan fácil hacer un medicamento que solo
actúe uniéndose al receptor de dos. De manera que, fijaros, los
medicamentos suelen tener como principales otros efectos, y es aquí donde
nos quedamos el día anterior, suelen tener estos otros efectos o dianas
farmacológicas, ¿no?, sobre las que actúan. Que es un efecto
antimuscarínico, ¿vale? Que se bloquea los receptores de muscarín. El
receptor de muscarín es un antagonista muscarínico, por lo tanto, los
receptores de muscarínicos son receptores de acetilcolina. Es decir, el
neurotransmisor que se une a los receptores muscarínicos son los de
acetilcolina. ¿Os acordáis? Había los receptores de acetilcolina,
estudiabais en primero, que había de dos tipos, o nicotínicos o
muscarínicos. Uno se vio que era sobre los que actuaba la nicotina y otro
sobre los que actuaba la muscarina de la manita muscaria. ¿De acuerdo? El
caso es que, bueno, ahora veremos cómo funcionan. El otro efecto
secundario o la otra diana farmacológica habitual sobre las que actúan
estos antipsicóticos convencionales, además de su bloqueo de dos, es el
antihistamínico. Un efecto antihistamínico. Lo que sabemos del
antihistamínico, aparte, que es que la grinearás menos y tendrás, si
tenías un prote alérgico, pues se te bajará, que es lo que hacen los
histamínicos, o induce, por lo tanto, una, también, antiinflamatorio, al
fin y al cabo, de estos efectos de... que provocaría la histamina. En este
caso, fijaos, sabemos que uno de los efectos principales es ganancia de
peso con la histamina y sueño, sonnolencia. Todo el que toma
antihistamínicos sabe que habitualmente te dicen no conduzcas máquinas,
no sé qué, no sé cuántos. Y ahora, y el otro tercer efecto es el de el
efecto alfa adrenérgico, es decir, actúa también sobre los receptores
del sistema de las neuronas norepinefrínicas o noradrenérgicas. Acordaos
que pinefrina y adrenérgica... Y adrenalina es exactamente la misma
sustancia. Una dicha con raíz griega y otra dicha con raíz latina. ¿De
acuerdo? Fijaos que epi significa enzima y nefros, nefrina, riñón. O sea,
en las glándulas suprarrenales, que es donde en el espacio exterior,
quiero decir, en el espacio exterior, entenderme, fuera del sistema
nervioso central, es lo que quiero decir, en la periferia, se produce
fundamentalmente adrenalina en... Las glándulas suprarrenales. Por lo
tanto, epinefrina es enzima de la nefrona, de donde es el riñón, o sea,
que es la glándula suprarrenal. Y adrenal es ad, de adosado, como el
chale, adosado, ad, renal. Adrenal es adrenal, de manera que la adrenalina
es la adrenalina, de manera que es adosado al riñón. O sea, que es
exactamente lo mismo. ¿De acuerdo? Acordaos, no cometáis el error de
pensar que son moléculas distintas. Es la misma molécula. Entonces, los
típicos ya no se usan más. No, no, a ver, esto, chicos, una cosa es lo
que se sabe, lo que se hace, y otra cosa es la práctica clínica
convencional. La práctica clínica convencional, fijaos, lo que os han
dicho es que, bueno, ya hay otros medicamentos y se ajustan, pero cada
psiquiatra es un mundo y cada psiquiatra depende de lo que él esté
acostumbrado, lo que él maneje un medicamento, la experiencia personal que
tenga. Todavía hay algunos de estos antipsicóticos clásicos que se
utilizan, entre ellos los que mencionaba el otro día, la clorpromacina
como de baja potencia y el aloperidol como de alta potencia, son
antipsicóticos que tenéis en vuestra, en la primera tabla de este tema,
en las que todavía se siguen utilizando. Ahora, si es cierto que ya
contamos con otras muchas herramientas y cada vez hay más psiquiatras que
ya utilizan como primeras líneas los medicamentos, los antipsicóticos que
no son típicos, digamos los atípicos, por lo tanto. Entonces, vamos a
avanzar en este concepto, ¿de acuerdo? Vamos a ver. Entonces, de momento
nos tiene que quedar claro que el... El... Que por un lado, estos efectos
secundarios, o estas otras características que tienen estas otras
capacidades de actuar sobre otros receptores que tienen los antipsicóticos
clásicos, los típicos, que son estas actividades extras, ¿vale? De
muscarín, sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y
adrenérgicos, ¿vale? Sabemos que los de baja potencia concuerdan con
tener más actividad en estas, de estas otras, sobre estas otras vías. Y,
sin embargo, los de alta potencia tienen menos esto. Esto, vamos a ver si
es una ventaja o un inconveniente, ¿vale? Que actúen sobre ellos o no
actúen sobre ellos. Entonces, lo primero, fijaos, es que vamos a ver la
realidad que ocurre, porque nuestro primer efecto es, ya sabemos cómo
parar el brote psicótico, pero ahora vamos a ver cómo reducimos o cómo
eliminamos esos efectos secundarios que no queremos. El principal y muy
peligroso es el de los síntomas estéticos. Es con lo cual, vamos a ver
qué ocurre en la vía microestriada, que es aquella que sabemos que cuando
se bloquea, provoca esos síntomas estéticos. Mira, aquí viene, resulta
que en el estriado, que lo dicen aquí, en el estriatum, ¿vale? En el
estriado, las neuronas que venían de la sustancia negra, que era la vía
microestriada, con dopamina, liberan la dopamina sobre la neurona
posináctica. En este caso, son interneuronas. Son interneuronas
polinérgicas, ¿vale? Por lo tanto, que utilizan la cetilcolina como en la
cadena esta en la que se libera dopamina en el estriado, esta va a liberar
acetilcolina sobre la siguiente neurona, ¿de acuerdo? Entonces, esto, que
es lo que ocurre habitualmente, el receptor de dos, como veíamos, es un
autoreceptor también de dopamina, con lo cual lo que hace cuando se
estimula es que inhibe la neurotransmisión de la siguiente neurona. De
manera que esta dopamina en el estriado... Actuando sobre esta, es medium
spinning neuron, que se llama MSN, es una neurona espinosa que fabrica
acetilcolina. En este caso, por eso vienen los dibujos aquí como
espinitas, ¿vale? Esta neurona espinosa polinérgica, ¿de acuerdo? Cuando
la dopamina activa el receptor de dos, lo que hace es frenar la liberación
de dopamina. Por eso viene solamente un rayito aquí, ¿de acuerdo? Viene
un rayo aquí. Lo que hace es, al inhibir, al actuar, la dopamina sobre el
receptor de dos, esta baja la liberación de dopamina, digo, de
acetilcolina, y sobre la siguiente neurona se libera menos acetilcolina que
llega a los receptores muscarínicos, que era lo que estábamos viendo como
siguiente efecto. Fijaos, esto es lo que ocurre habitualmente. Ahora bien,
si tú, mediante un bloqueo de dos, como viene aquí, lo que haces es
impedir que la señal de freno de la dopamina actúe sobre la neurona de
acetilcolina, ¿qué es lo que ocurre? Inhibe, que es lo que veis aquí.
Empieza, exacerba la liberación de acetilcolina. ¿De acuerdo? Sobre la
siguiente. Tengo aquí a vuestra compañera que se está empezando a
congelar, me parece, porque está cerrando ventana. Chicas, estáis solo
dos. Podemos cerrar todos si queréis y luego, antes de la siguiente clase,
se abre. Que estáis solo dos, estamos tres aquí, en una clase de,
¿cuánto es esto? ¿60 metros cuadrados? ¿Qué? Por Dios, que no seamos
tan paranoicos. Muchos virus, ¿no? A ver. Y yo, además, ahora, yo, por lo
menos que yo sepa, no tengo nada. Espero que vosotras tampoco. El día que
tenga algún síntoma, me quedo en casa, por favor. O que tenga alguna
posibilidad de tenerlo. ¿De acuerdo? Quiero decir, ¿cuál es el efecto,
por lo tanto, de qué es lo que ocurre en esta vía? Pues que se exacerba
la liberación de acetilcolina sobre la siguiente neurona. Por lo tanto, va
a activar muchos receptores de muscarina en la siguiente neurona. Eso es lo
que sabemos. ¿Qué ocurre? Por la actividad que la dopamina tiene sobre
los receptores D2 de esta neurona colinérgica. Que ocurre en el estriado.
¿De acuerdo? O sea, que sabemos que esos síntomas, esto mismo ocurre con
esto, o esto mismo ocurre con el Parkinson en la que se libera menos
dopamina. ¿Entendemos? Es decir, esos síntomas extrapiramidales de falta
de control, que son similares a los del Parkinson, rigidez y temblores,
¿de acuerdo? Concuerdan con que esta neurona de acetilcolina, estas
neuronas de acetilcolina, no reciben la dopamina que deben. O ya sea por un
bloqueo, o sea porque hay un defecto en las neuronas dopaminérgicas
anteriores que es lo que ocurre en el Parkinson. ¿De acuerdo? El caso es
que esto concuerda. Ya antes habíamos dicho que era con que libere menos.
Ahora estamos viendo cuál es el siguiente paso. Esa menor liberación de
dopamina concuerda con una exacerbación de la liberación de acetilcolina
en la siguiente neurona. ¿De acuerdo? De manera, fijaos que es fácil
intuir ya que... Titi, titi, titi, titi. Vamos a pasar. Bien. Que un
medicamento anticolinérgico actuando sobre los receptores, es decir, un
antagonista de los receptores M1 de muscarina, ¿de acuerdo? Que son los
que se expresan después, hace que esta sobre excitación de acetilcolina
no tenga efecto. Y por lo tanto es como poner un parche que esa neurona
sigue exacerbada, pero no está teniendo el efecto que debe, al no poder
activar los receptores muscarínicos en la siguiente neurona. Con lo cual
tendríamos de manera, con un parche, estaríamos impidiendo que se
manifestasen estos síntomas extrapiramidales o reducir la intensidad de
estos síntomas extrapiramidales, estos síntomas
alquimialgao-parkinsonianos. ¿De acuerdo? Sabemos que esto ocurre. De
manera, fijaos que aquel medicamento que tenga un antagonismo de dos, como
los clásicos, los antipsicóticos clásicos, y que además tenga un
potente efecto antivuscarínico, va a tener menos síntomas
extrapiramidales. Por lo tanto, lo que dice esta diapositiva es que el
antagonismo M1 mejora los síntomas extrapiramidales. Es uno de los
efectos, ¿vale? Que esa otra adición de diana farmacológica que tienen
esos antipsicóticos, en este caso es beneficiosa. ¿De acuerdo? Por eso,
porque de alguna manera en más cara es ese exceso de acetilcolina que se
está produciendo. No sé si me seguís o ya os habéis perdido, os he
aburrido. Ya no estáis. ¿Estáis ahí los que no estáis aquí? Porque
las que están aquí, sí, vale. ¡Sú! Bien. De lo sano. Nos está
encantando. Vale, estupendo. Pues vamos. Mirad que tengo yo aquí dos y
aquí yo veo si ellas se me duermen o no. Pero a vosotros no veo si os
dormís o no dormís. Evidentemente, fijaos los efectos secundarios, por lo
tanto, que provoca. Por un lado, mira qué bien que reduce los síntomas
extrapiramidales, pero además, fijaos, esto suele concordar este efecto de
bloqueo de los receptores muscarínicos con boca seca, ¿vale? Que, bueno,
pues luego depende de cada uno. Para uno es más inaceptable que para otro.
Boca seca. Boca seca man. Aquí está. También, pues un enlentecimiento
cognitivo y una somnolencia que suele provocar una visión borrosa. No
penséis que vais mal. Está hecho aposta para que vayáis mal, por eso es
visión borrosa el símbolo. ¿Vale? Y fijaos constipation. Constipation en
inglés no significa constipado, ¿eh? Cuidado con ir en Londres. Diciendo
que tenéis un constipado, que constipation y que te den algo para el
constipation porque te van a dar un laxante porque constipation es
estreñimiento. ¿Vale? Imagínate si tú lo que tienes es un ataque de tos
y te dan un laxante, pues el efecto va a ser terrible. Cuando salgas, te lo
tomes, vas a toser y vas a tener activados los receptores nicotínicos del
calzoncillo. En breve. ¿De acuerdo? Fijaos. Eso es así. Sí, chicos. Es
un falso amigo de estos que dicen en... Lo de la clase. Es de inglés.
Constipation no es constipado. Es estreñimiento. ¿De acuerdo? Fijaos.
Entonces, ese efecto secundario sabemos que lo tienen. Y ahora vamos a ver
también los efectos secundarios que provocan los otros dos, las otras dos
dianas, además del D2 y del muscarínico que teníamos. Es decir, el
efecto antihistamínico que suelen mostrar, ¿vale? Lo suele mediar con
ganancia de peso y con también... Sonnolencia, que ya sabemos todos que
ocurre. En algunos casos, fijaos, hay muchos pacientes psiquiátricos que,
por ejemplo, la ganancia de peso llega a un momento en que es brutal y que
les hace que dejen el tratamiento en cuanto puedan, cuando se sientan
mínimamente bien, porque esa ganancia de peso les hace... Fijaos, si uno
tiene un retraimiento social habitual y encima se empieza a ver
terriblemente gordo y que no hay manera de que haga... De que te sirva para
nada. Y no puedes obtener... Además, tienes problemas. Podes tener placer
porque tienes tocado y unos de los efectos sabemos que es la anedonia.
Pues, y encima no puedes disfrutar comiendo porque te pones como una bola.
Es decir, parecen tonterías, pero el mundo se complica mucho con estos
efectos secundarios. Por eso hay que intentar minimizar los efectos que no
sean los que buscamos. False fear, eso es, chicos. Y fijaos, el antagonismo
alfa-1 adrenérgico también concuerda con lo que dicen mareos, ¿vale? Lo
que suele ser un decremento de la presión. La presión sanguínea,
naturalmente en vuestro libro dicen presión ortostática. La presión
ortostática es esta que se manifiesta cuando os tumbáis. Estáis
durmiendo y os levantáis. Si os sentáis rápidamente al ir a levantaros,
muchas veces se os va la cabeza. Bueno, pues esto, con esto se multiplica.
Eso es la presión ortostática en cuanto cambias de posición, ¡bum! Te
pega un bajón porque, claro, no es la misma presión sanguínea la que
tiene que tener tu corazón para lanzar que la sangre llegue al cerebro. Es
la misma presión ortostática que cuando estás en posición horizontal
que cuando estás en posición vertical. La ley de la fuerza de la gravedad
es así. ¿Cuál es el animal, chicos? ¿En qué página del libro aparece
esta imagen? Pues no sé. Ahora mismo no sé, pero en otra. No te preocupes
que aparece. Si yo lo he puesto ahí es porque aparece. Aparecerá bastante
más adelante cuando hablamos, no sé si en el orden del sueño, que habla,
por ejemplo, de los antihistamínicos, los trastornos del sueño. No me
acuerdo ahora mismo de dónde la cogí. Pero la ilustra, os lo dicen en
vuestro libro y por eso os lo he ilustrado aquí, en esto. ¿De acuerdo?
Así que acordaos, daos cuenta de lo que es la presión ortostática.
¿Cuál pensáis que es el animal, por ejemplo, con la presión sanguínea
más alta? Aquí hay que aprender de todo y eso nos sirve para acordarnos
de todas las cosas. ¡La jirafa! ¡Muy bien! Muy bien. Evidentemente es la
jirafa. Daos cuenta que fijaos, jirafas que tienen más de 4 metros de
altura y tienen un corazón así por la montaña. Y una horta, fíjate,
tiene un pedazo de venas impresionantes, de arterias, vamos. ¡Gordísimas
para aguantar esa presión sanguínea! O sea, es terrible. Es eso. Actuar
en contra de la gravedad es... Necesitas mucha presión sanguínea. Por lo
tanto, es lógico que tengas estos efectos secundarios. De acuerdo que en
algunos casos, como digo, son bastante indeseables. Fijaos. A ver, tic,
tic, tic, quiero ver cuál es la siguiente. Aquí estamos. Entonces, mirad,
y hoy vamos a meternos y vamos a liaros un poquito más, pero veréis cómo
luego, trabajándolo, lo entenderéis perfectamente. Resulta que los
antipsicóticos típicos, por lo tanto, son aquellos cuya acción
farmacológica principal, los típicos, los clásicos, la clorpromazina, el
aloperidol, los clásicos, son aquellos cuya acción principal es un
antagonismo de Erox. De acuerdo, un antagonismo de Erox. Y luego, como
añadidos, suelen tener unos efectos anticolinérgicos sobre los receptores
muscarínicos M1, anti-histamínicos y anti-agrenérgicos. Que sabemos
ahora mismo que aquellos que tienen más efectos antimuscarínicos, por
ejemplo, reducirán los síntomas de estrategia de diabetes. Pero la
hiperprolactinemia y el resto tampoco se consigue una gran mejora con ese
añadido muscarínico. Fijaos que hay algunos, algunos psiquiatras que
todavía utilizan, por ejemplo, el antiproclastamidol, que tiene poco
efecto antimuscarínico y al mismo tiempo te añaden y te dan un
antimuscarínico para que no desarrolles esos efectos secundarios.
Síntomas de estrategia de diabetes. O sea, no solamente es un medicamento
que pueda tener esos efectos, sino que hay psiquiatras que complementan la
acción mínima antidopaminérgica con una acción antimuscarínica para
mejorar esos efectos secundarios. Ahora bien, fijaos. ¿Cómo han salido
los antipsicóticos atípicos? Los antipsicóticos atípicos, por lo tanto,
son aquellos que tienen el mismo efecto para detener el brote de síntomas
positivos, ¿vale?, con mejor efecto sobre las vías de que tienen
síntomas negativos y al mismo tiempo sin producir o reduciendo mucho los
síntomas extrapiramidales y la hiperprolactinemia. Eso es lo que define un
antipsicótico atípico. Es decir, es la mejora de estas carencias que se
ha llevado a cabo. Y es que, ¿cómo se consigue esto? Farmacológicamente
se caracterizan por tener un doble antagonismo. Y os lo dicen así, ¿no?
Antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos. A, D, S. Con los frenos A,
B, S, pero con D. Cuando veis en vuestro libro que ponen un A, B, S,
significa que es eso. Es el perfil típico de un antipsicótico atípico.
Ambos efectos. ¡Uh! ¡Qué bien pinto, por Dios! Mira, ¿no? Qué bien
pinto con el ratón. Esto es una maravilla. Si fuera de los límites. Vale,
que tiene tanto el antagonismo serotoninérgico como el antagonismo
dopaminérgico. Fijaos, este antagonismo serotoninérgico es sobre un
subtipo de receptor de serotonina, que es el 5-HT-2A. La
5-Hidroxitriptamina es como se llama la serotonina en raro, ¿vale? Por eso
su símbolo es 5-HT. Y el 2A es el subtipo 2, subtipo A, de los receptores
de serotonina. ¿De acuerdo? Fijaos, vamos a borrar esto también. Que si
no, enguadrino mucho. Borrar página. Eso es lo que caracteriza. De manera
que cuando veáis una píldorita con el... Y además aparecen siempre en la
misma posición. ¿Vale? STAL mantiene esa estructura de manera que siempre
va a aparecer en esa posición aquí abajo, un poquito a la derecha, el D2.
El perfil que encaja en el D2. Y justo en el extremo contrario, el 2A. El
tamaño también nos dice algo. Es decir, los antipsicóticos atípicos
tienen, cada receptor tiene una determinada afinidad. Cada sitio sobre el
que actúa, o receptor sobre el que actúa, el medicamento tiene una
determinada afinidad con él. ¿Sabéis qué afinidad? Desde Gran Hermano
sabemos qué es querer estar juntos, ¿no? Sabemos así. Es que tenemos
mucha afinidad. Pues eso es. Entonces, los medicamentos, los fármacos, los
neurotransmisores, los ligandos, al fin y al cabo de cualquier receptor, ya
sean ligandos naturales, ligandos endógenos, ligandos artificiales, son
moléculas que se unen de manera natural con ese receptor, que tienden a
unirse, que tienen afinidad, por lo tanto, con ese receptor. Entonces, todo
depende. Cuando una misma sustancia tiene afinidad sobre varios receptores,
hay una escala más o menos. Hay unos por los que tiene más afinidad y
otros por los que tiene menos. De manera que a bajas concentraciones
siempre se unirá a los que más afinidad tiene. Y no se unirá a aquellos
sitios por los que sabemos que tiene afinidad, pero más pequeña, hasta
que no aumente mucho la concentración. De eso entendemos. Cuanto más
concentración, necesitas menos afinidad para unirte. Con muy poquita
concentración, si tienes muy alta afinidad, vas a tender a unirte.
Entendemos ese concepto, ¿no? Espero que lo tengáis aquí claro. Sí,
sí, sí, quiero ver esas respuestas en los... En los abandonados, en los
online. Chicos, ¿tenemos claro lo que he dicho? Sí, gracias, pues eso es.
Fijaos, vamos. Entonces, cuando veis el dibujo y el tamaño, suele ser
indicativo, suele ser indicativo, ¿verdad? Por lo menos es artista, de que
el más gordo, el pico, el perfil que se une más gordos, y vienen varios.
Antes veíais que tenía el de 2 y más pequeños tenía el M1, el H1 de
histamina y el alfa 1. Entonces, son más pequeños porque tienen...
Tienden a poca concentración. Tienden a unirse directamente al de 2 nada
más. En cuanto tiene una concentración un pelín más alta, además de
unirse al de 2, se va a unir a los de muscarina, etcétera, etcétera. Así
es el esquema visual que utiliza el maestro de la didáctica, que es Stahl,
¿de acuerdo? Que ya veréis, espero que le descubráis lo que ha hecho
este hombre, porque es una maravilla. Y además os lo pasaréis bien.
Fijaos, este Stephen, me parece que se llamaba, ¿no? Stephen, sí, Stephen
Stahl, lo que plantea, por lo tanto, es que estos antipsicóticos
atípicos, que se caracterizan por ese ASD, es decir, por ese antagonismo
serotoninérgico y dopaminérgico, o ADS, dopaminérgico y
serotoninérgico, tienen tanta afinidad por el receptor de serotonina, por
el 5-HT2A, tienen tanta o más que la que tiene por el de dopamina, ¿de
acuerdo? Entonces, eso es que de manera normal, a pocas concentraciones, se
va a unir antes de nada al receptor de 2A de serotonina. Y luego ya al
receptor de 2, ¿de acuerdo? ¿Entendemos cómo es? A pocas
concentraciones, pero aún así suelen tener bastante afinidad por el
receptor de 2, porque si no tiene mucha afinidad por el receptor de 2, no
va a parar el brote, ¿de acuerdo? Pero al mismo tiempo, también tiene
mucha, la misma o más, por el receptor de serotonina 2A. Quedaos con eso,
¿de acuerdo? ¿Os quedáis con eso o no? No te me desenchufe, que te veo
que estás hoy, estás con los ojos así, y en cuanto te descuidas, parece
que me mira, ¿sabes? Parece que me atiende, pero yo creo que está aquí,
¿sabes? El mono ese con los platillos, así. Está así, chen, chen, chen,
chen, a veces se me hace un rato. Esperemos que vuelvas a conectar. Mira,
quedaos con eso, ¿vale? Quedaos con que lo que define el antipsicótico
farmacológicamente, el antipsicótico atípico, es por ese doble
antagonismo, de la dopamina y de la serotonina. Y tan potente el de la
serotonina como el de la dopamina, por lo menos, ¿vale? Si no más. Esa es
la idea. Ahora vamos a ver cómo ocurre esto y por qué ocurre eso. Y por
lo tanto, vamos a tener... Hay que comprender cómo se sintetiza y cómo se
degrada también la serotonina. Y cómo actúa esa serotonina sobre esto,
este sistema, que sabemos que está alterado, que la base de estos
síntomas psicóticos son esos circuitos dopaminérgicos. Entonces, vamos a
ir a ello, a lo primero, qué es lo que hace la serotonina. Fijaos, la
serotonina, como os he dicho, que 5-HT es su símbolo, porque es
5-hidroxiflictamina, como se llama, ¿vale? Se fabrica a partir de un
aminoácido. Es el triptófano, ¿vale? Igual que la dopamina se fabricaba
a partir de la tirosina, la serotonina se fabrica a partir del triptófano,
¿de acuerdo? Por lo tanto, capta del medio externo el triptófano con, a
través, y lo integra dentro de la neurona, a través de un transportador.
¿Y cómo se llama el transportador? Pues transportador de triptófano.
Mucha imaginación aquí no tienen, ¿de acuerdo? Transportador de
triptófano. Una vez que el transportador del triptófano ha metido el
triptófano, ¿qué pasa? Que el triptófano en el interior de la neurona
es serotoninérgica. Qué bien queda decir todo esto así, ¿eh? Parece
hasta que sabes, cuando dices esto tan rimbombante, ¿de acuerdo? A
través, y lo va a transformar este triptófano en serotonina, a través de
una cadena de dos reacciones enzimáticas, ¿de acuerdo? Igual que la
dopamina, muy parecido a lo que hacía la dopamina. Fijaos, lo primero es
que actúa con la triptófano hidroxilasa, que es esto, OH es un grupo
hidroxilo. Entonces, la triptófano hidroxilasa transforma este triptófano
en 5-Hidroxitriptófano. Claro, lo hidroxila, con lo cual lo transforma en
hidroxitriptófano. 5-HTP, aquí está. Ahora, de pasar de 5-HTP a 5-HT
nada más, que es la serotonina, necesita la acción de una segunda enzima,
que es la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Es decir, esta
5-Hidroxitriptófano es... es aromática, huele bien, ¿de acuerdo? Y
proviene de un aminoácido. Con lo cual, a través de la descarboxilasa es
así. Fijaos que la cadena enzimática de la dopamina, son monoaminas tanto
la dopamina como la serotonina, también, fijaos, tiene, primero, en su
caso, tenía una tirosina hidroxilasa, es decir, en vez de triptófano,
tirosina, pero es igual, primero una hidroxilasa y luego la dopa
descarboxilasa. O sea, una descarboxilasa igual que actúa sobre el otro. O
sea, es el mismo concepto. No nos va a costar tanto. Y fijaos, luego para
integrarlo dentro de las vesículas sinápticas, hay que meter estas
vesículas. Son paquetes que hace el aparato de Golgi y hace sus
vesículas. Entonces, para irlas llenando, lo que necesita la actividad de
una proteína que expresan estas vesículas, que es el transportador
vesicular de aminoácidos, es este, el VMAT2. El mismo que utilizaba la
dopamina, ¿vale? Para meterlo y almacenarlo, entonces, en esas vesículas
sinápticas. Una vez que está aquí almacenado en estas vesículas
sinápticas, puede esperar el potencial de acción y como aquí llegue y se
libere, por lo tanto, el neurotransmisor a la señal. Fijaos, ahora, así
es como se sintetiza. De manera que tenemos que controlar cuál es el
aminoácido a partir del que se sintetiza, triptófano, cuáles son las dos
enzimas que hacen y que transforman ese triptófano en serotonina y que se
almacena en vesículas. Tampoco tenemos que tener mucho más control.
Cuanto más sepamos, mejor, evidentemente. Pero no suele haber muchas
protestas en cuanto a las preguntas que hacen el equipo docente en los
exámenes de esa asignatura. O sea, que generalmente son preguntas que
todos los alumnos consideran que son las que deben ser o son bastante
aceptables. Con lo cual, la inmensa mayoría es en así. Supongo que cuando
entren a más nivel de detalle habrá un par de preguntas con muy alto
nivel de detalle para que aquellos que estén dispuestos a sacar un 10,
pues las trabajen. Pero los que no, que sepáis que no. Porque la mayoría
son bastante normales y bastante lógicas. Mi experiencia personal es así.
A ver si ahora van a hacer un examen el más difícil del universo y os
vais a acordar de mí. Que sepáis que yo no tengo culpa en ello. Mi
intención es simplemente ayudaros a comprender esto. Ahora, esa serotonina
además se tiene que degradar. Es decir, una vez que se neurotransmite,
tiene que acabar esa neurotransmisión en un espacio de tiempo determinado.
La mayoría de las veces, chicos, una vez que se libera, se recapta porque
existe el recaptador de serotonina. Fíjate, esto, chicos, es la principal
diana farmacológica de la mayoría de fármacos hoy día para casi todos
los trastornos que ocurren. El inhibidor va a actuar sobre el transportador
de serotonina. Habéis oído hablar del Prozac. El Prozac es un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina. ¿Qué es esto? Actúa
bloqueando esto. De manera que el efecto, por lo tanto, es, eh, ¿qué ha
hecho? Que no quiero encuesta. ¿Qué ha hecho? Bien. No sé, le he dado a
aceptar en vez de cancelar porque a mí me sale algo y instintivamente
estoy educado a darle a aceptar. Como cuando te dicen, ¿aceptas el
trabajar de un app? Y lo tienes que aceptar todo porque si no, no funciona.
Entonces, yo instintivamente le doy a aceptar. No pasa nada. Esperemos que
no pase nada. Aquí estamos. De hecho, aquí seguimos. Sigue esto grabando.
O sea, aquí hay iconos. Estoy condicionado. Sí, sí, sí. Que no panda el
cúnico. Esto es así. Estoy condicionado a, en cuanto veo aceptar,
aceptar. Lo mismo, eh, sabéis que hicieron unos, unos, unos yanquis,
hicieron un estudio una vez en la que hicieron una aplicación de gratis en
el Play Store este, en la que ponían entre las condiciones que tenías que
entregarle a tu primer hijo, a la empresa, a tu primogénito. Se lo tenías
que hacer. Y ahí, pues, lo que hicieron fue que pusieron una aposta para
demostrar, porque todo el mundo aceptó las condiciones. Y nadie, por
supuesto, se las había leído, que es lo que hacen siempre. Y estos
demostraron y dicen, mira, fijaos, evidentemente nadie va a aceptar que
entregues a tu primer hijo. Que tengas por bajarte una aplicación a un
teléfono. Y dijo, pues, mira, todo el mundo ha firmado que la acepta.
¿Qué conclusión? Nadie se lee eso, igual que me ha pasado a mí. O sea,
que es una manera muy gráfica de ver cómo ocurre. Fijaos. Volvemos. La
serotonina. Por lo tanto, el transportador de serotonina, fijaos, el
ProFact, como os digo, es este. ¿Por qué? Porque la serotonina, además
de actuar y, por lo tanto, aquí tener un efecto claro en los
antipsicóticos atípicos, por ejemplo, un efecto muy beneficioso. También
sabemos que regula los estados de ánimo. También está implicada en la
regulación de la ansiedad. Y, por Dios, los trastornos de ansiedad, los
trastornos depresivos o bipolares, son la máxima, pues eso, la mayoría.
La mayoría de los trastornos psiquiátricos cursan, en alguna medida, con
estados de ansiedad alterados, con estados depresivos. O sea, que es
bastante habitual que el sistema serotoninérgico sea una diana
farmacológica para problemas psiquiátricos y psicológicos, por lo tanto.
Fijaos. El transportador, por lo tanto, el ser, aquí el transportador de
serotonina, lo que hace es recaptar rápidamente, de manera que quita la
serotonina de la sinapsis. Evidentemente. Si bloqueamos el transportador,
¿cuál va a ser el efecto? Que un solo disparo de liberar serotonina en la
sinapsis, en realidad va a actuar como si fuesen seis, siete u ocho
disparos, porque no se va a recaptar. Y es la serotonina que quede aquí,
va a seguir activando los receptores serotoninérgicos que encuentre la
neurona pusináptica. Esa es la clave. ¿De acuerdo? Entonces, fijaos.
Cuando se recapta, en realidad la mayoría de la recaptación vuelve a
meterlo en vesículas sinápticas. Para qué. No tener que fabricar otra
vez todo lo que hay que fabricar. Sino que se aprovecha la mayoría. ¿De
acuerdo? Ahora bien, también puede actuar la MAO-B, que es la
monoaminooxidasa. Sabemos que la serotonina es una monoamina. Entonces, las
monoaminas, las monoaminooxidasas, las MAO, actúan sobre, degradando,
actúan sobre las monoaminas degradándolas a través de un proceso
oxidativo. ¿De acuerdo? Entonces, hay dos tipos de MAOs, a grandes rasgos,
MAO-A y MAO-B. La MAO-B, como dice, que tienen las neuronas
serotoninérgicas en su interior, tienen MAO-B, monoaminoxidasa B, actúa,
destruye la serotonina, pero en altas concentraciones. Es decir, no tiene
gran afinidad esta monoaminoxidasa B por la serotonina. Necesita que haya
mucha cantidad de serotonina para que se una ella y actúe. ¿De acuerdo?
Hay poca afinidad. Por lo tanto, no suele ser muy eficaz la monoaminoxidasa
B. Por el contrario, en el exterior de la neurona, no tiene mucha afinidad.
Pero, si que hay monoaminoxidasa A y monoaminoxidasa B. Y como la A tiene
más afinidad y más eficacia, pues se suele destruir por vía enzimática,
la que no es recaptada, se suele destruir por vía enzimática,
fundamentalmente por la monoaminoxidasa A, que es más activa y que actúa
con menor concentración de sustrato. ¿De acuerdo? Hasta ahí, más o
menos, lo llevábamos, ¿no? Sí. Bien. Pues vamos un poquito más sin
llegar a aturullaros demasiado, ¿eh? Para ver dónde acabamos hoy y ya el
próximo día poder tirar con esto más o menos trabajado. Fijaos. Esta
serotonina, la diaserotonina, fijaos, como decía, todas las monoaminas
tienen mucha interrelación unas con otras. Y aquí vamos a ver cómo, lo
que estamos viendo fundamentalmente, porque ya sabemos que paramos el brote
con un antagonismo de dos. Ahora, lo malo es que además. Nos complica la
situación en otras vías de dopamina que antes estaban bien y ahora van a
estar bajas. En otra vía de dopamina que ya de por sí estaba baja, la va
a bajar mucho más. La neurotransmisión es esa vía y va a ser
problemático también. Y también en otras vías que no, que estaban bien
y ahora va a provocar un problema, es el efecto de dopamina. Entonces,
fijaos. Se sabe, lo fundamental es que paramos el brote, pero vamos a
reducir los principales efectos secundarios. Vamos a centrarnos en el
principal efecto secundario que es los síntomas extrapiramidales. Por lo
tanto, vamos a ver cómo esa serotonina está actuando sobre la liberación
de dopamina en el cuerpo estriado desde el núcleo acúmulo, desde el área
terminal ventral. Que es esta vía nigroestriada. ¿De acuerdo? Esta vía
nigroestriada. Vamos a ver cómo actúa la serotonina. Cómo puede influir
la serotonina. Por lo tanto. En esta, en un regular bien, esta vía, ¿por
qué no se me borra? Eso es. No se me ha borrado, ¿no? Bueno. A lo que
vamos. Fijaos. Lo que vemos aquí, chicos, este era el circuito que
veíamos una neurona glutamatérgica, por lo tanto, del córtex, de la
corteza prefrontal, ¿vale? Que va a actuar, por lo tanto, sobre, en el
mesencefalo y va a influir en la liberación de dopamina desde la sustancia
negra a la vía negra. El núcleo este. Lo que sabemos que es la vía que
cuando se hipoactiva, como viene aquí, hipoactivada, por eso se ve la
línea puntito nada más, pues provoca los síntomas extrapiraturales. Muy
bien. Pues ya bien sea. En sus uniones que se producen entre las neuronas
serotoninérgicas sobre las de glutamato. Bien. Fijaos. En el córtex
prefrontal a dos niveles. Por un lado actuando sobre las dendritas o el
soma directamente aquí. O aquí sobre otro tipo de receptor. Que veremos
después. Ya en el cono axónico. Vale. O bien actuando entre los distintos
sistemas, es decir, las neuronas serotoninérgicas del RAFE, que es donde
están las neuronas serotoninérgicas, los somas, que actúen sobre la
influencia de estas neuronas serotoninérgicas sobre las de la sustancia
negra que son dopaminérgicas. Vamos a ver cómo funciona. Ese es. Fijaos.
Fundamentalmente influye a través, ya os digo, de neuronas
glutamatérgicas. Es decir, la serotonina regula de alguna manera actuando
sobre dos tipos de receptores que ahora veremos. Actúa regulando la
liberación de glutamato y sabemos que ese glutamato influye en la
liberación de dopamina, que es lo que habíamos visto antes. Y lo que da
pie a la hipótesis del error en un receptor glutamatérgico al fin y al
cabo. ¿Sabes? Que es el que expresaban las neuronas. Las neuronas
gabaérgicas que producían parvalumina. También, chicos, también la
serotonina actúa directamente, inerva directamente el cuerpo estriado y
directamente también, como digo, el RAFE al área tegmental, perdón, a la
sustancia negra. Entonces, no solamente actúa la serotonina sobre las
neuronas de glutamato, sino que también sobre neuronas gaba y sobre
neuronas de dopamina. Y ahora vamos a ver cómo eso, viéndolo en más
grande, vemos cómo funciona. ¿Cómo puede estar actuando ahí? Mirad,
aquí estamos viendo ampliado lo que veíamos antes, receptores de
serotonina en neuronas glutamatérgicas. Fijaos, hay dos tipos de
receptores sobre los que tenemos que fijarnos. Que como hemos visto antes
en lo que hemos hablado ya, directamente el principal es el 5-HT2A. ¿Vale?
El receptor este, 5-HT2A. ¿Lo veis aquí? Este receptor 5-HT2A es un
receptor que cuando la serotonina se une a él, activa la siguiente
neurona. Es decir, incrementa el disparo de la neurona postsináptica.
¿Entendemos o no? Muy bien, eso es. Vale, pues fijaos, esto activa ahí.
Este otro, fijaos, cuando suelen dibujarlos aquí, cuando suelen dibujarlos
en el cono axónico, suelen ser inhibitorios. ¿Por qué? Porque es muy
eficaz que una señal despolarizante ahí pare directamente la
neurotransmisión. Si estuviese en una dendrita, tendría que irse
disipando a lo largo toda esa despolarización. Hiperpolarización que se
produce en la membrana y probablemente al cono axónico llegaría muy poca
señal. ¿Vale? Entonces, cuando lo suelen dibujar en el cono axónico,
suelen ser inhibitorios. En este caso, es un receptor 5-HT1A que es el
inhibitorio. Estos son los dos principales receptores serotoninérgicos que
están expresados en este caso en las neuronas de glutamato y que tenéis
que recordar. Fijaos, los dos principales, luego hay otros, pero esto es lo
más clave, lo más evidente. De alguna manera, chicos, esta activación.
De esta neurona que produce la serotonina actuando sobre el receptor
5-HT2A, esta neurona glutamatérgica aumenta su disparo. Esta neurona
glutamatérgica, como veis aquí abajo, hace sinapsis con una neurona
gabaérgica. Al activar la siguiente neurona gabaérgica, la neurona
gabaérgica va a liberar gaba y va a inhibir a esta neurona dopaminérgica
de la gaba. De esta manera, no va a liberar dopamina de la sustancia negra
al cuerpo estriado, que sabemos que es lo que ocurre en estos síntomas
extrapiramidales. Entonces, evidentemente, si lo que hago es bloquear esto,
esta neurona de glutamato no activará la neurona de gaba y la neurona de
gaba no frenará la de dopamina. Y por lo tanto, la de dopamina liberará
dopamina en el cuerpo estriado, eliminando, por lo tanto, los síntomas
extrapiramidales. ¿De acuerdo? Y esto es lo que Stahl llama siempre pisar
el freno. O sea, esta neurona, a través del receptor 5HT2A, en realidad es
como que pisas el freno. Porque al final lo que hace es que esta neurona,
en este caso, pisa el freno. Si cortamos el cable del freno, que es poner
un antagonista en ese receptor, liberamos y, por lo tanto, la neurona de
dopamina suelta dopamina desde la sustancia negra y libera en sus botones
terminales en el estriado, que sabemos que concuerda con la desaparición
de esos síntomas extrapiramidales. ¿Vale? Por un lado, podemos o bien
cortar el cable del freno y dejar que esta, al final, esta gaba érgica no
esté tocando las narices inhibiendo a la siguiente, ¿vale? A la dopamina
érgica. O bien este, que en este caso, fíjate, aunque es inhibitorio el
efecto que produce, en realidad la activación de este receptor de 5HT1A,
la activación, ¿eh? Fíjate, lo que hace, fíjate, es todo lo contrario.
Activar este receptor lo que hace es pisar el acelerador. Es decir, este
receptor inhibe a la neurona glutamatérgica. Esta neurona glutamatérgica
no suelta glutamato y, por lo tanto, no activa la de gaba y, por lo tanto,
la de dopamina no está frenada, sino que libera dopamina desde la
sustancia negra en el cuerpo estriado. Tanto, fijaos, cortar el freno, que
sería el antagonismo sobre el receptor 5HT2A, como pisar el acelerador.
Que sería el agonismo, agonista, sobre el receptor 5HT1A, ¿de acuerdo?
Tanto el uno como el otro redunda en una mayor liberación de dopamina en
el núcleo cumbrex, que sabemos que es el reflejo neurológico de una
reducción o desaparición de estos famosos síntomas extrapiramidales
similares a los del Parkinson. ¿De acuerdo? ¿Más o menos lo pillamos?
Chicas, chicos. Uf, tengo la oreja ya. ¿Sabéis? Es que tengo, debo tener
la oreja muy lejos de la boca y me tiran mucho esto. O sea, sí, lo que
somos defectuosos somos así. ¿Vale? Fijaos, por lo tanto, que con lo que
os tenéis que quedar es que la serotonina actuando sobre el glutamato,
¿vale?, al final hace que haya mayor liberación de dopamina en la vía
neuroestriada. ¿Vale? Que es lo que nos interesa para reducir esos
síntomas extrapiramidales. Eso es lo que nos tenemos que quedar por un
lado. Ya sea, fijaos, a través del antagonismo sobre los receptores 2A o
el agonismo sobre los receptores 1A, que el efecto es el mismo. ¿De
acuerdo? Da lo mismo bloquear un receptor que otro que lo que haga es
inhibir a la neurona siguiente, que es exactamente lo mismo. Fijaos.
¿Vale? Fijaos cómo también esa serotonina actúa sobre neuronas
gabaérgicas. O sobre otras mismas neuronas serotoninérgicas. Y al mismo
tiempo también sobre otras neuronas dopaminérgicas o directamente sobre
las neuronas dopaminérgicas. El caso, fijaos, ya sea bien en el
mesencéfalo entre los núcleos del race, que es donde están los somas de
las neuronas serotoninérgicas, y la sustancia negra, que es donde está la
neurona dopaminérgica de la vía causante de los síntomas
extrapiramidales, su mal funcionamiento. ¿Vale? Fijaos que se conectan a
través, como veis aquí, de esta, con un receptor 5HT2A, ¿vale? De una
neurona gabaérgica. Entonces, esta neurona de serotonina libera serotonina
sobre esta neurona gaba. Y esta neurona gaba libera gaba sobre la
dopaminérgica de la sustancia negra. Con lo cual, el efecto final es que
la sustancia negra no libera dopamina en el núcleo estriado, que es lo
mismo que ocurría antes. Lo que pasa es que ahora, por influencia sobre
otro núcleo estriado, se libera la dopamina. Y luego, se liberan los
síntomas de la sustancia negra sobre otras neuronas que no son las de
glutamato. ¿Vale? Como ya os he dicho, quedaos simplemente con eso. Con
que ese antagonismo 2A o agonismo 1A, ¿vale? De serotonina, al final
reduce, ya sea directamente sobre las neuronas de dopamina, indirectamente
sobre las de gaba, o sobre las de glutamato. El caso es que al final hace
que de la sustancia negra se aumente la liberación de glutamato. dopamina
en el cuerpo estriado y reduzca, por lo tanto, los síntomas
extrapiramidales. Aquí es lo que ocurre exactamente igual, ya en el cuerpo
estriado actuando directamente o bien sobre la de la dopamina o bien,
fijaos, sobre una interneurona cabérgica exactamente igual que va a actuar
sobre la liberación de dopamina. El caso es que os tiene que quedar claro
que, recordando un poquito todo esto, cómo al final lo que hace es
compensar de alguna manera en estas vías, aquí vemos el efecto neto, por
lo tanto, que ocurre en la vía microestriada. Esto es un esquema de cuál
es el efecto neto que ocurre. Es decir, la neurona de dopamina
habitualmente libera dopamina en el cuerpo estriado y esta dopamina se va a
acoplar a receptores D2. ¿Qué es lo que ocurre? Que esa dopamina, fijaos,
cuando la serotonina que inerva esta neurona dopamina actúa sobre ella,
este receptor Dosa inhibe la liberación en este caso, fíjate, de esa
dopamina y el efecto es que no hay neurotransmisión dopaminérgica. Si
utilizo un antipsicótico también tengo el mismo efecto, al final no se
están activando los receptores D2 de atrás. Ahora, ¿qué es lo que
ocurre? Que si utilizo un antipsicótico y al mismo tiempo un
antiserotoninérgico, por un lado estoy bloqueando unos receptores D2 y por
otro lado estoy facilitando, por otro lado, que esta neurona dopaminérgica
libere más dopamina en esta vía. Fijaos, el fármaco y la dopamina van a
competir por ocupar los receptores, de manera que en unas concentraciones
farmacológicamente estudiadas va a hacer que haya algunos que se bloqueen
y otros que se activen por estos, consiguiendo, por lo tanto, reducir el
efecto que veíamos de que esto, el no tener ninguno activado, ya sea aquí
o tener todos bloqueados, sabemos que provoca síntomas extraviravirales.
Entonces, de alguna manera, ese aumento de dopamina que va a hacer que
compitan de alguna manera la dopamina con el fármaco por ocupar esos
receptores posinápticos, pues va a equilibrar de alguna manera la
situación, haciendo que desaparezcan los síntomas extraviravirales que es
lo que viene en este dibujito de aquí, de este señor que ya no tiembla,
que lo han puesto así como que ya no tiene esos síntomas parkinsonianos.
Este es un esquema de cómo es el efecto global, ¿de acuerdo? No como
actúa directamente, sino que lo que te indican es que al fin y al cabo, si
inhibes los receptores, bloqueas los receptores de serotonina y bloqueas al
mismo tiempo los D2, el efecto de uno compensa el otro y en la vía
neuroestriada se reduce, por lo tanto, los síntomas extraviravirales que
son reflejos de un bloqueo total o muy cercano al 80% que veíamos que es
lo que provoca esos temblores y esa rígida. ¿Vale? Más o menos lo
llevamos claro, ¿no? Y lo entendemos. Por lo menos mientras os lo estoy
contando lo entendéis, luego ya, que os acordéis, ya es otra cosa, pero
entenderlo lo vamos entendiendo. Si bloqueas con antagonista 5-HT2 en la
sustancia negra, bueno, en la sustancia negra o donde sea, ¿de acuerdo?
¿Aumentaría entonces la dopamina en el estriado? Esa es la idea, esa es
la idea. Bloquear aumenta la sustancia de C1, eso es lo que manifiesta este
esquema, ¿de acuerdo? Que el antagonismo al D2 de serotonina aumenta la
liberación de D2. De dopamina desde la sustancia negra en el cuerpo
estriado. Y ese aumento de la liberación de dopamina sabemos que compensa
el bloqueo que se está produciendo en los receptores de D2 por
competición, por competición entre el fármaco y el neurotransmisor. Al
final habrá una cantidad de fármaco ocupando receptores y que quedarán
inactivos, no transmitirán señal porque es un antagonista, y otros que
estarán activados por la dopamina. Con que se activen unos cuantos, reduce
de manera que... Con que se baje del 80% de ocupación, vas a tener ya
reducidos esos síntomas extrapiramidales, ¿de acuerdo? Eso ocurre aquí,
en la vía migradiada. Fijaos. Pero... ¡Oh! ¡Mi oreja! ¡Oh! Venga, pasa.
Pero ¿qué ocurría con el otro síntoma fundamental? Fijaos, el de las
células lactótropas, de la pituitaria. Acordaos que la hiperprolactinemia
era porque en la pituitaria había una relación antagónica entre la
dopamina y la liberación de prolactina, la fabricación de leche al fin y
al cabo, que tus células lactótropas empiecen a fabricar leche. Entonces,
la dopamina, actuando sobre los receptores D2, inhibía la producción de
prolactina, ¿de acuerdo? Fijaos que al final eso lleva a que se produzca
más leche. Como veis, aquí la dopamina está actuando sobre los
receptores D2, ¿de acuerdo? Y eso es lo que nos lleva a la producción de
prolactina. Y al activar estos receptores D2, no se libera, no se libera
prolactina. Sin embargo, fijaos, cuando la serotonina... El efecto que
tienen también estas células lactótropas de la pituitaria, además de
expresar receptores D2, expresan receptores 5HT2A. Fijaos, este mismo
receptor 5HT2A. Ahora bien, el efecto de la serotonina es justo el
contrario al efecto que tiene la dopamina sobre estas células. De manera
que cuando la serotonina Prolactina activa los receptores 5HT2A de las
células lactótropas, provoca la prolactina, la liberación de prolactina
y por lo tanto hace que lactes, que tengas hipoprolactinemia, ¿de acuerdo?
Entonces, fijaos, si tú bloqueas, por un lado, bloqueas los receptores D2,
como aquí, también estás aumentando, porque el D2 lo que hacía era
inhibir la liberación de prolactina, ¿vale? Entonces, si lo bloqueas, vas
a desinhibirlo, estás cortando el freno de producir prolactina. Y por otro
lado, fijaos, si ocupas con un antagonista, impides que la serotonina
libere también la prolactina, actuando sobre los receptores 5HT2A, el
efecto es ese. Quiero decir, por lo tanto, bloquear esto y al mismo tiempo
bloquear el receptor de serotonina, al final hace que la producción de
prolactina sea una producción normal, y no una producción exagerada, como
la que estaba ocurriendo cuando solamente actúa la serotonina activando
esos receptores, o bien cuando se bloquean los de dopamina, que es, se
produce en todos los casos, una hiperprolactinemia. Se reduce, por lo
tanto, la hiperprolactinemia, que es lo que vemos aquí, se reduce la
hiperprolactinemia por esa doble actividad de bloqueo de receptores de
dopamina y bloqueo de receptores serotoninóficos, cuando ambos al final
tenían un efecto contrapuesto el de uno y el del otro. ¿Entendéis cómo
funciona y cómo reduce? También en esta vía la hiperprolactinemia es
acción doble de, por un lado contra los de 2 y por otro lado contra los de
serotonina. Esa es la clave. ¿De acuerdo? Sí, dime. Si bloqueas los
receptores de 2, al inicio de eso, te produce la hiperprolactina. Eso es.
Sí, porque el receptor de 2, fíjate, el receptor de 2 habitualmente lo
que hace es frenar. Si lo bloqueas, no frena. Claro, pero si no bloqueas la
hiperprolactina, sí que se produce. Lo que pasa es que de una manera
normal. O sea, la serotonina lo estimula. Claro, la serotonina lo estimula.
Evitas la estimulación de la serotonina, que de manera normal al bloquear
esto, la estimulación de serotonina no tendría el contrapeso del freno de
la dopamina. ¿Entiendes? Es decir, ambas, en las células de la
pituitaria, se tiene un balance entre lo que hace la dopamina, que está
frenando la producción de prolactina, y lo que hace la serotonina, que es
induciendo la producción de prolactina. ¿Qué pasa? Si tapas el freno de
aquí, como la otra te sigue induciendo, vas a producir mucho sin el freno
habitual. ¿De acuerdo? Entonces, bloqueas los dos y ya tienes una
producción normal. Esa es la clave. ¿Vale? Eso es. No, no. Si no recibe
ni dopamina ni serotonina, expulsas la prolactina que debes. Nada más.
¿De acuerdo? Daos cuenta que estos son esquemas también un poco, valga la
redundancia, simples, esquemáticos para entenderlos. ¿Y el cálculo de la
hiperprolactina? ¿Qué es la hiperprolactina? Para entendernos, claro.
Porque expulsas prolactina, pero expulsas la prolactina que debes. Es
decir, la prolactina, esto que veis aquí de dos bricks de leche, significa
que no estás lactando. Es la prolactina normal que se tiene para que tu
cuerpo funcione normalmente. ¿Vale? No, la prolactina no está ahí y que
nunca se produce. Y cuando se produce, produce leche. No, aumentas la
producción o disminuyes. ¿Sabéis? Todo en realidad lo estudiamos como si
fuesen procesos de todo o nada, cuando en realidad la realidad, valga la
redundancia, es mucho más buscando un punto de equilibrio entre procesos
que se están dando para un lado y procesos que se están dando para otro.
¿Vale? Cuando el efecto que te ayuda a producir prolactina que tiene la
serotonina se compensa con el de la dopamina, pues evidentemente tienes una
producción normal, normal de prolactina. ¿Qué es lo que ocurre? Que con
el antipsicótico bloqueas el receptor de 2 y entonces aumentas la
producción de prolactina. Y como el receptor de serotonina también está
dado para aumentar la producción de prolactina, la cantidad de prolactina
que produces es inaceptable. Y esa inaceptabilidad se transforma en que
lactas y las alteraciones hormonales que eso provoca. ¿De acuerdo?
Compensar de alguna manera mediante los dos mecanismos, es decir, ese
mecanismo dual, tenemos que actuar así. Pero fijaos, esto generalmente,
como ha ocurrido, es al revés. Es decir, esto no es que alguien haya
pensado que esto ocurre así y entonces diseñe un fármaco que tal, ¿no?
Te has tomado un fármaco que luego decimos, ¡Anda, coño! ¡Mira, se ha
hecho que no lactes! Entonces ya nos ponemos a estudiar por qué ha
ocurrido y descubrimos que esto funciona así. Sabemos, pero generalmente
en neuropsiquiatría, en neuropsicología, se ha actuado históricamente
por ensayo y error. Y al final es así. El que has tomado, ¡Anda, mira
este medicamento contra la gripe! ¡Anda, pues no es eficaz contra la
gripe! Pero mira, no le importa. Estaba deprimido y ahora no. ¡Anda, hemos
descubierto un antidepresivo! Es así como se funciona. Entendemos que
luego, generalmente, a posteriori, por lo tanto, estudiamos y buscamos y
eso nos permite ir avanzando más e ir afinando cada vez más los
tratamientos y los efectos. Pero no es tan simple, por lo tanto, quiero
decir que al final esto lo hemos descubierto después porque hemos visto
que, ¡Mira! Por un lado, este tipo, renuncian los temblores y ¡Anda,
mira! Lo otro también, de repente, este que lactaba ya no empieza a
lactar. ¡Mira! ¡Ya no! Ya no mancha, ya no sale con rodales en las
camisetas. Ya no tiene que llevar empapadores como las madres lactantes o
que están dando lactancia. El bloqueo de los receptores de 2 no hace que
se generen otros nuevos de 2 para compensar esa reducción. Claro, estamos
viendo cómo funciona así, pero luego depende de cada uno cuando esto se
produce y cómo se produce a largo plazo. No es lo mismo el efecto en agudo
que el efecto a largo plazo. Evidentemente, esto, con el tiempo, va a
generar... los procesos, esos procesos, depende también de cada sistema,
en este caso, o cada zona de tu sistema nervioso en el que esto está
ocurriendo. Hay unas que tienen más capacidad de producir y de adaptar al
alza o regular al alza o a la baja determinados receptores que otros,
etcétera, etcétera. Pero, lo normal es que el efecto a largo plazo, pues
sí que haya neuroadaptaciones y eso es lo que ocurre y por lo que
generalmente, pasados una serie de años, te van cambiando de medicamento a
otro que tiene unas características y otro que no sé qué, para ir
reduciendo, esos efectos que los tratamientos a largo plazo tienen la
tolerancia y la sensibilización a determinados fármacos. Eso es así. Es
así. Generalmente, a largo plazo, no es lo mismo el efecto en agudo. El
efecto en agudo se explica claro, pero el efecto a largo plazo sí que hay
una regulación, por lo tanto, al alza y a la baja, para compensar esa
alteración farmacológica que estás provocando en esos circuitos. Eso
está claro. Eso siempre ocurre. Luego, cada uno es cada uno, ¿eh? Hay
quien rápidamente reacciona, hay quien... y hay quien luego, es muy
sensible, yo que sé, todos lo hemos visto. Hay quien lleva toda la vida
bebiendo y aguanta, y hay otros que se toman ya una copita y ya están
borrachos todo el día, con un poquito que se toman. Es decir, que luego
cada uno va desarrollando esos efectos de sensibilización o tolerancia,
interesantes como el café, el café, la adenosina, eso es. ¿Vale? A
grandes rasgos, esto entendemos así. Fijaos que esto son siempre
extracciones y, por lo tanto, simplificaciones, de lo que es la diversidad
tan compleja. Fijaos que, aun siendo simplificaciones, se nos hace
complejo. Imaginaos cómo tiene que ser en caso concreto de cada uno. Pero
esa es la realidad, ¿de acuerdo? Esto es lo que cuenta. Fijaos, yo creo
que lo vamos a dejar aquí porque son menos cinco, esto tendrá que
ventilarse y creo que meternos en un poco más ya va a ser aturullaos
completamente. Reco... Simplemente con esta última, con la 42, fíjate, lo
que se ve es que esto, esta reducción, este efecto dual sobre reciclaje,
efectos Neither-Circular-Proceptors tanto D2 como 5HT2A o al revés, o
agonizando el 5HT1A, que también veremos el próximo día cómo actúa,
¿de acuerdo? Pero bueno, ya hemos visto lo que era que era el acelerador
en vez del freno y era lo mismo. Esto nos hace que se amplíe esta ventana
terapéutica porque ahora ese efecto antipsicótico con cuerda, por esa
activación, porque tiene más afinidad estos antipsicóticos atípicos
tienen más afinidad por el receptor, de serotonina que por el de dopamina
o por lo menos la misma entonces esto hace que para tener el efecto
antipsicótico en realidad cuadre con que en el estriado tienes un bloqueo
solamente de en torno al 60% de los receptores de 2 ¿vale? porque los
otros se han compensado por el antagonismo serotoninérgico entonces
fíjate, eso nos da que antes teníamos este este umbral, este umbral de
efectos antipsicóticos lo teníamos muy cerquita del 80 y ahora ya lo
tenemos en 60 con lo cual nos da un, nos amplía lo que se dice la ventana
terapéutica la ventana terapéutica que va desde aquí concentración
empiezas a tener efectos antipsicóticos que son los farmacológicos y
aquí concentración tienes unos efectos secundarios indeseables y
completamente inaceptables, antes estaba muy cerquita el uno del otro y por
lo tanto tomar el antipsicótico clásico llevaba a desarrollar
directamente los síntomas extrapiramidales y la hiperprolacinemia, lo que
pasa es que si no hay otra cosa hay que pararlo cuanto antes pero hoy día
ya tenemos medios de parar eso y con un margen terapéutico que nos da más
a que podamos ajustar la dosis a la gravedad, la manifestación florida de
esos síntomas o al paciente en concreto que cada uno tenemos una
sensibilidad a determinadas medicaciones de acuerdo que nuestro cerebro al
fin y al cabo es único el de cada uno de nosotros y con todo lo que ha
ocurrido en nuestra vida pues ahí se ha ido creando y generando comunes,
fijaos pero esto nos da una posibilidad de amplitud de esta ventana
terapéutica lo que redunda en un enorme beneficio de conseguir el mismo
efecto antipsicótico con muchos menos o incluso ningún efecto secundario
que al tiempo evidentemente los antipsicóticos atípicos serán típicos,
atípicos que se dice atípico porque no produce esos efectos secundarios,
de acuerdo que son los síntomas extrapiramidales y la hiperprolacinemia
siempre y cuando su rango de medicación se mantenga aquí, en esta
distancia de acuerdo, en cuanto a la dosis a un mente tanto que va a pasar
de aquí, de acuerdo esta dosis a un mente tanto que va a pasar de aquí,
ya aquí, a partir de aquí de aquí para adelante, es decir de aquí para
adelante, dosis de este tipo los medicamentos atípicos dejan de ser
atípicos porque producen EPS y o sea síntomas extrapiramidales e
hiperprolacinemia que es lo que hace que sean típicos de acuerdo, entonces
eso es ahí y solamente ahora, chicos son menos 4 minutos, ya menos 3 os
voy a tener que dejar, el próximo día continuamos aquí, de acuerdo
espero que os haya servido, os haya ilustrado un poquito y os haya
facilitado esta compresión de estas historias voy a, si os parece voy a
parar la grabación y el próximo día, gracias, mucho bueno chicos, que os
vaya muy bien vale, disfrutad de esto que la verdad es que es una
asignatura para disfrutarla hasta luego gracias