Ahí está, ahí está, ya le he dado al rec, chicos. A ver, ahora empieza
a grabar. Venga, bueno, pues vamos a meternos con los antidepresivos.
Quiero que, a ver si hoy, como ya vienen las vacaciones de Navidad, que nos
dé tiempo a verlos todos, por lo menos, a darle, a comentar lo más
interesante de cada uno, sin necesidad, sin poder ser, sin aturullarnos
demasiado, que el riesgo de esto es el aturullo. Bueno, yo ya veis que esta
imagen que está aquí, en mi PowerPoint, entra dentro del cuadradito y
esto, aquí no sé por qué ha aumentado el tamaño de las letras o algo,
porque no caben y por eso pone Clubbox a mí. A mí me entraba todo en el
PowerPoint, pero al pasarlo a este sistema se ha descolocado. El caso es
que, bueno, más que nada os sirve para tenerlos a todos colocados, de un
vistazo, ver todos, como ya sabéis, los tres primeros, los principales
efectos, las principales dianas farmacológicas de los antidepresivos. Los
actores actuales son los inhibidores de la recaptación, como la teoría
trimonominérgica indica, sobre las tres principales, las tres monaminas.
El de dopamina, ya os adelanté, que es el que menos se busca porque una
ocupación grande del recaptador de dopamina tiene un riesgo de adición
muy elevado. Entonces, siempre que haya una posibilidad de ocupación del
receptor de dopamina suele tenerse una cierta prudencia. Solamente, como
veis, están en este caso el bupropión, que es él, que tiene
característica de farmacológica, como diana farmacológica, los dos
recaptadores, el de dopamina y el de norepineprina. ¿De acuerdo? Pero que
con ambos ya veremos que, bueno, que palias de alguna manera y no tienes
una ocupación muy grande de los receptores, de los recaptadores de
dopamina que lleve a eso. Aún así se suele, todos los que de alguna
manera utilizan… La recaptación de dopamina, de alguna forma, suelen
intentar que se ajuste la dosis lentamente para no tener… Está muy
relacionada la cantidad brusca de dopamina en un momento con la sensación
de subidón de una droga que va muy relacionado con el enganche. Que
sepáis que todas las drogas, la adicción a cualquier droga, existen unos
cambios, unas neuroadaptaciones. Y, bueno, porque aquí además la droga
tiene toda una fase, esto no tiene nada que ver con los antidepresivos,
pero ya os lo suelo, como es una clase antes de Navidad. Tienen todas unas
distintas fases en la adquisición de una conducta adictiva y al principio
es una que está mantenida por refuerzo positivo. Es decir, toda la
escalada hasta que alcanzas un nivel de abuso con ella y de uso constante,
toda esa escalada cada vez más se va manteniendo por refuerzo positivo.
¿Vale? ¿Por qué te gusta al fin y al cabo? O te gusta la mandanga o te
gusta lo que la mandanga te proporciona. ¿Vale? A nadie la primera vez que
toma cerveza le gusta, porque la cerveza es amarga y tenemos en nuestros
genes miles de años que han evolucionado manteniéndonos alejados de los
sabores amargos, porque hay muchos tóxicos, muchos alcaloides que son
amargos. Entonces, tiendes a alejarte del amargo. El amargo es un sabor al
que tienes que educarte. Si no te educas, tú de por sí, un bebé nunca
va. Un bebé le gusta lo dulce. Por eso la leche materna es dulce. Todo lo
demás tienes que irte educando. Fíjate, ¿y la cerveza? ¿La primera vez
que tomas cerveza? Nadie. Pero tiene una cantidad de refuerzadores sociales
asociados que compensan en el ser humano, como muchas veces me habéis
oído comentar, que la característica más biológica del ser humano es su
condición de ser sociable y el contacto con los demás, con lo cual los
mayores refuerzadores para nosotros son los sociales. Entonces tú, cuando
fumas, la primera vez que fumas… Todo el mundo se atraganta. Siempre hay
una reacción de tu cuerpo contra un humo que entra en los pulmones. Es
así de simple y, sin embargo, todo el mundo fuma. ¿Por qué? Porque hay
unos refuerzadores secundarios muy, muy fuertes. Vayamos aquí. Con esto,
vamos a meternos primero entonces los principales, los que se suelen
utilizar desde el primer momento y los de mayor éxito, ya sabéis, que son
los recaptadores de serotonina, los que bloquean el recaptador de
serotonina, ¿no? El inhibidor selectivo de la recaptación. El inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina, que actúa sobre el ser,
entonces. Esos son los… son los… el mayor éxito de psicofármacos de
los últimos… de las últimas décadas es esta, la floxetina, ¿de
acuerdo? La floxetina es el famoso Prozac. Entonces, de aquí tenemos seis
que utilizan como principal diámetro terapéutica el bloqueo del
recaptador de serotonina. ¿De acuerdo? Aún así, entre ellos no solamente
bloquean el recaptador de serotonina, por eso Stahl habla en un apartado de
este capítulo, habla de inhibidores no tan selectivos de serotonina,
quiere decir que no solamente actúan sobre el inhibidor de serotonina,
sino que además tienen otras dianas farmacológicas sobre las que actúan,
otros receptores sobre los que actúan. Además de lo que es el recaptador
de serotonina. La floxetina es, por así decir, es el de referencia, el
primero y el que más... Yo he sacado las gafas, pero si no las saco de la
funda tampoco me afundan. Pero bueno, sirven aquí un apoyo psicológico
para que si lo necesito en un momento lo tenga. La floxetina, como os digo,
es el de referencia. Igual que hacíamos referencia a las clozapinas, ¿os
acordáis? En las pinas, como que la primera es la clozapina y de ahí
nos... Nos referenciamos a ella, un poquito más que clozapina, un poquito
menos que clozapina, de esta manera. Pues aquí el de referencia al final
es la floxetina, que es el famoso prozana, ¿de acuerdo? Es el principal.
Yo os recomiendo que para que los relacionéis bien y lo tengáis, pues
busquéis vuestros truquillos de qué es lo que os dice cada nombre, si os
dice algún nombre. De la floxetina es casi que hay que aprendérselo
porque es la más... Igual que como hemos dicho de la clozapina, o sea que
son nombres que tienen que... Y a partir de ahí ya los demás lo puede
referenciar a ellos, ¿de acuerdo? Pero que os aprendáis. Y ya veremos, a
ver, yo os cuento y lo que os sirva, pues ahí está. Tal y como están
ordenados, también, bueno, pues para que te acuerdes, hay seis inhibidores
de la recaptación de serotonina y luego ya, como veis, uno principalmente
que además es agonista parcial, otro que además tiene antagonismos, que
es la trazodona, y luego, como veis, los cuatro que son duales y por lo
tanto desagradables, serotonina y renorepinefrina, los que son selectivos y
solamente renorepinefrina, que fundamentalmente es la remoxetina, la
tomoxetina es... Bueno, en unos sitios se utiliza la remoxetina y en otros
la tomoxetina, pero es prácticamente lo mismo. De hecho, en el libro me
parece que ni siquiera se mencionan grandes diferencias entre ellos. Y
luego el bupropion, que ya hemos contado lo que es. Lo que hace
fundamentalmente. Bueno, pues de estos seis inhibidores de la recaptación
de serotonina, la closetina tiene como efecto añadido, además del bloqueo
del recaptador de serotonina, tiene el, bueno, también es un inhibidor de
la recaptación de norepinefrina débil, ¿de acuerdo? Solamente a muy alta
dosis. Cuando es débil significa que tiene poca afinidad por ese receptor
y, como ya sabéis, a poca dosis solamente se va a unir a aquellos por los
que tienen muy alta afinidad. ¿De acuerdo? Aquellos que si nos presentasen
el medicamento, bueno, nos presentaban los antipsicóticos con la barra esa
que había debajo de la píldora en la que a la izquierda mencionaban
aquellas dianas terapéuticas que tenían o aquellos receptores por los que
tenían más afinidad. A dosis pequeñas solamente por los que tienen mucha
afinidad. Con lo cual está doble, ese doble efecto de... Actuar también
sobre el sistema norepinefrínico solamente se daría en la closetina a
dosis muy elevadas. ¿No? El principal efecto que tiene, además de la
recaptación, por lo tanto, inhibir la recaptación de serotonina, es un
antagonismo sobre el receptor serotoninérgico 5-HT2C. ¿De acuerdo? Que
eso redunda en un aumento de la dopamina y la norepinefrina. No sé si lo
teníamos un poquito más. Vamos a verlo. No, un poquito más todavía. No
recuerdo si este os lo comentaba, el 2C. Sí, mira, fijaos, aquí cuando
hablamos de la agomelatina, que es para lo que está pensada esta
diapositiva, también utiliza un mecanismo, también actúa sobre los 2C.
Aquí veis que el receptor de serotonina 2C, 5-HT2C, se expresa en neuronas
gabaérgicas. ¿De acuerdo? El caso es que... Al bloquearlo, desinhibes la
liberación de dopamina y norepinefrina en el córtex. Con lo cual, la
glosequina se supone que, además, al aumentar... Fijaos, todo tiene
determinados toques que nos va a recordar y que ya sabemos, ¿no? El tono
adrenérgico o noradrenérgico, como sabemos que ocurre, siempre nos
recuerda un exceso, una elevación de la actividad. O sea, cuando tú
dices, ¿cuándo dices que subidón de adrenalina? Cuando tienes, te
energizas por algo, no estás emocionado y te energiza. Bueno, pues no
está mal tener ese heurístico y eso porque todo lo que al final eleve la
norepinefrina, ahí todos aquellos fármacos que tengan ese efecto tendrán
pues un cierto efecto energizante y la dopamina también, fíjate,
empezarán la dopamina sistema de refuerzo también, con lo cual aumentar
de alguna manera el tono dopaminérgico es aumentar la cantidad de placer
que puedes conseguir, que te gusten más las cosas. O sea, que está claro
el efecto, por supuesto, antidepresivo que el bloqueo de los receptores
5-HT2C provoca. Ya lo habíamos comentado en algunos antipsicóticos
anteriores. Algo más importante que tendréis que recordar de la
clozetina, que casi es, como os decía, igual que la clozapina, es que
tiene una vida media muy larga. Esa es la clave para los medicamentos en
los que suele ocurrir, lo que tenéis que fijar. Sobre todo, fijaos si
tienes que cambiar. ¿Os acordáis con clozapina? Que cuando cambiabas de
una pina, una dona, no sé qué, había siempre que dejar una semana o dos
semanas, dependiendo de cuál, si es una pina, si es una dona. ¿Os
acordáis de eso? Y, sin embargo, te decían, menos con clozapina. Con
clozapina hay que dejar un montón. Pues aquí igual, con clozetina igual.
Si hay que tomar clozetina o hay algún medicamento que tiene una
interacción farmacológica con la clozetina, hay que dejar un lavado muy
grande. Hablan de 5 semanas de lavado en cuanto haya una posibilidad de
esto. Es una vida media muy larga y tiene un metabolito activo también que
tiene una vida media de mayor duración todavía. Un metabolito activo, de
manera que, fijaos, cuando tomes clozetina, aunque es muy, tiene un efecto
antidepresivo bastante demostrado, también se utiliza como ansiolítico y,
bueno, es una de las panaceas, como os decía ahora mismo, en los
psicofármacos. Entonces, simplemente que si hay algún medicamento que vas
a tomar, por ejemplo, si vas a tomar en algún momento porque tienes una
psicosis resistente o cuando... Una psicosis, se iba a decir, una
depresión resistente o incluso una psicosis o lo que sea. El caso es que
vas a tomar un inhibidor de lavado, por ejemplo, de la monoaminoxidasa.
Fijaos cómo el inhibidor de la monoaminoxidasa aumenta los niveles de
norepinefrina, de dopamina y de las tres monoaminas, ¿no? Pues en este
caso, por esas interacciones farmacológicas que tendría con la clozetina,
hay que dejar 5 semanas entre medias, ¿vale? Después de tomar clozetina
ya lo veremos cuando veamos los efectos. esa es la idea, que os quedéis
con eso con la idea de, y aquí tengo puesto, ok, ah, ok bulimia digo, no
sé qué he puesto, ok algo bulimia, que es un medicamento que está
aprobado para, y tiene buen resultado para tratar la bulimia, que no hay
muchos, entonces es algo que está acordaos que son seis ¿vale? Tienes
primero la flucetina, el siguiente que teníamos es la la sertralina
fijaros, y ¿qué tiene de curioso y de propio la sertralina? Sertralina
tiene por otro por un lado tiene una inhibición del de dopamina ¿de
acuerdo? del recaptador de dopamina es lo que tiene la sertralina aunque
poco, precisamente como tiene poco, como es débil quiero decir, como es un
débil antagonista o tiene poca afinidad por el receptor de dopamina, sí
tiene determinado efecto, pero no lo suficiente como para provocar
problemas de adicción que era lo que estábamos comentando porque sea un
reportador muy alto parece que aún aumentando muy poquito el tono
dopaminérgico en el córtex prefrontal se consigue aumentar la energía y
tengo aquí puestas algunas cosas más que ya sé que voy a usarla la
motivación y la atención motivación y atención no lo veía, no veía lo
que había escrito bueno, pues lo que sabemos que están relacionadas con
la correcta el correcto funcionamiento del sistema dopaminérgico, sobre
todo en el córtex prefrontal siempre tenemos una idea de que el TDAH
déficit de atención tiene algo que ver porque se trata con anfetas ¿no?
y si la anfetamina actúa fundamentalmente como la cocaína y os acordáis
que siempre hemos dicho que actúa bloqueando el recaptador de dopamina es
decir, aumenta el tono dopaminérgico hay una relación entre dopamina y
funciones ejecutivas, control de impulso atención procomisión de alguna
manera a ese nivel, ¿no? ya sabéis que el equilibrio es la base, si te
pasas te pasas a tener alucinaciones ¿sabéis? cuál es la realidad por
eso aunque no tiene una unión muy elevada sí que se recomienda
generalmente que la sertralina tenga un ajuste de dosis lento para no
provocar ese enganche adictivo que puede provocar si tiene un bloqueo muy
elevado de los recaptadores de dopamina imitando la sanfetamina. Fijaos,
otra de las características de la sertralina es que tiene, y veréis por
ahí en los dibujicos, aquí no lo he puesto, tiene afinidad por un
receptor que es uno de los grandes misterios hasta ahora, que es el
receptor sigma. Es un receptor que sabe que está implicado en los procesos
de psicosis y que está implicado en los procesos de ansiedad y se sabe que
aquellos que agonizan, los agonistas de este receptor, tienen cierto efecto
antidepresivo y ansiolítico. Pero no se sabe exactamente cuál es el
ligando endógeno de este receptor sigma. Sabemos que si está ahí será
porque hay un ligando endógeno, no va a estar por si algún día te tomas
sertralina. Fijaos, sertralina empieza por ese y tiene un receptor sigma,
que es el receptor. Son estos truquillos que digo que vayáis asociando
para poder recordarlo. Es un toque del sigma. Aún así, no sé que tiene
más afinidad de estos seis antidepresivos que son inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina. No sé que tiene más afinidad por el
receptor sigma. Pero es el primero en el que no menciona el sigma. Quedaos
con eso. Su característica casi es, aunque sea poco, la afinidad que tiene
también por el receptor de los gafanes. Casi lo que es. El sigma, el caso
es que, bueno, pues que sabe que tiene algún efecto ansiolítico y
antipsicótico y esas propiedades también se le atribuyen a la serotonina.
El siguiente es la paroxetina. Fijaos, se llama paro y curiosamente
paroxetina es el que provoca más sedación y más tranquilidad. ¿Por
qué? Porque tiene un efecto antimuscarínico añadido. ¿De acuerdo?
Entonces es en la paroxetina. Qué curioso. El que se llama paro es el que
da. Fijaos que hemos dicho antes que tanto la serotonina, pero sobre todo
la fluoxetina, perdón, la fluoxetina tiene un efecto energizante. ¿No? Y
de aumentar el tono dopaminergico, norepinefrínico en el córtex
prefrontal y por lo tanto aumenta la actividad, la cantidad de actividad,
la motivación, la atención, la concentración, todo eso. Sin embargo, la
paroxetina tiene el efecto relajante, el más tranquilizador y se llama
paro. O sea que el que más te para, de todos, se llama paroxetina. Mira
qué bien. Nos lo facilitan. Supongo que no se les habrá ocurrido por
esto, porque como veis esto ocurre en español, que ahora para los que
tienen inglés no significará eso en absoluto. Pero a nosotros nos viene
bien, nos viene que coincida y eso es lo que nos interesa. Entonces,
fijaos, dicen en vuestro libro que es el preferido para los ansiosos, para
tratar a aquellos que acompañan los síntomas depresivos con una especial
agitación. Por lo tanto, quiero decir, a la hora de elegir un SSRI, como
viene aquí, o sea, un individuo selectivo de la recaptación de
serotonina, u otro, pues si es uno que necesita que uno de los síntomas es
que tiene muy poca actividad, está muy decaído, no se mueve, pues este
no. Vamos a darle otro. Ahora, si es otro que su problema es que está al
borde de la tecla de nervios siempre y eso le lleva a la depresión, pues
fíjate, para él es guay la parapsetina. Sobre todo digo que... Que se
atribuye este efecto fundamentalmente a actividades anticolinérgicas,
muscarínicas, ¿vale? O sea, que actúa sobre el receptor M1 de muscarina.
También, al igual que le ocurría a la fluoxetina, es un inhibidor débil
del recaptador de norepinefrina, que de alguna manera, aunque sea un
inhibidor débil, también contribuye, está en la misma línea y está en
una sinergia farmacológica. Por lo tanto, también tendrá alguna
participación en su efecto farmacológico. Y también actúa sobre
otros... Otro sistema del que todavía no hemos hablado y es el del óxido
nítrico, ¿de acuerdo? El sistema del óxido nítrico actúa sobre la
óxido nítrico sintetasa de manera que puede provocar disfunción sexual,
chicos. Inhibe el óxido nítrico sintetasa, es decir, reduce la cantidad
de óxido nítrico y eso sabéis, conocéis el medicamento que actúa sobre
el sistema del óxido nítrico, ¿no? Sobre el... El sildenafil, ¿no? La
pastillita azul maravillosa. La viagra, fijaos, para que tengáis una
referencia que el óxido nítrico y disfunción sexual están relacionados.
¿De acuerdo? Nada más. Y que, bueno, pues que puede tener efectos de
abstinencia, la retirada de la paroxetina siempre. Entonces, los efectos
que suele tener son efectos llevaderos pero incómodos, como la famosa
catisia, que es esa intranquilidad que lo mencionan varias veces en vuestro
texto, que hablen de catisia. Catisia lo que significa eso, que es eso
de... Que estás intranquilo, pero no es que tengas nada. Es que te
encuentras siempre como que tienes que estar moviéndote, no puedes pararte
quieto. Estás sudoración, mareos, los típicos, rebote muscarínico
fundamentalmente. Con lo cual, si se retira, va a tener menos efectos
secundarios y si se retira, paulatina. Eso es como todo el que pueda tener
ese efecto de rebote, hay que intentar hacerlo. Entonces, flugoxamina. Este
de flugoxamina es el que no hemos mencionado antes, pero habíamos hecho
referencia implícita a él. Cuando habláis de la sertralina, que empieza
por ese y tiene el receptor sigma, pues lo que caracteriza a la flugoxamina
es el agonismo del receptor sigma. Con lo cual, es el que se supone que
tiene sus características ansiolíticas, son parte, ansiolíticas también
y antidepresivas. Puede explicar, además de su inhibición del recaptador
de serotonina, por esa unión fuerte y esa gran afinidad que tiene por el
receptor sigma. Tiene más afinidad por el receptor sigma que la
sertralina, lo que puede ayudar a esto. Y está considerado, por lo tanto,
interesante y bueno para tratar la depresión psicótica y delirante, es
decir, aquellos que lleven, por lo tanto, un nivel de activación muy alto,
etc. Ya nos quedan los dos últimos, fijaos, y los dos últimos están muy
relacionados. Están relacionados con el nombre y cuando se relacionan con
el nombre, indica que están relacionados químicamente. Bueno, pues
tenemos, por así decir, vamos llegando cada vez a receptores, a moléculas
más simples farmacológicamente, con menos posibilidades. Se dice que es
una sustancia muy sucia, como ocurría con las pinas, que se enganchan a
muchos receptores. Es eso, no tiene un efecto limpio, sino que tiene un
efecto muy sucio, porque se engancha a todos los lados. Es complejo llegar
a saber que... Es lo que le puede pasar. Y imaginaos si cada uno tendremos
polimorfismos de determinados receptores, porque eso da a que tenga un
efecto mucho más variado en cada paciente en función de la complejidad
que tiene el medicamento. Cuando son mucho más simples y más sencillos,
pues sobre todo tienen menos interacciones con otros fármacos y van a
actuar más iguales con todos, porque van a tener... Cuanto más sitios a
la vez actúen, pues tenemos más posibilidades de ser distintos en todos
esos sitios así de simples. El caso es que, fijaos. Al buscar el
citalopramio y el citalopramo. Bueno, como os decía, hemos reducido
bastante, con lo cual prácticamente solamente tiene unión al recaptador
de serotonina. Lo que ocurre es que el citalopram, que es la primera de las
dos moléculas que se creó, es una mezcla racémica. ¿Os acordáis de
cuando hablábamos de la racemasa? Cuando hablábamos del glutamato,
hablábamos de la D-serina o la L-serina. ¿Os acordáis? Y que la
racemasa, os decía yo, son los enantiómeros, que son las variaciones que
tiene determinada molécula en función de sus tres dimensiones. Tienen las
mismas uniones con los mismos átomos que lo componen, pero una en el
espacio está colocada de manera distinta a la otra. Eso hace que una sea
más eficaz. ¿Qué otra? Eso hace que una, generalmente solamente se tiene
de manera natural uno de los enantiómeros. ¿Os acordáis cuando era L o
R? Era el L, el levógiro, L o D, que es el levógiro destrógico, el
levógiro era el habitual. Y sin embargo, la que era cotermisora con el
glutamato en el receptor NMDA es la D-serina, pues necesitaba la racemasa.
Bueno, pues el citalopram, cuando tú fabricas esa molécula en
laboratorio, pues te salen con dos enantiómeros. En este caso. En este
caso, los enantiómeros son R y S, no son L y D, pero es lo mismo, ¿vale?
La idea es la misma. No es exactamente lo mismo, pero son lo mismo, que
tienen una conformación espacial distinta y por lo tanto tienen otros
enantiómeros. El enantiómero interesante, y el que deben tener todos,
debe ser el S. El tener el R tiene unas complicaciones. Primero, porque no
es tan eficaz actuando sobre el recaptador, no es igual de eficaz, y al
mismo tiempo compite con el otro por el recaptador. Sí. Tienes, imagínate
si en una dosis de citalopram tienes una mezcla de unión de una, la mitad
de las moléculas que son, llevan el enantiómero R y la mitad llevan el
enantiómero S para inhibir el recaptador, pues van a competir entre ellos
por llegar al, y si uno de ellos funciona mejor, pues mira por dónde va a
restar de alguna manera algo de eficacia. el tener los dos enantiómeros,
uno que es menos eficaz. Y sobre todo porque este enantiómero R lleva
asociado un antagonismo también sobre los receptores de histamina, los H1,
¿os acordáis? Con los efectos secundarios o farmacológicos, en este caso
secundario porque no es lo que buscas, que esto puede provocar el
antihistamínico. Pues si la persona tiene alergia le viene bien tener un
antihistamínico. Si la persona no duerme pues le viene bien porque provoca
sueño, ¿os acordáis? Que mamá oso, no, era el osito pequeño, ¿no? El
osito pequeño que era él, luego estaba mamá oso que era el antidepresivo
y el antipsicótico papá oso. Eso es, pues el osito pequeño era
precisamente utilizando la ketiapina por su alta capacidad de unión al
receptor H1. Y se podía utilizar como salmícita, no está aprobado para
ese uso ni nada en absoluto pero sabemos que es el que puede tener ese uso.
Entonces, asociar que provoca sueño con antihistamínico es algo que está
en cualquier bar. Cualquier persona sabe que cuando toma un
antihistamínico los principales efectos secundarios son que te das, eso es
lo habitual. Entonces, fijaos, que el problema de citaloprán es eso, que
aunque es un inhibidor suave del receptor de histamina pues tiene de alguna
manera un cierto efecto suave. Es uno, aún así, como es de los que tiene
la farmacología más limpia es uno de los inhibidores de la serotonina. De
la recaptación de serotonina mejor tolerado. Tiene una tolerancia, tiene
muchísimo menos efectos secundarios y por lo tanto suele estar, suele
funcionar bastante bien y funciona bien con ancianos, cosa que no todos los
medicamentos. Una de las cosas que mencionan en el texto al principio
cuando hablan de los antidepresivos es durante el ciclo vital. Acordaos que
entre 25 a 65 años es el periodo en el que mejor funcionan los
antidepresivos. A menor edad y a mayor edad. Por los cambios metabólicos
que suele tener ya la gente en edad avanzada. Solemos tener ya, tenemos que
irnos acercándonos incluyendo en ese grupo. Aunque todavía me quedo un
poquito, pero cada vez menos. Pues metabolizar ya distinto y sin querer los
ancianos, igual que los niños tienen un pediatra, los ancianos deberían
tener un geriatra. Que los hay, pero no tantos como debieran. Porque tiene
un abordaje especial y unas complicaciones especiales, aparte ya de
generaciones añadidas, de demencias que empiezan, es decir, hay todo un
conjunto de realidad muy distinta al resto de las edades. Con los
antidepresivos se sabe que la mayor eficacia está en ese rango, está en
personas adultas, lo que antes llamábamos adultos, de 25 a 65. Vamos, la
edad de currar y cotizar, chicos, antes de la jubilación. Después de la
jubilación ya no funcionan igual los antidepresivos. Bueno, lo que os
decía, pues este, el citado por año, es uno de los que mejor funciona con
antidepresivos. Eso es uno de los detalles. Y sin embargo, funciona mal a
dosis bajas, necesita dosis... Dosis altas y tiene algún problema para
tener dosis altas, por lo menos necesita un ajuste progresivo, porque tiene
cierto riesgo de incrementar el intervalo, ¿os acordáis? De Q, T, C. ¿Os
acordáis de la onda Q, la onda T? Y corregido por la frecuencia cardíaca,
que es lo que significa eso. Nada más, el escitaloprán, chicos, es, por
así decir, el escitaloprán plus, es el escitaloprán. Es decir, han
conseguido quitarle el enantiómero chungo. Y entonces es lo más limpio,
es lo que sería un recaptador de serotonina simplemente. Es así que lo
que hace es tocar eso y es, por lo tanto, es lo más limpio y es el mejor
tolerado con diferencia. Por lógica, ¿por qué? Porque es mucho más
limpio farmacológico. Claro, por lo tanto, más caro, ha llevado más
investigación, etcétera, etcétera. O sea, que tiene, es una cierta
lógica. Pero que, por así decir, es donde lleva. Ahora vamos a meternos,
ya hemos acabado con los... Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina. Vamos a acabar con los que siguen teniendo esa guiana
principal, el inhibidor de recaptación de serotonina como primer efector
farmacológico. Y nos metemos con los SPARI, con el que además es agonista
parcial. ¿Os acordáis? ¿Agonista parcial sobre qué receptor? Sobre el
5-HT1, que es el que, ¿os acordáis? Sobre el 5-HT1A. Y que, aunque
precisamente este efecto... ¿Os acordáis? Eh... El 5HT1A, el actuar sobre
este como agonista parcial, era una forma de pisar el acelerador de una
manera en la liberación de las monominas desde el tronco del encéfalo al
córtex prefrontal y, por lo tanto, se supone que son dos acciones. Inhibir
el recaptador y actuar bloqueando los inhibidores, digo, bloqueando, no,
con agonismo parcial sobre el 25HT1A, de alguna manera consigues tener, por
lo menos teóricamente, la farmacología lo que te indica es que vas a
conseguir elevaciones de serotonina más rápidas en el primer momento,
¿no? Entonces, teóricamente, porque ambos dos van a la misma, fijaos
que... Vamos a ver aquí. Venga, pasa, ánimo. Esto es. Mirad, estos
receptores que están regulados al alza, esto se supone que es una neurona
serotoninérgica y esto explica cómo funciona el mecanismo de los
antidepresivos. ¿Os acordáis que habíamos dicho que los antidepresivos
necesitan como unas dos semanas para causar el efecto antidepresivo, que es
el tiempo más o menos que se estima en que llega a adaptarse al nuevo
cambio? Y, por lo tanto, regular a la baja o al alza determinados
receptores de neurotransmisores, que es donde se cree que hay más peso
para ver qué está pasando. De hecho, fijaos, el receptor 5HT1A es este
autoreceptor que está aquí, con lo cual, cuando se utiliza la serotonina,
lo ocupa, lo que hace es inhibir la fabricación, el disparo de esta
neurona, como todo autoreceptor, ¿qué es lo que hace? Lo que hace es...
Es la señal de rebosadero, ¿os acordáis? Eso lo tenéis que tener
siempre en cabeza. Si es un autoreceptor, significa que el efecto va a ser
hiperpolarizante y, por lo tanto, inhibitorio del dictador. Vas a reducir
la frecuencia en la que esta neurona está disparando su potencial de
depresión. Entonces, fijaos, estos se expresan primeramente a nivel
somatodendrítico. Además de expresarse aquí, se expresa a nivel
somatodendrítico. Este ha parado. También hay recaptadores aquí, ¿de
acuerdo? Entonces, fijaos, el bloqueo de los receptores... El bloqueo de
los receptores lo que hace es aumentar la serotonina que está a nivel
somatodendrítico, porque no la quita. El problema es que además de... De
esto, tienes regulado al alza la base etiológica de la depresión, supone
que tienes regulado al alza tanto a nivel postsináctico como ocurre aquí,
lo ves, a este nivel postsináctico, que es regulado al alza los receptores
de serotonina y tienes regulado al alza el 5-HT1 aquí también. Entonces,
fíjate, si tú al mismo tiempo estás bloqueando el recaptador y
bloqueando el 5-HT1A, lo que haces es aumentar la cantidad, ves, aquí lo
primero que haces es se empiezan a regular a la baja, una vez que bloqueas
que utilizas el medicamento, se regulan a la baja los 5-HT1A, como se
regulan a la baja tienen menos posibilidades de inhibir la actividad de
esta molécula y eso redunda en que hay un aumento de producción y de
liberación, por lo tanto, de serotonina. Ese aumento de liberación de
serotonina hace que, como veis, se aumente mucho en la sinapsis y eso va a
llevar al final a una reducción a la baja de los receptores
postsinácticos. Aquí, cuando has conseguido que ese efecto se produzca,
que esas neuromodulaciones se produzcan durante dos semanas, es lo que
puede dar lugar a lo que más apoya la teoría de que no solamente es que
tengas un déficit en sí de monoaminas, ni que los receptores... ...estén
funcionando mal, sino que al final los tenías regulados a la alza y tarda
el efecto farmacológico buscado de aliviar la depresión, tarda como el
tiempo que más o menos se espera que tarde en que esa regulación
postsináctica se produzca. Pero antes de esa regulación postsináctica se
ha producido una presináctica, lo veis, en que se reducen estos receptores
5-HT1A. Ese efecto parece que empieza a concordar con que empiezas a tener
cierto efecto, cierta respuesta antidepresiva, ¿de acuerdo? Cuando esto
ocurre y empiezas a elevar y empiezas a tener esto, ya empiezas a tener
determinada efecto antidepresivo. Y al final, cuando ya tienes regulado
hasta a la baja los postsinácticos, dicen que es lo que cuadra con una
reducción incluso de los efectos secundarios. Claro, se tienen mucho menos
receptores sobre lo que al final está actuando para tener menos efectos
secundarios. Porque son los efectos secundarios del aumento de serotonina
en determinados receptores que no quieres que se tengan. Por ejemplo, las
distinciones sexuales. Las distinciones sexuales son efectos de elevación
de serotonina por la actividad que tienes sobre determinados receptores. Y
ya veremos más. Entonces, quedaos simplemente con que teóricamente la
bilazodona, fijaos, teóricamente al bloquear también el autorreceptor
5-HT1A conseguiría incrementos más, además de incrementarlo por bloqueo
de la recaptación, parece que la elevación de la serotonina podría tener
un efecto más inmediato y más rápido antidepresivo. ¿Cuál es el
problema de esto? El riesgo que tiene esa elevación brusca de la
serotonina, con lo cual aunque farmacológicamente lo tenga, luego en la
práctica clínica se suele dar un ajuste lento de dosis para evitar esa
elevación brusca de la serotonina, con lo cual al final vas a tener un
efecto similar al que tenías sin tener esa doble acción sobre la
serotonina. ¿De acuerdo? Con lo cual, lo que sí ocurre es que al actuar
también con un mecanismo dual, no solamente con… Quiero decir, dual me
refiero a que no solamente bloqueas el recaptador, sino que además actúas
sobre un receptor serotonino. Esto hace que para tener efecto no tengas que
bloquear tantos receptores de recaptadores de serotonina, lo que está
indicado también por otras zonas en las que puede tener ese efecto con una
menor disfunción sexual, el no ocupar todos los bloqueadores, los
recaptadores de serotonina. Los SPARI yo creo que con eso… Ya tenemos
suficiente. Lo siguiente vamos a hablar de los SARI. Fijaos, la de los SARI
es la trazodona, el inhibidor de la recaptación de serotonina y
antagonista. ¿Antagonista qué? Antagonista vale sobre dos viejos
conocidos, sobre el 5-HT2A y sobre el 5-HT2C. Acordaos, 5-HT2A era el
típico sobre el que actuaban los antipsicóticos no convencionales, los
que eran atípicos, para evitar los problemas de la serotonina. Los
problemas de los efectos secundarios de los antipsicóticos no deseados,
los síntomas extrapirámides y la hiperprolacinemia se conseguía actuando
sobre el 5-HT2A. Os acordáis que inhibir el 5-HT2A era lo mismo que
agonizar el 5-HT1A, o sea que de alguna manera va a contribuir esto
también a su efecto antidepresivo. El 2C es el que hemos visto
anteriormente. Sabemos que aumenta norepinefrina y dopamina en el córtex
frontal, con lo cual estos otros efectos, que tiene de antagonismo, van a
redundar en tener una buena potencia antidepresiva. Esa es la idea, porque
vas a aumentar el tono sobre el tono inérgico y al mismo tiempo también
vas a actuar indirectamente también sobre otro sistema, porque sabíamos
que el 5-HT2A también provocaba un aumento de dopamina, ¿os acordáis?
Que era por lo que no provocaba los efectos secundarios de bajar la
dopamina por el bloqueo de 2, ¿os acordáis? Que de alguna manera el
antagonizar el 5-HT2A aumentaba, en la vía nigrostriada de alguna manera,
aumentaba la cantidad de dopamina lo suficiente para que no tuvieses
síntomas de estrapidad. Esa era la base, fijaos. Entonces este, el
antagonismo que tiene la trazodona es, además del bloqueo del recaptador,
es sobre el 2A y el 2C. El 2C ya hemos visto ahora mismo el efecto que
tenía. A dosis bajas es práctica. Es prácticamente un hipnótico,
¿vale? Prácticamente solo tiene antagonismo 2A más 5-HT2A, más un
antagonismo también histamínico y un antagonismo adrenérgico, alfa-1.
Con lo cual prácticamente sirve de hipnótico, pero que no debe usarse
como un hipnótico. Es decir, que no tiene efecto antidepresivo hasta que
no tiene una dosis mínimamente elevada y ya actúa sobre el ser y sobre
los dos receptores, el 2A y el 2C, ¿de acuerdo? Entonces se sabe que...
Que el efecto del aumento de la serotonina que te provoca el bloqueo del
recaptador va a redundar en que se va a ocupar más el receptor 1A y se va
a ocupar más los receptores 2A y 2C. El receptor 1A, el que veíamos antes
de agonistas, el que la serotonina ocupe el receptor 1A, tiene un efecto
terapéutico buscado antidepresivo, ¿de acuerdo? Pero los efectos
secundarios por exceso de serotonina... Los efectos secundarios son
fundamentalmente sobre estos receptores, sobre los receptores 2A y 2C. De
manera que hacerle el antagonismo 2A y 2C reduce los efectos secundarios
que esa elevación de serotonina puede tener. Con lo cual, es decir, tú
bloqueas el recaptador, esa elevación de serotonina hace que se ocupen
más receptores 1A, que son los que tú buscas, pero también hace que
ocupes más receptores 2A y 2C, que no quieres que los ocupe la serotonina
porque van a provocar... Los efectos secundarios indeseables y algunos
intolerables, como son los efectos de la disfunción sexual. ¿De acuerdo?
Es una de las principales causas del rechazo de estas manipulaciones. Como
todo, siempre os decían que la principal causa de baja actividad o baja
efectividad de los antidepresivos es que no se los toman, es la falta de
adherencia al tratamiento, con lo cual en conseguir que tengan pocos
efectos secundarios es fundamental para que al final trates la depresión
incondicional. Por lo tanto, el antagonizar el 2A y el 2D evita la
disfunción sexual que provocaría la elevación de la serotonina. Lo que
tampoco con el conocimiento farmacológico que hay ahora no tiene mucho
sentido. Hoy día hay posibilidad de trazodona con liberación prolongada,
¿vale? Con dosis de liberación prolongada y es muy tolerable y por lo
tanto puedes tomar una dosis más elevada y tener una monoterapia aquí
lógica y no estar jugando con una polifarmacia que en los antidepresivos
es bastante habitual, que no tomes solo uno y no tomes varios al revés de
lo que se buscaba en los… Pero con un cierto sentido. En este caso, que
no se aprovecha. Es decir, que estás desaprovechando esto porque a dosis
bajas sabemos que no tiene efecto antidepresivo. Casi estás tomando un
sonífero y no es eso lo que estás buscando con un inhibidor de la
recaptación de serotonina. ¿De acuerdo? Nada más, simplemente comentar
eso. Lo siguiente tendríamos los cuatro que vienen, chicos, fijaos, que
inhiben el recaptador de serotonina y el de norepinefrina como principales
características. Esto es fácil. Es fácil, por todo. Vendafaxina,
desvendafaxina, muy relacionados. Luego tienes dulocetina y milnacifra. El
caso es que están ordenados, fijaos, tienen como principal efecto
inhibidor de la serotonina y el siguiente de la serotonina, del recaptador
de serotonina. Y el otro efecto farmacológico que tiene es que tienen
afinidad y por lo tanto también inhiben el receptor de norepinefrina. Y
están colocados de menor a mayor inhibición del receptor de
norepinefrina. De manera que la afaxina tiene menor inhibición del
receptor de norepinefrina que la desvenlafaxina, un poquito más tiene la
duloxetina y ya el minaciprán es el que tiene más inhibición de la
norepinefrina que de la serotonina. Ya está, ya está. Sabéis que
aumentar el tono norepinefrínico indica tener más actividad y fijaos, hay
todo un sistema de regulación del dolor que es adrenérgico. Con lo cual
todos los efectos que suelen tener elevación del sistema adrenérgico de
alguna manera también estarían relacionados con muchas anestesias y
relacionados con un efecto, por lo tanto, de paliar dolor físico. Te
comentan lo interesante de estos que van a los dos lados, son por un lado
que son bastante beneficiantes, van a hacer que la gente se mueva. Si
tienes un paciente con bajo, y además actúan, son bastante eficaces en el
tratamiento del dolor. El dolor que antiguamente os comentaban en el libro,
que el dolor en la depresión era un síntoma que se consideraba secundario
al dolor psíquico, por así decirlo. Pero hoy día se sabe que no, que
también hay dolor físico realmente, que no tiene un origen solamente
psicogénico, por así decirlo, es un dolor que no exista y que tú te lo
imagines, sino que realmente hay un dolor físico que también es
importante. Entonces, sobre todo con determinadas edades, que a todos nos
duele todo, pues imaginaos, si encima estás deprimido, pues es que
solamente te fijas en lo que te duele. Pero no olerte te duele. Y si esto
tiene un efecto analgésico, pues mejor que no. Fijaos, ya empieza a tener
ese efecto analgésico fuerte donde la duloxetina, se llama dulo, y
relacionar dulo con dolor tampoco es muy descabellado, ¿vale? Dulo porque
es dual, tiene tanto serotonina, sobre la serotonina, pero al mismo tiempo
tiene también un efecto analgésico importante, ¿de acuerdo? Entonces que
sepáis que son eficaces, antidepresivos y a dosis más altas, fíjate, te
dicen eso siempre. La vacina, por ejemplo, que es el primero, pues a dosis
más altas ya empieza a ocupar el recaptador de norex. Pues normal, siempre
que hemos dicho que si tienes menos afinidad por un receptor a dosis bajas,
solamente porque se tiene. A dosis más altas ya vas ocupando también a
dosis más altas. La faxina es, por lo tanto, aumenta la serotonina a
cualquier dosis por el bloqueo del recaptador y el aumento de no
alpinafrina solamente es sólido a dosis, a dosis. ¿Qué esto puede
provocar? Efectos secundarios, pues, sudoración, aumento de presión
arterial, que es todo lo que sabemos que una elevación adrenérgica puede
provocar. Ha probado y usado como ansiolítico también y mejor es de
liberación prolongada, como todos. ¿De acuerdo? Dice que la variante,
como ya había apuntado acá, variante del citocromo, creo que leo, P42,
¿cómo se llama? Vale, una relación con el sustrato y el metabolito.
Bueno, quiero decir que la faxina se metaboliza, la faxina, de hecho, es un
metabolito activo, de la venlafaxina. De manera que cuando tú tomas
venlafaxina, como gran parte de su actividad es por el metabolito que
tienes en la faxina, que fíjate, el metabolito desvenlafaxina, como ya
está ordenado así, sabemos que está... Son esos que se llaman duales,
sí, se llaman duales. Sabemos que tienen más afinidad por el recaptador
de no alpinafrina que en la venlafaxina, porque si no, no estaría colocado
así, en ese orden, que ya os lo he dicho antes. Entonces, fíjate,
realmente... Fíjate, cada uno, en función de cómo metabolice cada uno,
va a tener una mezcla de venlafaxina y desvenlafaxina, que es la parte
metabolizada, las dos actuando con sus efectos. ¿Vale? Entonces, la dosis
de cada uno, pues no es exactamente la misma. Y mira, fíjate encima, si
además ese citocromo interfiere con otros medicamentos que tú estés
tomando o con otros alimentos que tú estés tomando, porque también lo
que grava esa variante del citocromo, pues también tendrá una distinta
mezcla, es decir, habrá un metabolizo, una cantidad distinta de
venlafaxina en desvenlafaxina, y al final es mucho más difícil ajustar
exactamente la propiedad. ¿A qué se reduce todo esto? Aquí, cuando tomas
un medicamento que además de ser un medicamento, es un profármaco, porque
su metabolito también lo es, es más difícil calcular en función de cada
uno, porque tampoco tenemos ese conocimiento metabólico de la
individualidad de cada paciente, pues, ¿qué cantidades en realidad va a
tener de un hijo, de la madre y del hijo, que ambos dos tienen efectos
terapéuticos? ¿Cómo se arregla esto? Utilizando la desvelafaxina, que ya
es el metabolismo en cuestión y que por lo tanto no vas a tener una mezcla
en un oxígeno. Esa es la idea. Y que tiene mayor inhibición net del
recaptador de norepinefrina que la alcohólica. Entonces también está
aprobado la desvelafaxina, fíjate, para regular los síntomas vasomotores
en la perimenopausia. Todo el que haya conocido a una mujer en esas edades
sabe que hay muchas, no todas, cada una es un mundo, pero hay algunas que
tienen unos desarreglos vasomotores muy importantes y muy inactivantes. Y
luego ven los famosos ojos que de repente se ahogan terriblemente y al rato
están perfectamente bien. Y si es invierno probablemente estén heladas
luego. Y así continuamente. Esos son esos desarreglos vasomotores que,
fijaos, pues se sabe que la desvelafaxina, comentan algo en el libro de la
reducción de andrógenos, esto es lo que produce y en el metabolismo de la
glucosa celular y de alguna manera el aumento norepinefrínico palia ese
efecto, ¿vale? Hace que el hipotálamo no entienda que tiene que aumentar
la temperatura, etcétera, etcétera. Es una manera de tratar esos
síntomas vasomotores. Entonces te dicen, sin embargo... Claro que los
inhibidores selectivos de la recaptación de seropenina solo, no estos
duales, pues que pueden tener ese efecto también en vasomotor, pero
solamente funcionan bien cuando hay estrógenos. Es decir, cuando la mujer
está en perimenopausia, pero no en menopausia, no ha dejado ya de producir
esos estrógenos. Sin embargo, este, la desvelafaxina, los inhibidores
duales de este... De los dos sistemas, parece que funcionan igual de bien
si están en un periodo perimenopáusica o si están en periodo
menopáusica. Por lo simple es de comentar esto, tampoco es eléctrico y
que es una de las características. La dulocetina, os dicen, casi tanto
NET, casi tanta inhibición de NET, por lo tanto del recaptador de
norepinefrina, como de serotonina. Y alivia la depresión... Alivia la
depresión sin dolor y el dolor sin depresión, tenía yo aquí apuntado
así, ¿verdad? Como, fíjate, que lo que os decía, nulo, dolor, o sea,
ideal, relacionado también, físico, no solamente emocional, ¿eh? Dolor
físico. Y luego ya el milnacipran, que es el que tiene más inhibición de
norepinefrina que el de la serotonina, particularmente útil para el dolor,
como os decía, porque evidentemente tiene un efecto analgésico sobre este
sistema, yo digo de regulación de la señal dolorosa, de la señal
nociceptiva, que es una regulación norepinefrina. Y al mismo tiempo es
más energizante, claro, al aumentar la norepinefrina es más energizante.
Puede provocar sudoración, puede provocar dubitación en la micción,
¿vale? Es que no sabes si te meas o no te meas, vamos, no es eso, es que
quieres mear y no te sale, eso es, en realidad, pero no lo saben decir, le
llaman dubitación en la micción. No, no dudan, quieren mear pero no les
sale. Cuando la próstata ya está... A algunos niveles, bueno, pues hay
que, esto complica bastante la existencia de determinadas personas. Y se
podía paliar este efecto, fíjate, con un antagonismo alfa-1, porque se
supone que esa elevación de la norepinefrina actuando sobre receptores
alfa-1 en la vejiga son los causantes de este problema, de la dubitación
en la micción. Con lo cual, se podría paliar perfectamente con
medicamentos que sean antagonistas alfa-1, que de hecho los hay en el
mercado. Era la cuestión. Vamos a seguir. Ya son las cinco y media,
chicos, nos queda media hora y quiero que lleguemos al final de los
antidepresivos para que os llevéis esto, aunque sea, aunque no os
enteréis mucho ahora, pues luego me escucháis tranquilamente y eso quiero
que vayáis por delante ya. Tenemos los inhibidores selectivos de la
recaptación de norepinefrina. Fijaos en vuestro libro, tienen unas
confusiones con las siglas y te lo nombran igual que a la Venda Faxina, a
la Desvenda Faxina, o sea, al final te lo dicen exactamente igual. Es que
si veis son las mismas letras pero colocadas. Uno es SNRI y otro es NRSI,
¿vale? Quiero que nos fijemos que uno en realidad solo actúa sobre la
norepinefrina y otro actúa sobre la norepinefrina y la serotonina, que es
la base. Entonces, de este, ¿cuál es la rebocetina? Uno está probado la
rebocetina por un lado, la tomocetina es, pues aquí se ha probado la
rebocetina y la tomocetina en Estados Unidos, pero al fin y al cabo son
inhibidores, como os digo, prácticamente solo de la recaptación de
norepinefrina. Está probado en Europa, dice la Revoxetina, pero no en
Estados Unidos. Aumenta NET gradualmente. Digo, generalmente, perdón que
gradualmente. Generalmente es activado. Lo que dicen es que el aumento de
NET, que no sabía yo qué es lo que me había apuntado aquí para
comentaros, el aumento de la norepinefrina, que supone el bloqueo del
recaptador, generalmente se supone que va a aumentar la actividad. Porque
siempre relacionar aumento de tono adrenérgico con aumento de actividad es
lógico. ¿Qué ocurre? Que hay un efecto paradójico en algunos pacientes
en los que incluso les causa SEMAD. Bueno, pues que te lo pueden explicar
cómo que ahí puede existir una sobre afinación de la señal
norepinefrínica en las neuronas piramidales del córtex frontal, de la
corteza. Bueno, siempre te comentarlo. Que la Revoxetina, por ser por
actuar ahí, lo normal es que aumente el tono norepinefrínico y eso que
suele ser, suele traducirse en un aumento de actividad. Pero que algunos
pacientes paradójicamente los paran. Hay muchos medicamentos, fijaos,
muchos agonismos, antagonismos de este tipo, que tienen, por ejemplo,
efectos de NET. Que se sabe que a dosis bajas tienen un efecto y a dosis
altas tienen el contrario. Al final, o sea, que hay que ver que al final
por la farmacología, por cómo afectan al receptor, cómo se interactúan
con él, pues a veces está jodido. No es tan extraño. Lo siguiente ya de
estos recastadores es el Bupropion, que es un inhibidor, por lo tanto, de
dual de norepinefrina y dopamina. Importante. Más mayor o una ocupación
mayor o igual al 50% de los receptores de dopamina rápidamente, que esta
ocupación se produzca rápidamente, es el mejor indicador. Es el mejor
indicador de que lleve a la uso de sustancias. Está muy relacionado con un
enganche adictivo, de acuerdo a la ocupación. Entonces, aunque se sabe que
el Bupropion ocupa en el estriado solamente el 30% de los receptores, no
llega a ocupar el 50%, que es donde decimos, mejor, aún así se recomienda
que tenga... ... Que se utilice mejor el sistema de liberación prolongada,
¿no? La forma en que se dice la... Pues eso. El tipo de medicamento, vamos
a decir, de liberación prolongada mejor que los de liberación inmediata
precisamente para evitar esos picos bruscos que no es que ocupe tanto.
Teóricamente es un activador sin disfunción sexual porque no actúa
elevando directamente la serotonina bloqueando esos receptores, recatadores
que decíamos de serotonina que aumentan el tono serotoninérgico
bruscamente y actuando sobre los receptores 2A y 2C de serotonina eran los
que implicaban de alguna manera esa disfunción sexual. Pues esto puede
tener un efecto, por lo tanto, antidepresivo si el efecto secundario más
indeseable de los antidepresivos es el de la disfunción sexual habitual.
Entonces, fijaos que... En vuestro libro comentan que bupropion más un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o más un inhibidor
dual de serotonina y norepinefrina estarías tocando toda la elevación de
las tres monóminas, ¿no? Esa elevación de las tres monóminas era
precisamente lo que veíamos, ¿os acordáis? Aquí, fíjate, la tengo
pintada y todo esto. Esto que veíamos el otro día que eran las tres...
¿Cómo pueden estar afectando las tres monóminas? De manera que decíamos
que si eran los síntomas depresivos se relacionaban, se podían relacionar
más como con un incremento del afecto negativo podía estar más implicada
la serotonina y la norepinefrina y si tiene más reducción, afecto
positivo estaríamos hablando de norepinefrina y dopamina principalmente.
Si aumenta dopamina, norepinefrina y serotonina estás actuando sobre los
tres. Si estás utilizando el bupropion, que aumenta la dopamina y
norepinefrina, con otro que aumente la serotonina estarías aumentando las
tres. Eso es, ¿de acuerdo? Esa es la idea. Bien, vamos a meternos con los
últimos, con los siguientes. Vamos a meternos, que ya son menos 25,
fijaos, o menos 20 casi. Menuda chapa, os estoy pegando hoy con los
antidepresivos. Venga, otro que utiliza otro sistema, que es la
agomelatina. Fijaos, la agomelatina es la que actúa regulando los ritmos
circadianos. Dicen en vuestro libro que la alteración de los ritmos
circadianos es una de las características típicas de la depresión y que
ese desfase entre los ciclos... ¿Sabéis qué? Circadianos, ¿de dónde
viene el ritmo circadiano? ¿De dónde viene? Etimológicamente. ¿Qué
pensáis? ¿Tal circadio que lo descubrió? El sol. ¿Eh? El sol. El sol,
bueno, tiene que haber, claro, pero... ¿Qué viene? ¿Por qué viene
circadiano? Mira, circa, de que circunda, que está cerca del día.
Circadiano. Es decir, ritmos que más o menos oscilan diariamente,
alrededor de las 24 horas. ¿De dónde viene? De que está cerca del día,
circadiano. Son ritmos etimológicos que tenemos más o menos cada 24
horas. Esos son los ritmos circadianos. Fijaos que los ritmos... Bueno,
aquí lo que... Lo que veíamos es... Aquí... No, no, no, circadiano viene
de ahí. Etimológicamente viene de ahí. Sí, de estar... De ser ciclos
que se producen a lo largo de un día, de duración, que duran algo. Es
como una onda que tarda un día, ¿de acuerdo? Esa es la idea. Son ritmos
que están marcándote oscilaciones de liberaciones hormonales,
regulaciones de temperaturas... Círculo. Alrededor del día. Círculo,
dirá, alrededor del día. Justo que son aquellos que ocurren alrededor del
día. En los mecanismos de los antidepresivos, os mencionaba aquí la
inhibición NET. Bueno, recordaos que cuando hablan de que se inhibe, por
ejemplo, el bupropión, que inhibe... No, el bupropión no, la glucetina,
la faxina, que inhiben la serotonina y la norepinefrina, el recaptador de
serotonina y de norepinefrina, fijaos en el gimnaziprán, que ya es más
inhibidor NET que ser, ¿vale? Más de norepinefrina. En realidad, en
vuestro libro dicen que no tienen efecto sobre dos sistemas de monamina,
sino en realidad son dos y medio, porque también aumentan la dopamina.
¿Por qué? Porque en el córtex prefrontal la dopamina se recapta por el
recaptador de norepinefrina, que es lo que comentábamos. En el córtex
prefrontal prácticamente no se expresan recaptadores de dopamina. Pero la
dopamina y la norepinefrina, sabéis que la norepinefrina se fabricaba a
partir de la dopamina con una adición más de otra encima, que los dos
vienen de la tirosina, por eso son catecolaminas, todas vienen de ahí,
tanto la dopamina como la norepinefrina. Y, por lo tanto, a esa
norepinefrina le viene bien coger la dopamina para tener que utilizar menos
enzimas y captar menos sustrato para fabricarlo, ya que ha liberado. De
manera que en el córtex prefrontal la dopamina se difunde de la neurona
dopaminérgica y la norepinefrina lo recapta. De manera que si bloqueas el
recaptador de norepinefrina, también estás provocando en el córtex
prefrontal un aumento de la dopamina, porque no se está recaptando esa
dopamina que se divide. De manera que las cuatro, la belafaxina,
delbelafaxina, duloxetina y milnafipran, esos cuatro que son duales de
serotonina y norepinefrina, en realidad son duales y medio. Es decir,
aumenta la serotonina, aumenta la norepinefrina y en el córtex prefrontal
también la dopamina, porque al bloquear el recaptador de norepinefrina
también estás actuando sobre el sistema. Simplemente comentaros eso.
Recordaros. Que lo tendría porque aquí ha apuntado, como no me he puesto
las gafas, pues no. Esta se la he puesto. ¿Cómo funciona la agomelatina?
Fijaos, la agomelatina tiene dos dianas terapéuticas principales. Tiene
uno primero que son los receptores M1 y M2 de melatonina, ¿de acuerdo? Que
veis, la melatonina se regula mediante los ciclos de lupio oscuro. La
melatonina solamente, es decir, fijaos, es la glándula pineal donde viven
los pinealocitos, es donde se segrega la melatonina. La glándula pineal es
lo que se conoce como el tercero, lo que hablaban, Descartes decía que
ahí es... Es donde está la... donde vive el alma, donde el alma está
localizada en la glándula pineal. El caso es que... eso lo decía el pobre
Descartes, el nuevo monstruo, ¿no? Pero con el conocimiento que había en
aquel momento y con toda su filosofía detrás. La historia es que en
algunos animales sí que esa glándula pineal todavía tiene una cierta
fotosensibilidad directa en los seres humanos, sin embargo, sí que tiene
la liberación de melatonina que se produce en la glándula pineal, sí
responde a la luz, pero no, la glándula pineal no detecta, no es el tercer
ojo, no puede detectarlo. Pero sí hay una conexión entre la retina, que
es nuestra forma de captar luz y de transmitir la información a tu cerebro
de la luminosidad que hay, ahí, a través de la conexión de las fibras
que llevan tus nervios ópticos, bueno, pues actúan sobre un núcleo, el
hipotálamo es un núcleo supraquiamático, fíjate que está incisivo...
... encima del quiasma óptico, ¿sabes? El quiasma donde se cruzan los
órganos nerviosos... Pues ahí justo en el núcleo suprachiasmático de
ahí informa a la glándula pineal de si hay luz o no hay luz y cuando no
hay luz la glándula pineal segrega melatonina. Es decir, el descanso, la
reparación y mucha gente que regula sus ciclos circadianos mediante esa
adicción de melatonina que en este momento se te ha desajustado y vuelves
a tener la fase que corresponde de liberación y no ese desfase que se sabe
que se tiene en depresión. En vuestro libro además al principio al hablar
de la melatonina habla de que hay una relación directa entre la cantidad
de desfase que hay entre la evolución normal, el ciclo normal, la onda
normal. El desfase tiene una relación directa y proporcional a la gravedad
de la depresión. Cuanto más profunda es la depresión, más desfase hay.
Sí, algo hay por ahí, hay por ahí algunos estudios que relacionaban de
alguna manera a melatonina y COVID. Pero bueno, pues como todo, miradlo con
pizas y quedaros con información y ya dentro de unos años nos
enteraremos. Ahora hay mucha tontería y mucho loco que dice cosas. ¿De
acuerdo? Entonces, ¿qué es lo que se puede hacer? ¿De acuerdo? Fijaos
simplemente en esto, en que la melatonina sí que, fíjate, si tú tienes
mala producción de melatonina probablemente estés en situaciones de
estrés elevado. El estrés se sabe que inhibe el sistema inmune, es decir,
hay una relación muy clara entre sistema inmune y vulnerabilidad.
Infecciones, fíjate. Entonces, si tienes deprimido o no deprimido el
sistema inmune cuando tienes niveles altos, no hace falta llegar a la
melatonina. Se sabe que la producción elevada del cortisol de por sí.
Sí, ya tiene un efecto sobre tu sistema inmune terrible, ¿no? Entonces,
fijaos que es el mismo. Estamos mucho mejor si estamos más tranquilos.
Tampoco hace falta mucho. Quiero decir, dos dianas terapéuticas tiene la
gomelatina. Tiene, por un lado, el actuar regulando los ritmos circadianos,
por lo tanto, volviendo a tener los niveles de producción de melatonina
que debes en los momentos que debes, esa es la idea. Por lo tanto,
ajustando ese desfase de ritmos circadianos y también sobre el 2D que
veíamos antes que lo que tiene es aumentar la liberación de norepineprina
y de dopamina en el corto plástico. Con lo cual, pues sabemos que esta
gomelatina, de alguna manera, y que además explica el éxito antidepresivo
de esta molécula, de la gomelatina, dice en vuestro libro, lo dice Stahl,
y si lo dice Stahl es, va a decir palabra de Dios. Pero es que ya demasiado
exagerado para entenderme. Para mí es lo que diga, señor Stahl. Puede ver
a las Neuronsister, yo, lo que usted me diga. Caballero, yo soy fan suyo
siempre. Entonces, dice que ambos efectos conjuntos son los que explican la
capacidad antidepresiva. Que uno, por separado, es decir, solamente la
regulación de esos ritmos circadianos parece que no es suficiente. Pero se
sabe que ambos también tienen un efecto comprobado de aumentar, fijaros,
la neurogénesis y la liberación. La liberación de factores
neurotróficos, que sabíamos que era una de las formas en la que se podía
explicar la etiología de la depresión. Porque por la muerte neuronal de
determinadas zonas, la exacerbación, ¿os acordáis? En el hipocampo y en
la amígdala, que formaban parte de un núcleo de retroalimentación
negativa sobre la liberación de hormonas del eje hipofisario,
hipotálamo-hipófisis, pérula adrenal y corteza adrenal también, ¿de
acuerdo? ¿Os acordáis del eje HPA y cómo regulaba, pues, de alguna
manera, la regeneración neuronal que esa recuperación de los ritmos
circadianos facilita? Con lo otro, pues, que son parte del efecto
antidepresivo de la dopamina T. Y el último, antes de meternos con los
clásicos clásicos, sería, fíjate, la mirtazapina, que es un antagonista
alfa-2. ¿Vale? El antagonismo alfa-2 sabemos... que aumenta la liberación
de norepinefrina y de serotonina. Aquí lo teníamos, veis el alfa-2, son
autoreceptores al fin y al cabo, entonces el actuar son autoreceptores,
fíjate, aquí estamos hablando de una neurona serotoninérgica, sería, es
una neurona adrenérgica, es decir, es un antagonismo adrenérgico pero
porque hay una conexión entre las neuronas noreadrenérgicas sobre la
liberación de serotonina en el córtex prefrontal. El caso es que la
ocupación del receptor alfa-2 por la norepinefrina redunda en un descenso
de serotonina. Si bloqueas y antagonizas, por lo tanto, el receptor alfa-2
desinhibe la liberación de serotonina y al final redunda en un aumento de
ambas norepinefrina como serotonina. Fijaos que es un abordaje interesante
porque no estás utilizando el recaptador y sin embargo sí estás
aumentando el tono norepinefrina. Fijaos que dicen mezclar, es decir,
aumentar, utilizar este antagonismo alfa-2 y al mismo tiempo un inhibidor
dual de serotonina y de norepinefrina es lo que llaman el combustible para
cohetes de California. Dicen en vuestro libro, son nombres tan graciosos
que les da por poner a estos californianos surfistas. Vale, entonces...
Entonces ellos lo llaman combustible para cohetes porque es el que te puede
sacar de la... O sea, que si de aquí no sales con un ánimo elevado,
macho, que estamos aumentando de los tonos de norepinefrina, que supone que
tienes una mayor actividad y de serotonina para aumentarte el estado de
ánimo y por dos mecanismos, con el alfa-2 y con la inhibición de los
recaptadores. También tiene, además de antagonizar alfa-2, también tiene
un fuerte antagonismo sobre los receptores 5HT y 2A. 2D y sobre el receptor
5-serotonina, el 3, 5H3. Fijaos, el receptor 5H3, lo vemos aquí, el efecto
que tiene antagonizar el receptor 5H3 es un efecto de aumentar el tono al
final serotoninérgico y de otra neurotransmisor que no hemos hablado en
este caso, que es la acetilcolina, la liberación de acetilcolina. Fijaos,
aumentar la acetilcolina, acordaos que en el Alzheimer las primeras
neuronas que mueren son colinérgicas, los núcleos sectales, núcleo basal
de Meyner. Los primeros síntomas del Alzheimer son pérdida de memoria, lo
cual todo lo que aumente el tono colinérgico podemos tener el heurístico
de que de alguna manera es pro-cognitivo, es aumentar la serotonina, mejora
el estado de ánimo por FAC, etc. Pero aumentar la acetilcolina te hace ir
a saber y ganar con más probabilidades de ganar, además de saber. Fijaos,
esa es la idea que también tiene y que al mismo tiempo, fíjate, dice que
este bloqueo de los receptores 5H3 de serotonina también parece que
protege contra los efectos secundarios del gastrointestinal y sin náuseas,
que son uno de los efectos secundarios. Son los efectos secundarios que
provoca el aumento de serotonina a nivel del intestino. Entonces, sin
embargo, bloqueando el 5H3 ahí parece que palia muy bien los efectos de
náuseas y trifas mal que se suelen tener por ese elevador. Lo que también
está bastante bien. Vámonos ya con los antidepresivos clásicos, chicos,
que nos queda nada. Tenemos que acabar ya, que viene el siguiente y luego
pasa lo que pasa. Los antidepresivos clásicos. Los antidepresivos
clásicos, dos tipos. Inhibidores de la monoaminoxidasa, ¿de acuerdo? Y
los tricíticos. De los inhibidores de la monoaminoxidasa, fijaos, aquí
tenemos esta diapositiva en la que os he juntado toda la información.
Controlar, porque luego preguntan si esta está en… Aquí no veo casi las
rayas, pero esta es la serotonina, va por filas horizontales, ¿de acuerdo?
La serotonina es esta, la noradrenalina es esta y la dopamina es esta.
Ambas, aquí estás inhibiendo solamente la MAO A, inhibes solamente la MAO
B y aquí inhibes la MAO A y la MAO B. Y se ve qué efecto es. Fijaos que
las tres monoaminas son sustratos de la monoaminoxidasa, es decir, la
monoamino, porque se llama así, fíjate qué curioso, que se llama
monoaminoxidasa y oxida monoaminas. Es que, pues esta, como digo, hay dos
variantes, A o B. Entonces, en todos, fijaos, en el exterior de toda la
neurona de los tres tipos de monoaminas, en el exterior existe
monoaminoxidasa A y monoaminoxidasa B que actúan degradando el
neurotransmisor. Pero en el interior, la serotonina solamente tiene la
monoaminoxidasa B, ¿no? Y, sin embargo, las otras dos tienen la
monoaminoxidasa. Ahora, realmente lo que nos tenemos que fijar, chicos, es
que la MAO A, monoaminoxidasa A, es la que tiene un efecto de reducirla,
vamos, de provocar degradación, metabolizar suficiente, la serotonina y la
norepinephrine. La dopamina la degradan tanto la MAO A como la MAO B, pero
la degradan poquito cada una, es decir, se necesitan las dos para conseguir
reducir bastante los niveles de dopamina. ¿Qué nos lleva a esto? A que si
solamente tu molécula inhibe solamente la variedad B, la monoaminoxidasa
B, no va a tener efecto antidepresivo. ¿Por qué? Porque no va a afectar
ni a la norepinephrina ni a la serotonina, que es lo que veis aquí. Si
inhibe la MAO A, sí, porque se aumenta la cantidad de serotonina, se
aumenta la cantidad de norepinephrina y se aumenta un poquito la cantidad
de dopamina, puesto que todavía la está degradando la otra variante, pero
esta, bueno, pues ya ha reducido. Ahora, si solamente inhibes la MAO B,
¿qué ocurre? A la serotonina no le afecta porque solamente la MAO B
empieza a actuar degradando la serotonina. Si hay serotonina en cantidades
bestiales, en altas dosis, ¿de acuerdo? Eso significa que tiene poca
habilidad por esa molécula, al fin y al cabo. Lo mismo ocurre con la
noradrenalina, de manera que no tiene un aumento, ¿ves? No tienes un
aumento inhibiendo. La MAO B no tiene ese aumento ni de serotonina ni de
norepinephrina. Y de dopamina tienes un aumento pequeño porque inhibiendo
solamente una de las dos, solo tienes un aumento pequeño. ¿Qué ocurre?
Que no tienes efecto antidepresivo. Ahora, si inhibes la MAO-A, sí tienes
efecto antidepresivo porque aumentas un poquito la dopamina, que también
poco conviene aumentarla mucho, no te vayas a flipar, es literalmente lo
que estoy diciendo, ¿vale? Y la MAO-A, sin embargo, la serotonina y la
norepinefría sí consiguen un tono elevado, con lo cual ya tienes un
efecto antidepresivo. Evidentemente, si bloqueas las dos, tienes el efecto
antidepresivo de elevar bastante y, por lo tanto, en dos semanas, además,
habrá redundado en una neuroadaptación que concuerde con el efecto que
está colocando. A grandes rasgos, chicos, fijaos también en la
monoaminoxidasa, en los problemas que puede llevar, es decir, el híbrido.
Pero cuando tomas un inhibidor de la monoaminoxidasa, el problema es que
los inhibidores de la monoaminoxidasa son irreversibles. Es decir, se unen
a la molécula y no se separan de ella hasta que se ha retirado esa enzima,
se ha dejado de utilizarla y has fabricado una nueva. Se tarda unas dos
semanas en volver a fabricar monoaminoxidasa una vez que la inhibes
irreversiblemente. Por eso, cuando dejas de tomar una MAO, una IMAO, un
inhibidor de la monoaminoxidasa... ...tienes que esperar un lavado de dos
semanas para volver a tener monoaminoxidasa que no esté inhibida. Esa es
la idea, ¿de acuerdo? Fijaos en eso. Eso te complica sobre todo más que
la complicación alimentaria, que tienes que hacer una dieta en la que no
incluyas tiramina, que es rica en el queso, rica en el vino... ...porque
tomar tiramina aumenta los niveles de norepinefrina y puede provocar
complicaciones cardiovasculares importantes. Porque tienes inhibida la
monoaminoxidasa que tendría que degradar ese aumento de norepinefrina.
Entendéis que cuando tú tomas queso se te produce un aumento de
norepinefrina que en tus neuronas se palia porque la monoaminoxidasa
degrada ese aumento de norepinefrina. Pero si tienes bloqueada por un
medicamento esa enzima, ese aumento de norepinefrina que te provoca el
queso, no se compensa con mayor actividad de la monaminoxidasa, sino que te
va a provocar problemas cardíacos. Nos vamos a ir así. Lo último,
chicos, comentaros de esto, que os fijéis más en los problemas del
asimaos que tienen farmacológicos, interacciones farmacológicas son más
graves que la alimentaria, y los tricíclicos. Pues acordaros de los
tricíclicos que nos tenemos que ir ya. La cloquipramina, como es el
tricíclico por excelencia, y un poco una idea, fijaos, se llaman
tricíclicos por otras cosas, y se sabía que actúan sobre los
recaptadores, sobre inhibe el recaptador de serotonina, inhiben a varios de
ellos el recaptador de norepinefrina también, y por lo tanto son
antidepresivos bastante eficaces. Ahora tienen un riesgo por actuar, aunque
a nivel de, sobre los canales de sodio regulados por voltaje, tienen un
problema posible sobredosis letal. Y entonces, actualmente, aunque son muy
eficaces, como decía el otro día, algunos consideran que es lo único que
funciona, ¿de acuerdo?, son muy eficaces, pues por ese riesgo elevado
solamente se utilizan con un mecanismo de segunda. De manera que para aquel
que no funcione, ya si nos planteamos un inhibidor de la agonaminoxidasa o
un antidepresivo tricíclico, porque son buenos para tratar las depresiones
resistentes. Por eso siguen en segunda línea, pero lo que hay que manejar
siempre es rigor. No nos da tiempo más, chicos, nos tenemos que ir y...
Oye, la clase el año que viene, ¿eh? Felices fiestas, que os lo paséis
muy bien y ya después nos vemos y tiramos un poquito más para atrás.
Tengo ya a la gente esperando para entrar aquí. Venga, hasta pronto. Ay,
que voy, espérate, espérate, cancelar, voy a parar la grabación, que si
no luego esto se queda grabando y duran 10 horas.