A ver si empieza la grabación, a ver si empieza, pone iniciando. Ahí
estamos. Bueno, pues ya está. Vamos, lo que os iba diciendo. El otro día
acabamos viendo que había, acabamos más o menos en esta, en esta, en la
siguiente. Os puse la otra, la de los estabilizadores de ánimo, que no sé
por qué no tenía yo diapositiva sobre ello. Y bueno, he vuelto a la
original, a la presentación original que llevo utilizando años y que es
para tratar el tema de los trastornos de ansiedad. Acabamos comentando
esto, que había un overlap, un solapamiento entre los síntomas de
depresión y de ansiedad. Y de hecho no es raro y lo sabéis, es muy
habitual que haya comorbilidad incluso a la hora de que te diagnostiquen.
Pues depende mucho quién te diagnostique para que te diga que tienes un
trastorno de ansiedad con síntomas depresivos o tienes un trastorno de
depresión con síntomas ansiosos, que ocurre muchísimas veces. El caso es
que pasar de uno a otro no es complicado e incluso luego de cada subtipo de
trastornos de ansiedad, que como veis todos tienen unos síntomas centrales
de ansiedad y preocupación, ¿no? Y varían un poco en el mapa total de
síntomas. Que rodean a esos síntomas centrales. Que aún así, ya como
bien dice el libro, como bien dice Stahl, a ver cómo pasa, que realmente
están mal los circuitos que regulan ambos síntomas principales, ¿no? El
de preocupación y el de ansiedad y todos los síntomas periféricos,
bueno, pues son un poco añadidos y dependen mucho también de cada
individuo. Y como bien dice, que... Era lo que quería deciros, que el
cerebro no funciona en función del DSM, sino que lo que plantean como
estrategia más eficaz es el plan Ferran Adrián, ¿no? La deconstrucción,
desconstruir los problemas en síntomas más concretos e intentar abarcar
el máximo posible, ¿no? Para conseguir la remisión completa. Porque
muchas veces, y por ejemplo en especial con el trastorno de estrés
postraumático, lo comentan, como casi es más eficaz tratar los síntomas
periféricos que los centrales. Y como veíamos en los trastornos del
estado de ánimo, que había que tratar los 14 de los 9 síntomas que
comprenden los trastornos de estado de ánimo. Entonces esta es la misma
idea. Hay que coger al paciente individual y ver y analizar exactamente y
luego lo que menos nos debe preocupar es si encaja en una definición
concreta el DSM o en otra, ¿de acuerdo? Hay que intentar ver la pléyade y
adaptarnos a las circunstancias concretas. Y si tenemos una buena base
psicofarmacológica, pues podemos ver cuál es el tratamiento quizá más
adecuado para tratar esa pléyade de síntomas. Como digo, comentan en
especial ahora al principio del capítulo que más que los circuitos que
regulan, por lo tanto, los circuitos de las... rumiaciones y preocupaciones
y el circuito del miedo y los circuitos que implican las conductas de
miedo, están alterados en cualquiera de los trastornos de ansiedad. En
este capítulo reúnen los trastornos de ansiedad, por así decir, en
cuatro grandes grupos, en cuatro grupos nada más, cuatro entidades. El
trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno
de ansiedad social, que es un trastorno de pánico concreto, por así
decirlo, y el trastorno de estrés postraumático. Como decían, el
trastorno... obsesivo-compulsivo, por ejemplo, que tiene síntomas ansiosos
también, claro, pero lo encajan dentro de los problemas del control de
inhibición, ¿no?, el control de impulsos, el control de las conductas
inhibitorias hacia los impulsos. La cuestión es que, más que haya
diferencias concretas o distintos, distintas áreas cerebrales que
funcionan mal en cada uno de los trastornos, digamos, que es más acertado
enfocarlo como que lo importante es ver cuál es la naturaleza específica
de cada uno de los trastornos, qué es lo que difiere, lo que hace que haya
entidades distintas. Entonces comentan que, por ejemplo, el trastorno de
ansiedad generalizado es un trastorno que es más o menos persistente,
parece que está siempre ahí, es decir, no tienes remisión, no suele
haber remisión, hay momentos que se exacerba, pero nunca acabas de estar
tranquilo, por eso es un trastorno de ansiedad generalizada, ¿no? Y, sin
embargo, no se considera grave. Quiero decir que la paciente no considera,
no cree que vaya a morir por eso. No está bien, no está a gusto, está
siempre preocupado, es horrible, pero al fin y al cabo no siente que vaya a
morir. Cosa que sí siente en un trastorno de pánico, ¿no? Lo que
caracteriza el trastorno de pánico precisamente es que no es persistente,
sino que es muy intermitente, es puntual en determinados momentos,
inesperado porque uno no sabe cuándo le va a pasar, ¿no? Y con una
percepción catastrófica. O sea, uno piensa que hasta ahí has llegado y
por eso tienes ese pánico. Las respuestas de pánico son así. Y fijaos,
los trastornos de pánico es un gran... Aquí podrían enfocarse a la
mayoría de las fobias concretas. La agorafobia, evidentemente, la
agorafobia es casi el trastorno de pánico por excelencia, ¿no? Porque
cuando se empieza a cronificar, sabéis que al final lo que se tiene es
pánico a tener pánico, que al final es lo que hace la agorafobia, ¿no?
La agorafobia evitas estar en lugares en los que sea difícil. Es decir,
escapar por si acaso te da el trastorno de pánico, que es lo que tiene, es
el miedo. Miedo a tener miedo, por así decirlo. En el caso de la ansiedad
social es muy parecido al trastorno de pánico, pero sí es esperado. O
sea, ya que el trastorno de pánico no sabes cuándo te va a ocurrir, el de
la ansiedad social sí. Sí y por lo tanto, pues imaginaos, antes de tener
que presentarte a leer en público o lo que sea, pues se va incrementando
la ansiedad hasta límites grandes. Y el trastorno de estrés
postraumático... La característica principal que tiene es que hay un
componente muy claro que lo desencarga, ¿no? Hay un hecho traumático, de
ahí el posttrauma, que es el origen de que tengas un miedo condicionado. Y
hay un condicionamiento pauloviano de ese miedo que es difícil de atajar.
Eso básicamente es lo que diferencia a una entidad dentro de los
trastornos de pánico de otra. Básicamente es eso. Así pasan... Lo
tenemos un poco... Entonces, fijaos, hay dos grandes circuitos, dos grandes
conjuntos de circuitos, por así decirlo, sistemas, que regula el miedo, el
sentimiento de miedo y las respuestas de miedo. Son circuitos que conectan,
que el núcleo central de este circuito es la amígdala, que conectan, por
lo tanto, otras regiones que ya conocemos muchas y ya podemos deducirlas
incluso. ¿Qué cuáles pueden estar conectando con la amígdala? La
amígdala, por los síntomas que sabemos que provocan. Entonces,
construyendo cada una de las características de ese miedo, se puede ver
que la amígdala es el punto central y tiene circuitos recíprocos. Por
ejemplo, los que procesan el afecto, el sentimiento de miedo, son las zonas
del córtex, de la corteza prefrontal. Fundamentalmente, las zonas, ya
sabéis, cuanto más ventrales, más centrales y más ventrales, tienen
más implicación emocional. Y cuando os acordáis de la cognición
caliente, que decíamos las tripas, siempre tiene, es una regla
mnemotécnica buena porque es normal relacionar tripas con emoción y la
cabeza arriba, la parte dorso-lateral, como la parte de cognición fría,
por así decir, razonamiento abstracto, etc., etc., el razonamiento
matemático, todo esto, es el córtex prefrontal-dorso-lateral
fundamentalmente. A grandes rasgos, ya sabéis. Bueno, pues las partes más
ventrales y, por lo tanto, lo que es el córtex cingulado anterior, sabéis
que toda la corteza y la corteza cingulada también hace el córtex
cingulado anterior y el córtex orbital, la corteza orbital-orbital, que
está encima de las órbitas de los ojos. Por lo tanto, es la parte del
córtex frontal con más carga emocional, con más implicación en la
regulación de las conductas emotivas. Entonces, ahí es donde sabemos
que... Las conexiones de esas zonas de la corteza, que forman parte, por lo
tanto, de los circuitos límbicos, esas zonas de las cortezas con
implicación límbica, en relación con la amígdala, son las que regulan y
las que se ven alteradas cuando uno tiene ese sentimiento de miedo. Veo
fatal ya. Me he quedado... Esto, bueno, pues supongo que será la
evitación, ¿no? A ver qué pone... Sí. Tengo que mirar la pantalla del
ordenador ya con gafas, de verdad. Como decía... La gran filósofa Morgan,
¿cómo se estropean los cuerpos? Lina Morgan, por supuesto. Pues sí, la
evitación, es decir, las respuestas motoras del miedo. ¿Cuáles son las
respuestas motoras del miedo? Pues con una zona que sabemos que está
implicada en la regulación de conductas motoras, que es una zona del
tronco del encéfalo, que es la sustancia gris periacueductal. La zona del
periacueductal gray, en inglés, el área que rodea... Al acueducto de
Silvio, ¿os acordáis? El acueducto de Silvio que conecta el tercer
ventrículo con el cuarto ventrículo. El cuarto ventrículo es el que
está a la altura del cerebelo y el tercer ventrículo en el encéfalo,
justo en el diencéfalo, ¿de acuerdo? A la altura del diencéfalo. Bueno,
pues esa zona de la sustancia gris periacueductal es una zona de tránsito
clave de las respuestas motoras, de las conductas motoras, y por lo tanto
la conexión entre la sustancia gris periacueductal y la amígdala regulan
las conductas motoras. Las conductas motoras, las respuestas motoras del
miedo. ¿Qué más teníamos aquí? Teníamos los síntomas... Aquí, pues
supongo que será la respuesta endocrina. Joder, de verdad que lo veo
fatal, ¿eh? No sé qué... Lo veo más pequeño de lo habitual. He debido
perder vista esta noche. La respuesta endocrina del miedo. Pues ¿cuál
sabemos que es el centro fundamental de regulación de todo el sistema
neuroendocrino? Se ve borroso, claro. Es que es un error. Luego me enteré,
y por eso la siguiente ya lo puse, de que el PowerPoint en la plataforma
esta no funciona bien, sino que habría que pasarlo a PDF. Es así.
Entonces, si lo paso a PDF, lo veríamos. Gracias, Raquel, gracias. Que si
me evitas una visita al oftalmólogo. Aunque tengo que ir porque, la
verdad... Mi hija dice que tengo cascadas ya en... Dice cascadas, es que es
así. En vez de cataratas, utiliza el signo. ¿Cómo digo? Las conductas de
la parte endocrina. Sabemos y todos tenemos claro que la activación del
eje hipotálamo-pituitaria-corteza-adrenal pues está relacionado con el
miedo, ¿no? Ese subidón de adrenalina que te pega. Y evidentemente
sabemos que la zona que regula todo el sistema neuroendocrino, la zona de
conexión entre el sistema nervioso central y el resto del cuerpo a través
de las hormonas, es el hipotálamo. Con lo cual, la desconexión... De dos
estructuras que anatomicamente están bastante cerca, además el
hipotálamo y la amígdala, pues tienen... Está claro que no son unos
circuitos que están alterados y que esa alteración está relacionada con
la conducta o la exacerbación que puede provocar la exacerbación hormonal
que provoca el miedo en este caso. Y aquí, bueno, pues vendrá la
elevación de la presión arterial, etcétera, etcétera. Todo lo que
provoca esa subida hormonal que fundamentalmente se traduce en una
hiperactivación, el del eje HPA. Luego también tenemos la respuesta
respiratoria. La respuesta respiratoria que es uno de los síntomas
principales. Fijaos, y es uno de los síntomas que hace que ese trastorno
de pánico vaya cogiendo y vaya subiendo, vaya subiendo, vaya sintiendo
porque hay como una retroalimentación. Que tú centres tu atención en esa
respiración que te parece alterada, pues hace que se altere más la
respiración y es un ciclo de retroalimentación positiva que da la
sensación... de que te vas a quedar sin aire, de respuesta catastrófica.
Pues eso es lo que define exactamente un trastorno de pánico. Y casi el
síntoma que un paciente siente suelen ser la alteración cardíaca y la
alteración respiratoria. Ya sabéis que pulmón y corazón siempre van
juntos. O sea, los médicos siempre tratan, son médicos del pulmón y
corazón. O sea, la respuesta cardíaca y la respiratoria van muy
relacionadas, puesto que la función principal de la sangre es llevar
oxígeno a todos los demás, que se coge de los pulmones, ¿de acuerdo?
Entonces fijaos que esas alteraciones siempre... y que el darte cuenta tú
y el ver esa alteración respiratoria hace que tengas esa sensación de
subida y de hecho las técnicas, por ejemplo, de exposición para tratar
las fobias, que son las más eficaces en cuanto a terapia, las fobias
concretas, pues lo que tienes que aprender precisamente es que esa
alteración, esa sensación de sí misma, es muy importante. Esos síntomas
que se van exacerbando, esa subida, esa aceleración de la respiración,
esa aceleración cardíaca, esa taquicardia, llega un momento en que va a
alcanzar una meseta. Tú crees que eso va a llegar hasta que peta, hasta
que tengas el infarto y sin embargo, no, claro, esto siempre y cuando no
tengas unas cardiopatías previas, etcétera, etcétera, como es lógico,
aunque si sabéis que se puede llegar a morir de miedo, o sea, esto hay que
conseguir, pero lo normal es que uno vea, pero en estas cosas, no es, no se
aprenden, es decir, se tienen que vivenciar, tú puedes decir teóricamente
lo que quieras, pero yo es que siento que me voy a morir hasta que tu
cuerpo, tu cuerpo, no solamente tú, no aprende en esa exposición que
llega un momento, no ve que llega un momento que pasa, llega una meseta y
una vez que se estanca en esa meseta, luego empieza a descender
tranquilamente y no te has muerto, hasta que esto no lo vivencias con la
terapia de exposición, pues no tiene, no tiene un efecto claro. El
siguiente. Supongo que será la respuesta de, dice, si es, me parece que
pone loco coeruleo, con lo cual será la respuesta autonómica, ¿no? Es
decir, la activación del sistema nervioso autónomo, fundamentalmente en
la rama simpática, ¿vale?, que es la que, ya sabéis, el parasimpático,
¿no?, el sistema autónomo parasimpático es el de pararte, para,
parasimpático, estate quietecito, o sea, para, relaja, no te expongas, y
recupera. Esa es la idea fundamental de él. Y la otra es, actívate,
muévete, vamos, vamos. Si tienes miedo, lo normal es que tengas una
activación simpática muy elevada y la parte de tu sistema nervioso
central que está más implicada es el locus coeruleo, que sabéis que es
el principal centro de producción noradrenérgica, ¿vale?, en el sistema
nervioso central. Con lo cual esa activación simpática tiene, por
lógica, implica al locus, a las conexiones entre el locus coeruleus y la
amígdala. Esas conexiones que van a hacer que suba la presión cardíaca,
que tengas posibles riesgo de infarto y de muerte súbita, etcétera,
etcétera, etcétera, ¿no?, toda esta hiperactivación autonómica. Y, por
último, y sobre todo con mucha importancia siempre lo puede tener pero en
el que es de los tipos de trastorno de ansiedad en el que es más evidente
que esta región está implicada, es el hipocampo. El hipocampo, con todo,
que sabéis que es una de las razones por las que se trata el hipocampo, es
una de las estructuras fundamentales para la memoria, memoria espacial pero
también de memoria episodica, también otros sabemos que el hipocampo,
hipocampo relacionado al hipocampo en memoria siempre es un buen
heurístico. ¿De acuerdo? Entonces fijaos en el trastorno de estrés
postraumático que se caracteriza fundamentalmente por esas rememoraciones
del hecho traumático, ¿no?, esas pesadillas, bueno, pues eso es
implicación por lo tanto del hipocampo. Ahora, ese condicionamiento a todo
el entorno, ya que el hipocampo es fundamental, sabéis, para esa
orientación espacial y por lo tanto para analizar todo lo que ocurre en el
entorno y recordarlo con conexión, en sus conexiones con la amígdala,
precisamente recordar esas características de ese entorno que sabemos que
el hipocampo es importante para la orientación espacial. El famoso
experimento de los taxistas. Los taxistas de Londres vieron que
correlacionaba el tamaño del hipocampo con los años que llevaban de
taxistas y cuanto más años llevaban, más grandes tenían el hipocampo,
que dio pie también a descubrir que había neurogénesis en el haz adulta,
¿vale?, pero ese hipocampo que se está relacionando, pues evidentemente
está muy implicado en todos los procesos de condicionamiento, de
condicionamiento a las claves ambientales en una situación traumática. Y
a toda la gente. Y a la generalización que ello se provoque, etcétera,
etcétera. Resumiendo, conexiones claras como centro fundamental de la
amígdala y con otras estructuras que sabemos que se relacionan con cada
una de las, de la deconstrucción que puedas hacer de estos síntomas de
ansiedad, ¿no?, de estos síntomas de ansiedad con un centro de pánico
clarísimo, el miedo, ¿no? Voy a ver, es que iba a contar ya lo de los
otros pero creo que antes tenía metidas algunas estas. No. Bueno, pues el
otro circuito, el otro gran circuito es el circuito de la preocupación.
Fijaos, el circuito de la preocupación es un circuito que por su propio
nombre, el córtico estriado talámico cortical, ¿vale? Fijaos, córtico
refiriéndose al córtex prefrontal, fundamentalmente en este caso fíjate
al dorso lateral, no es el característico emotivo que sería mucho más
central, sino que es el de darle vueltas a las cosas, ¿vale? Este es el
que está implicado en toda relación. Es el que va a dar las conductas que
exigen esta ruñación, esta repetición, ese que no se te va de la cabeza,
esa canción que se te ha metido y no sale, pues eso hace que este mismo
circuito, estas zonas, áreas de este circuito que fundamentalmente es
córtex prefrontal, dorso lateral, como digo, con el núcleo estriado, el
núcleo estriado con el cálamo y vuelta al córtex prefrontal, bueno, pues
ese circuito de recurrencias fijaos que el estriado sabemos que tiene...
¿No? Importante en la formación de hábitos. Eso de siempre. Es una de
las zonas, igual que el hipocampo, es importante para la orientación
espacial y por lo tanto memoria también, el estriado para la formación de
hábitos. Cuando tú, el cuerpo estriado, sabéis que la parte ventral del
cuerpo estriado es el núcleo accumbens. Fíjate si tiene implicaciones con
todo lo que hemos visto. Bueno, pues el núcleo accumbens, que es que las
conductas motivadas, bueno, pues dirige principalmente cuando las conductas
se hacen por primera o por segunda vez, se va dirigiendo ese núcleo
estriado, la parte ventral del núcleo estriado es el accumbens, quien más
o menos está más activado en ese tipo de conductas, pero paulatinamente
según se van repitiendo y las vas interiorizando y las vas automatizando,
el control pasa de ser ventral a ser dorsal, es decir, ese proceso de
dorsalización de que sea el estriado escalado y putamen, que eran los
núcleos más dorsales del estriado, ¿de acuerdo? Ese cuerpo estriado que
sea el que tome las riendas del asunto en la formación de hábitos, en
cuando aprendemos, en cuando aprendemos algo de manera ya y se queda como
un hábito, una costumbre. O sea, ese entrar en el coche y ponerte el
cinturón de seguridad al principio no estaba convencido. Cuando salió la
ley, vosotros ahora hay algunos que sois muy jóvenes, pero yo recuerdo
cuando nadie conducía con el cinturón de seguridad y de hecho cuando te
hicieron, salió la ley y te obligaban a llevar el cinturón, era como que
te pinchaba el cinturón y era incomodísimo esto estar aquí. De hecho la
gente al principio, pues claro, no sé si se les permitía no llevarlo,
etcétera, porque había una respuesta social muy contestataria. Bueno, el
caso es que después, ahora, una vez que ya el estriado ha formado, lo ha
integrado dentro de la rutina de meterte en el coche, uno llega, se mete en
el coche y instantáneamente se coloca, ya está dorsalizado, ya está en
el estriado, esas conductas ya están controladas por el estriado. Fíjate,
tú ibas durmiendo tumbada en el asiento de atrás, qué locos éramos, eso
se podía hacer antes. Bueno, yo ahora no me imagino, es que no soy capaz
de imaginarme cómo podíamos hacer los viajes que hacíamos en un 600. O
sea, lo del aire acondicionado ni existía, los viajes eran mucho más
largos. En 600 es increíble, yo lo veo y creo que no quepo ahora en un
600. Y íbamos un montón de gente, bueno, pero el 124 era la limusina de
la época, o sea, bueno, la más grande era el 1500, que era el taxi. Pero
hemos perdido las buenas costumbres. Sí, es como ha cambiado todo. Pero es
verdad, yo ahora veo un 600 y es que me parece, es que es increíble. Pues
yo recuerdo que íbamos cinco en un 600 y que íbamos cinco, y otras veces
iban más y con un perro, con el loro encima, con todo, daba igual. En fin,
y eran horas y horas por carretera de muerte, o sea que ahora no tienen a
qué. Ahora en cuanto te descuides, uy, es que este está más hecho para
cuatro plazas que para cinco. Qué incómodo voy en el suelo. En el centro,
joder, yo quería llover dentro del 600 y con 45 grados dentro del coche en
pleno medio de agosto. En fin, sin aire acondicionado, por supuesto, ni
nada por el estilo. A lo que vamos, quiero decir, que os acordéis que el
estriado tiene, entonces es fácil acordarse que hay un circuito que es lo
que es fundamental, el circuito de la preocupación, es un enganche y que
no sales de ahí y que le estás dando vueltas. Y como bien dice el dicho
popular, cuanto más se revuelve, peor huele. Entonces hay que romper ese
dar revueltas a la mierda, ¿vale? No tiene, no vas a sacar nada más por
darle una vuelta más a esto. Es más, lo lógico es que te hundas y que al
final, además de ansiedad, genera depresión, te sientas una mierda. ¿De
acuerdo? Entonces ese es otro de los circuitos claramente afectado,
claramente afectado. Y en esta diapositiva, fijaos, lo que se ilustra no
solamente es el circuito. Es fundamental que está aquí, sino la realidad
de que toda cara tiene una cruz. Todas monedas tienen su cara y su cruz.
Entonces cuando hablamos de la vulnerabilidad biológica que se puede tener
por tener distintos alelos, expresar distintos alelos que al fin y al cabo
expresan una proteína que tiene distintas capacidades en función del
alelo que lo codifica, pues esas variaciones. En este caso, fíjate, es una
de las proteínas que está implicada en la, que es una enzima, que es la
COMT, la catecol o metiltransferasa. ¿Vale? Que sabéis que es una de las
enzimas que degrada la dopamina. Dopamina que en el corte prefrontal
sabéis que es fundamental. Entonces esta regulación de la COMT, de la
catecol o metiltransferasa, el gen, tiene dos variantes. Uno que en una
posición determinada tiene el aminoácido metionina. Y otro que tiene el
aminoácido valina. Bueno, pues cuando estudiábamos la esquizofrenia, en
el capítulo comentaban que parece que tienen más riesgo de esquizofrenia
los que tienen la variante de valina. ¿Vale? Sin embargo, los que tienen
la variante de metionina, pues tenían menos riesgo de esquizofrenia. Esto
que parece que es así normal, sin embargo, con los trastornos de ansiedad
tenemos la cruz. Es decir, con los trastornos de ansiedad, quien tiene más
probabilidad de tener un trastorno de ansiedad, quien tiene la variante. Y
quien tiene menos problemas de tener un trastorno de ansiedad, ante
situaciones excesantes en edad adulta, que es lo que dice aquí, es el que
tiene la variante de valina. ¿Esto por qué es así? Pues fijaos, esto es
porque hay que comprender qué es lo que significa tener una variante u
otra de la COMT. La clave es que la de metionina, el que tiene la variante
de metionina de la catecol o metiltransferasa, tiene menor actividad de esa
enzima. Es una enzima menos activa, es decir, degrada menos. Con lo cual,
en tu ósteo-préfrontal tendrás habitualmente más nivel, un tono
dopaminérgico mayor. Ese tono dopaminérgico mayor, cuando te enfrentas a
una tarea que exige un razonamiento cognitivo que implica esa área y que
por lo tanto va a estar bien para tener ese razonamiento cognitivo
correcto, para prestarle atención suficiente, etc. etcétera, etcétera,
que sabemos que está implicada la dopamina en el córtex prefrontal ahí,
tener unos buenos niveles de dopamina, no tener la dopamina baja. Como
funciona menos la enzima que la degrada, esta gente, la gente que tenemos o
que tienen, que no sé qué variante tendré de metionina, la variante de
la catecol o metintrasferasa con metionina, esa variante pues ante una
tarea como la N-BLAC, que es una tarea que exige, que por lo tanto es como
un pasatiempo, que exige como si hiciese sudokus, pues vas a tener más
facilidad para hacerla que aquel que no lo tiene, que son los que además
coincidían con que tenían una vulnerabilidad más alta a padecer
esquizofrenia. ¿Con una prueba de ARN normal? Pues Raquel, depende de lo
que sea normal. Es que una prueba de ADN normal es muy relativo. Si vas a
una clínica para ver si tu padre es pulmonar, pulánito, claro, es que
depende, depende de, claro, si es por pequeño, cuando vas a tener un niño
o cosas por el estilo, a los niños les hacen para ver si tienen
alteraciones determinadas en el, había una en el 18, me parece en el
cromosoma 18 y tal, bueno, pues se buscan dianas muy concretas. Pero esto
evoluciona muchísimo, no sé ahora mismo, evidentemente tendrás que
decir, oye, ¿qué variante de esto tengo? Pero entre tú y yo, entre tú y
yo, Raquel, era Raquel, ¿no? Sí, soy dos Raqueles discutiendo, Huesca y
Gómez. Muy bien. Se da por biopsia para estas cosas de los receptores,
¿no? Por el tema de que son células maduras. No, no, no, no os
compliquéis. Si tienes, lo que están mirando es el genoma. Esto se hace
con una prueba en la que miras el genoma y miras determinada posición, es
decir, si sabes dónde está exactamente el gen que regula, el gen de la
catecoloma metiltransferasa, pues es cuestión de mirar cuál es la
secuencia que tiene y saber si es una o es otra. Es cuestión de mirar eso.
A veces, habitualmente, tú fíjate, el genoma es algo brutal, lo tienes
que ir a mirar cosas concretas, si no, no es normal. La otra que dijiste,
¿cuál es valina? Lo pone ahí, ¿val? Fijaos, la clave es esta, la clave
es que en la C-metionina procesan menos. Lo que te quiero decir, Raquel,
perdona que no te lo he llegado a decir, que he dicho entre tú y yo, entre
tú y yo, y me he quedado ahí en la confidencia sin decir nada. Entre tú
y yo lo que quiero decir es que temas piedad, si esto no te va a decir
nada, es malo. Lo único que puedes hacer es que si tienes un poquito de
hipocondria, creas que si tienes la M-metionina, creas que vas a tener
trastornos de ansiedad y si tienes la Evalina, a la menor de cambio, tengas
miedo por si tienes esquizofrenia, ¿sabes? Que no tiene sentido, no
importa, esto está bien para comprender, saber cómo funciona, cuáles son
los mecanismos, pero realmente, chicos, no, no, no, no, no, no, no, no.
Esto no va de coger, hacerte un análisis y decir, no, tú no, tú
imagínate que te hacen, claro, no, no, no, quita que somos muy tontos, que
la cabeza luego no juega a malas pasadas, ¿eh? Tú estás un día un poco
nervioso, te han dicho que tienes la M-metionina y dices, ya está, ya
está, ya está, voy al médico a por los ansiolíticos. Y si te han dicho
que tienes la Evalina, estás, vamos, buscando la camisa de fuerzas. No,
no, no. Esto sirve para aprender, para comprender, para ver cuáles son los
mecanismos, para ver cómo hay una vulnerabilidad genética, tal, pero
nadie dice eso. Es decir, nadie sabe, de hecho, cuando tú tienes un
trastorno de ansiedad, tienes un trastorno de ansiedad y te vamos a tratar
el trastorno de ansiedad independientemente de la COM que tengas, ¿no?
Ahora, fundamental, además, como no es la diana terapéutica normal actuar
sobre la COM, pues tampoco hay ningún problema, porque si fuese la diana
terapéutica normal, a lo mejor sí convendría saberlo para ver si la
medicación es la adecuada. ¿De acuerdo? Para ver si para ti esa
medicación es buena o no es buena. Pero en este caso, en este caso
solamente es para aprender, nada más. La cuestión, fijaros, es que si
tienes, como te digo, la metionina, la variante de metionina, en tu corte
prefrontal habitualmente hay más dopamina. Hay más dopamina y estás
acostumbrado a tener más dopamina, entonces esa mayor dopamina que tienes
en el corte prefrontal te hace que tengas menos aturulle a la hora de
resolver tareas de complejidad cognitiva, ¿vale? Como un sudoku. Pero
pruebas de este tipo, adivinar series, etcétera, etcétera. No sé si
tenemos el genotipo. Vale, ahora, si tienes la variante VAL, ¿de acuerdo?
Si tienes la variante de valina, lo que ocurre es que procesas tu COM,
procesa mucha más dopamina y habitualmente tienes menores niveles de
dopamina en esa zona, en el corte prefrontal. Al tener menos dopamina en el
corte prefrontal y ponerte una tarea que hagas bien, necesita que tenga
buenos niveles de dopamina, pues te va a costar más y no vas. Y coincide
con que esta gente además tiene, fíjate, una disfunción, una mayor
probabilidad de tener problemas psicóticos o esquizofrénicos. Pero
fíjate tú que estamos hablando que esto hace que de manera normal tengan
menos niveles de dopamina, ¿vale? Que no es lo mismo son los niveles
tónicos en determinadas áreas que los niveles fásicos. Y sin embargo,
sabéis que lo principal de... Los síntomas positivos es por una
desacervación dopaminérgica precisamente en otro núcleo. O sea que
fijaos que las cosas no son tan blancas, tan negras ni tan claras. Cuando
creemos que algo está muy claro es que no sabemos lo suficiente de eso y
nos estamos quedando con un resumen, ¿de acuerdo? Entonces que sepáis que
se sabe. Simplemente aquí esto lo digo porque si vosotros sois profesores
de psicofarma, imaginaos cómo hacen el examen. ¿Qué es eso? ¿Cómo
hacen el examen de psicofarma? Pues cogerán... Los profesores, los del
equipo docente, se repartirán más o menos a cada uno los temas que le
toquen y cada uno elaborará una batería de preguntas de las cuales va a
hacer un montón, que sean las primeras que se le ocurran, las más
sencillas, las más normales, luego otras para sacar más notas, etcétera,
etcétera. Cuando tienes algo como esto en el que hay MED y VAL y depende
de si tienes MED y VAL, va mal... Saber cuál una va con la esquizofrenia
es más mal para la esquizofrenia o te da vulnerabilidad en la
esquizofrenia y otra te da la vulnerabilidad. En los trastornos ansiosos,
pues es casi como que te están empujando a hacer una pregunta tipo test. O
sea, si yo fuera el profe, pues probablemente de aquí iba a caer una
pregunta. Ahora que luego esa pregunta, una vez que nos juntamos todos,
seleccionamos y reducimos y nos quedamos con las preguntas justas para el
examen, pues a lo mejor ni siquiera cae. Pero es lógico, ¿no? Es que casi
que lo están poniendo aquí como a huevo a la hora de hacer una pregunta.
Que os fijéis en eso porque eso es... Poneos en el lugar de un profesor y
seguro que... Que vais a aceptar unas cuantas de las que os pongan en el
examen. La clave aquí está. VALINA, esquizofrenia. METIONINA, ¿de
acuerdo? Esquizofrenia quiere decir vulnerabilidad hacia la esquizofrenia.
METIONINA, pues fijaos aquí. Tienen metionina esa mayor cantidad de
dopamina en los núcleos de este circuito, fundamentalmente en el córtex
prefrontal, que es bueno para esa tarea cognitiva, sin embargo, cuando por
una situación estresante se genera un pico fásico, que no es algo que
tengas una tarea... sino que de repente tienes una alteración muy elevada
de actividad y por lo tanto también de dopamina en estos circuitos, cuando
tienes ese aluvión de dopamina, lo principal es achicar y empezar a quitar
dopamina de esa inundación dopaminérgica que hay. Entonces ahí en ese
caso el de la valina tiene ventaja. ¿Por qué? Porque funciona más, la
com es más activa y entonces... se elimina mucho más de ese exceso
puntual y fásico que se produce de dopamina. Esa es la clave. Que en los
trastornos de ansiedad hay una elevación fásica. Esa elevación fásica
es la que va mal para cuando tienes la com, que es lenta, es decir, te va a
costar quitar ese exceso de dopamina. No tiene bomba de achique, ¿de
acuerdo? No tener bomba de achique eres el que teóricamente se preocupa. Y
el de valina, sin embargo, ante los trastornos de ansiedad, es el guerrero.
Esa es la idea. ¿El guerrero por qué? Porque le da igual, no va a tener
miedo, no va a tener... porque como se le quita el exceso de dopamina, no
tiene esa sensación de catastrofeo que suele tener el que tiene la
demetionina. Esa es la clave. La idea es daros cuenta que lo curioso es
que, pues eso, es la cara y la cruz, ¿no? La cara es que si tienes la
demetionina, va guay para tareas cognitivas frías, y no parece que tienes
menos riesgo de padecer esquizofrenia, eso no te libra, ¿eh? A ver si te
vas a creer que tienes demetionina y ya entonces no vas a tener un brote
psicótico. Pues no, esperemos que no, pero vamos, que no es... Es que
aumenta la probabilidad o disminuye la probabilidad, pero no hay nada que
determine aquí, ¿de acuerdo? Será una conjunción además de cómo tú
construyas todo tu cerebro en tu desarrollo de vida y en tus relaciones y
todas las marcas epigenéticas que vayas haciendo por tu forma de ser y de
vivir, eso va a hacer que al final interactúe con la predisposición
genética. Y sin embargo, para afrontar situaciones estresantes en edad
adulta, parece que es más interesante tener la variante VAL de la COMT,
¿de acuerdo? Esa es la idea, que os quedéis con ese... Con esa... Con ese
heurístico. MED, bien condición fría, mal de adulto y posible riesgo de
ataque de ansiedad. Y menor riesgo de esquizofrenia. Ya está, eso es en
sí lo que se puede sacar de aquí. En sí, ¿eh? Bueno, entonces nos vamos
a meter a ver exactamente, a ver otro sistema, otro... Otro... Otro sistema
de neurotransmisión, que es el gabaérgico. Fijaos, el 25% de las
conexiones de todo vuestro cerebro son gabaérgicas. De todas las sinapsis
de tu cerebro son gabaérgicas. El 50% son glutamatérgicas y el 25%
gabaérgicas. Y el otro 25% todas las demás. O sea que imagínate si es
importante, ¿no? Este es el famoso botón de off del cerebro
habitualmente. Eh... Es... parece lógico, ¿no? Pensar que los trastornos
de ansiedad que lo que hacen es ponerte más nervioso y activo y que se te
están moviendo las piernas y que está tu... Cuando ves a alguien nervioso
es porque no para. Cuando no para dices, es que es un manojo de nervios.
Bueno, pues parece lógico que activar el botón de off sea una solución
lógica y esperable ante esa exacerbación que provoca la ansiedad.
Entonces es lógico que el sistema gabaérgico esté implicado. De hecho,
los ansiolíticos más utilizados, eh... Por lo menos a nivel... No, hasta
no. A nivel fásico, es decir, a nivel puntual, a nivel agudo, son las
benzodiazepinas que fundamentalmente... Que su diana terapéutica, no
fundamentalmente su diana terapéutica, es un receptor de gaba, ¿de
acuerdo? Que ahora veremos. Entonces hay que conocer también cómo
funciona. Mirad qué curioso y qué maravilla y cómo dar vueltas en el
mundo, ¿no? Que el gaba, el ácido gamma-aminoglutírico, por eso se
escribe siempre en mayúscula gaba, se fabrica a partir que es el botón de
off. Se fabricaba a partir del botón de on, chicos. Es que es el glutamato
la materia prima con la que se fabrica gaba. Oh, qué maravilla, ¿eh?
Fíjate. Entonces, fíjate. Hay una... La enzima de síntesis es el ácido
glutámico de escarbosil. Ni siquiera lo veo, ¿vale? Ácido glutámico,
sabéis que la terminación en "-ico", con el ácido, corresponde a la
terminación en "-ato", con la sal, ¿vale? Es decir, de ácido sulfúrico.
Se hace el sulfato de lo que sea. Entonces, es lo mismo decir glutamato que
ácido glutámico. Nos referimos a lo mismo, a la misma sustancia.
Entonces, el ácido glutámico de escarbosil, o sea, que supongo que en
vuestro libro pondrá A, G, D, pero como lo que está mal vuestro libro es
en la edición de traducir, sobre todo los gráficos, que unas veces
traducen las siglas, otras no las traducen, y otras las ponen dos veces, yo
qué sé. Es un poco eso, eso. Es DAH, DAH, ¿no? De escarbosilasa de
ácido, de ácido glutámico. Sí, bueno, lo llamarán así. DAH, muy bien.
Fíjate. Bueno, pues es la enzima clave para fabricar GABA a partir de
glutamato. Y luego tiene que introducirse en vesículas y tiene un
transportador vesicular. ¿Y cómo se llama el transportador vesicular?
Pues ya las siglas, ya os digo, que las pondrán en el libro como sea, pero
aquí me parece que pone VIAAT, que es el transportador vesicular, por eso
empieza con V siempre, el transportador vesicular de aminoácidos
inhibitorios. Claro, GABA es el aminoácido inhibitorio por excelencia. Ya
sabéis que realmente en sí no depende del neurotransmisor, que sea
inhibitorio o excitatorio, sino que depende del receptor que active una
misma sustancia, puede activar un receptor, que provoque PEP y por lo tanto
sea excitatorio, potenciales excitatorios postsinápticos, o puede ser que
la activación de ese receptor puede provocar potenciales inhibitorios
postsinápticos, la misma sustancia. De hecho, os he comentado el
glutamato, que es el botón de ON, y que sí, que es verdad que en la
inmensa mayoría de las sinapsis cuando se libera glutamato el resultado es
excitación, excitabilidad, aumento de la excitabilidad de la neurona
postsináptica, ¿de acuerdo? Aunque es así, hay, por ejemplo en la
retina, unos receptores que cuando reciben el glutamato lo que hacen es
inhibir la respuesta de la neurona en la que están. Con lo cual, fíjate,
hasta este, hasta el ON por excelencia, a veces puede ser OFF. Sin embargo
GABA yo no conozco hasta ahora ningún receptor de GABA que lo que haga sea
animar a la siguiente neurona a emitir su potencial de acción. No lo
conozco, pero que no lo conozca yo no significa que no exista. Y que no lo
conozca la ciencia tampoco significa que no exista. Es decir, dentro de
unos años probablemente haya un sitio en un momento en el que llega y se
ve que hay ahí porque esto es así, muchachos. Si vemos cómo venimos y
cómo se ha hecho todo y cuál es la cadena evolutiva, cómo llega y cómo
la evolución se hace por las mutaciones que son la base de esa evolución,
son completamente aleatorias, pues probablemente dé lugar a que la
diversidad y la diversificación sea lo más evidente. Hemos vivido durante
todos estos años, el mundo nos contaban como que era de una determinada
manera muy clara. Cuanto más sabemos más, sabemos que el mundo es mucho
más diverso. Hasta hace poco parecía que los animales no pensaban, los
animales no sentían y hasta, fíjate, ahora teníamos ahí al pulpo polo
adivinando quién ganaba el mundial y todo. Fíjate, esta capacidad es
predictiva. Es que son la leche. La cuestión, fijaos, es que además de
saber que es la... ...la... ...la descarboxilasa de ácido glutámico, la
responsable de fabricarlo y que hay un transportador vesicular y que es el
de aminoácidos inhibitorios, evidentemente, luego hay que saber cómo
acaba esa neurotransmisión gabaérgica. Entonces tiene un recaptador, como
es habitual, que tenga un recaptador que lo vuelve a meter dentro y la
enzima que la destruye, que destruye y degrada, por lo tanto, el ácido
aminogamma butírico, ¿vale?, es la gaba transaminosa. La gaba T. Es una
transaminosa que transamina y ya está. No sé dónde tengo aquí por... en
la que estamos. Gaba transaminosa, sí, creo que estamos en la...
Espérate, es que se me ha ido para arriba. Aquí tengo la 94. Eso, la gaba
transaminosa. Aparte de esto, en esta diapositiva podemos ver y recordar
los subtipos de receptores sobre los que actúa, que conocemos ahora mismo
y los subtipos que conocemos de gaba, como os digo, siempre el conocimiento
es... no podemos asegurar que lo conocemos todo. Hasta ahora, de lo que
conocemos, conocemos fundamentalmente tres grandes grupos, porque suelen
ser grupos, es decir, dentro del gaba A, del gaba B y del gaba C, hay
subtipos y suelen ser familias, ¿vale? Algunas bastante abundantes. Fijaos
que como son muchas las sinapsis y cada zona tendrá una implicación y una
necesidad errónea de regulación particular, pues es lógico que haya
mucha variabilidad. Eso no permite que haya un rango y que haya una base
neural clara para un repertorio conductual tan complejo como el que
tenemos. ¿De acuerdo? Entonces, de estos sabemos que el de en medio, es
decir, el B, es el único que no es un canal iónico, sino que no es un
receptor ionotrópico, por lo tanto, sino que es un receptor
metabotrópico. Y, por lo tanto, sabemos que no es el objetivo de los... de
los ansiolíticos, porque los ansiolíticos que tienen acción sobre gaba,
las benzodiazepinas, ¿de acuerdo?, son los que tienen... dentro de los
psicofármacos son de los que tienen una acción más inmediata. Sabéis
que los antidepresivos, tienes que esperar a la neuroadaptación,
etcétera. Bueno, pues esto, como es el botón de off, es de los más
inmediatos. Entonces, de los botones de off, para que sean inmediatos, es
mucho más inmediato el efecto, sobre un ionotrópico, que es un
metabotrópico, que suelen ser... pueden ser muy potentes, porque pueden
tener efectos, claro, sobre muchos ionotrópicos, indirectamente, pero
sobre todo duran más, etcétera, etcétera. La clave aquí está en que
hay dos, el A y el C, que son ionotrópicos. El B, que es metabotrópico. Y
dentro de los ionotrópicos del C, sabemos poco. No sabemos muy bien para
qué sirven, qué está implicado, ni nada por el estilo. Y del A, que sí
es objeto... de acción de los... si es una diana terapéutica de los
ansiolíticos, pues vemos que tiene distintos tipos y es un receptor
bastante complejo. Aquí, mirad, es un receptor bastante complejo. Este en
realidad está siempre... De los receptores metabotrópicos suelen decir de
la gran familia de receptores de siete regiones transmembrana acoplados a
proteína G. Muy bien, pues eso suelen ser los metabotrópicos. Ahora, los
ionotrópicos. Los ionotrópicos suelen ser de la gran familia de cinco
subunidades. Muy bien, pues esto es... En realidad, fijaos, el receptor
GABA tiene cinco subunidades y cada una de esas subunidades, que es lo que
se ve en la primera sección, en la sección A de esta diapositiva, tiene
cuatro regiones transmembrana. Cada cuatro regiones transmembrana, fijaos,
esta es la zona externa, la zona interna, ¿de acuerdo? Y estas son las
zonas, las zonas gordas, los jamones que están enganchados con cuerda.
Pues estos jamones que están enganchados con cuerda, la cuerda es lo que
se queda fuera o dentro de la neurona y los jamones es lo que está justo
embebido por la bicapa lipídica. Está ahí en medio de la bicapa
lipídica están estas zonas, estas proteínas, que es esta cadena de
aminoácidos que forma esto. Cada... Se agrupan formando una subunidad. De
esas subunidades, hay una subunidad luego que hay muchas isoformas, es
decir, estas subunidades no son iguales. Es decir, hay subunidades alfa,
subunidades beta, subunidades gamma, subunidades delta, subunidades sub...
En fin, iba a hablar mal y no debo que estoy grabando. ¿De acuerdo?
Entonces fijaos, estas subunidades cuando se juntan cinco forman un
complejo que se dedica a regular el paso del cloro del exterior al interior
celular. Por lo tanto, el cloro es un ión negativo. ¿De acuerdo? Un cloro
negativo. ¿Os acordáis? Un ión con carga negativa. Por lo tanto, cuando
entre el cloro dentro de la membrana plasmática, que es su potencial
reposo, recordamos que está a menos 70, pasará a menos 71, a menos 72, a
menos 73, es decir, y lo alejará del umbral de excitación, que es 50...
55, menos 55. Esos 15 milivoltios que tendrían que entrar a base de cargas
positivas que entrasen, ¿de acuerdo? En este caso lo aleja. Con lo cual lo
hiperpolariza y ese es el efecto por el que graba, ejerce su acción
inhibitoria en el disparo de la neurona en la que se expresa. Entonces eso
es... Básicamente tenemos que saber eso. Cada subunidad está formada por
cuatro regiones transmembrana y luego esas se juntan cinco subunidades y
forman un complejo que se dedica a promocionar o facilitar el paso del
cloro del exterior al interior celular. Como os he dicho, tienen muchas
isoformas, cada una de ellas, pero hay que aprender varias cosas porque
esto también es un nido. Esta simple diapositiva es un nido de preguntas
tipo texto, ¿de acuerdo? Lo que hemos visto cuántas subunidades tiene,
cada subunidad cuántas regiones transmembrana... Pero fundamentalmente
aquí, porque esto es la clave, para entender la ansiolisis que producen
las benzodiazepinas. La cuestión es que no todos los receptores GABA, ya
hemos visto que solo los receptores GABA-A, ¿de acuerdo? Ni los B que son
metabotrópicos ni los C que son ionotrópicos, pero no sabemos para qué,
son dianas de las benzodiazepinas. Y no solamente todos los receptores...
Ni siquiera todos los receptores GABA-A, sino que dentro de los receptores
GABA-A hay distintos tipos en función de las subunidades que compongan ese
grupo de cinco. ¿De acuerdo? Quiénes forman este equipo que forma el
canal de cloro. Entonces, fundamentalmente todos los receptores GABA-A van
a tener subunidades alfa y subunidades beta, ¿de acuerdo? ¿Por qué?
Porque en la unión justo de alfa y beta es la zona en la que está el
hueco para que se acople el GABA-A, que es el agonista endógeno de este
receptor. El habitual es el GABA-A. El ácido gamma-aminobutírico se
engancha entonces en la zona, por eso te lo pone aquí, ¿no? Te lo estoy
barreando tanto. Te lo pone aquí. ¿No se borra? Sí, eso es. Creo que lo
pone aquí, ¿no? El sitio de GABA, de unión de GABA, es justo en la
unión entre alfa y beta. Y en la unión entre una subunidad alfa y una
subunidad gamma es donde se produce, es donde está el sitio de unión de
las benzodiazepinas. BZ, benzodiazepinas. ¿De acuerdo? Entonces, fijaos,
eso es... Siempre que haya una subunidad gamma que es al lado de una
subunidad alfa, puede unirse una benzodiazepina y ejercer su efecto sobre
este receptor. Ahora bien, fijaos, hay dos tipos distintos de posibilidades
que se unan aquí. A esas uniones de esas isoformas alfa y gamma,
fundamentalmente, fijándonos en alfa, vemos que si tienes el subtipo
alfa-A en ese receptor, la benzodiazepina que se une aquí tendrá un
efecto distinto a si tienes una subunidad alfa-2 o alfa-4, que son las que
fundamentalmente son el objetivo, la principal diana, lo que quieres tú
que active es este tipo de receptores. Que actúe sobre este tipo de
receptores que son los que tienen un efecto fásico en la ansiolisis. ¿De
acuerdo? Los que actúan sobre la subunidad alfa-1, los de la subunidad
alfa-1, no son... No son... No tienen un efecto fásico. Son también
objetivos, es decir, las benzodiazepinas se unen ahí, pero son más...
Tienen un efecto más sedante, por lo tanto, más largo, más de provocar
sueño. ¿De acuerdo? Y están más implicados en la regulación del sueño
que en la ansiolisis en sí. Tienen un efecto mucho más sedante. La
cuestión, fijaos, es que hay otro subtipo, que es este de aquí fuera, que
es el que en vez de tener subunidad gamma al lado del alfa... He dicho
alfa-a, es alfa-1, sí. ¿De acuerdo? Alfa-a ya sería demasiada letra.
¿De acuerdo? La subunidad alfa está al lado de la subunidad deltaera,
¿no? Es que ahí no lo veo ni de coña. Y aquí creo recordar que era
delta. ¿Vale? Estos son insensibles a benzodiazepinas, es decir, en lugar
de unir la conjunción... ¿Vale? La conjunción entre la subunidad alfa y
la otra, que no es la beta, en este caso, al no ser una gamma, en este
caso, ahí no se puede unir, no encaja la benzodiazepina. Con lo cual,
estos, este subtipo de receptor alfa... Alfa, perdón, de receptor GABA, no
es objetivo de la benzodiazepina. Las benzodiazepinas no actúan sobre él.
Creo que en la siguiente diapositiva, creo recordar que veíamos... Le he
dado a pasar, ¿verdad? Sí. Esto es. Fijaos, estos son los dos que son
objetivos de las benzodiazepinas. Sabemos que uno está más implicado en
regular el sueño y el otro, que es el alfa-1, el que tiene la subunidad
alfa-1 y el que tiene las unidades alfa-2 o 3, está más... Es el objetivo
principal de las benzodiazepinas. El objetivo que buscamos. Pero hoy por
hoy, las benzodiazepinas actúan sobre los dos. No distinguen... No
distinguen, ¿vale? No... Van como locas. No distinguen si tienes la
subunidad alfa-1, 2 o 3. Ven una alfa y una gamma y allí que se acoplan.
Con lo cual, todas las benzodiazepinas, algunas más, otras menos, ya
sabéis, depende de su vida media, etcétera, etcétera, unas provocan más
sonnolencia que otras que son las que actúan sobre los de la... el subtipo
alfa-1. Y los que hay que intentar, de hecho, son investigaciones en
farmacología las que intentan buscar alguna benzodiazepina que solamente
actúe sobre la alfa-2 y 3 y no sobre el otro y por lo tanto se suponga que
esta benzodiazepina tendría un efecto ansiolítico más limpio sin
provocar esa sonnolencia que muchas veces invalida a la persona para hacer
muchas cosas y además parece que tiene... Tendría menos riesgo de
enganche, que es uno de los principales problemas de la benzo. Cada unidad
alfa está siempre al lado de una subunidad distinta, pues sí, por lo que
vemos aquí, sí, eso es lo que tenemos. Alfa con... Siempre fijaos que
están contrapeadas. Alfa con una beta, alfa con una beta para que haya dos
zonas, alfa y beta, para que se una el ácido gamma-aminobutírico, el
GABA, y luego un sitio distinto donde se acopla. Es decir, fijaos que la
benzodiazepina es lo que se llama un modulador alustérico. ¿Primero por
qué? Porque no es el receptor principal, es decir, no es el... Perdón, el
ligando principal, sino que es otro y lo que hace es modular la acción que
el ligando principal provoca. ¿De acuerdo? Por eso es un modulador. Y
alustérico, que significa literalmente en otro sitio, en otro lugar,
porque no se acopla, hay otros moduladores que actúan en el mismo sitio
que el agonista principal. Entonces, en este caso es alustérico, modula
sin acoplarse donde se acopla GABA. Es un modulador alustérico. O sea,
alfa-1 siempre al lado de gamma o un alfa-2 puede estar al lado de una
gamma. Eso es. Siempre puede estar un alfa-1 o un alfa-2 o un alfa-3. Si es
alfa-1 al lado de gamma se va a unir la benzo y va a provocar sueño,
¿vale? Y va a aumentar el riesgo de enganche. Y si es un alfa-2-3 al lado
de un gamma, lo que es el efecto ansiolítico cercano y deseado. Pero hoy
por hoy no es así. No se distingue. A ver, nos tenemos que saber las
posibilidades... O sea, esto es como todo, Raquel. Cuanto más sepas,
mejor. Depende de cómo vayas, cómo controles y lo que sea. De momento ya
sabes que la benzo y acepina actúan sobre los receptores GABA. Y sobre los
subtipos de receptor GABA-A. Eso es lo importante. Eso es lo primero que
tienes que saber. De ahí cubres unas cuantas posibilidades. Si estás
dentro de las preguntas que hacen de GABA, de las preguntas que consideran
más lógicas, a lo mejor solamente llegas a ese nivel de complejidad.
Ahora, si la pregunta que te ponen de GABA la han diseñado ellos para que
las pongan los que tienen que sacar nota, probablemente ya vayan a tocar un
poquito más, van a profundizar un poco más y vayan a decir ¿Y si tiene
el subtipo alfa-1? ¿Por qué provocar fundamentalmente su indolencia? Lo
que sea. ¿Entiendes? Alfa-1, su indolencia. Piensa. Pues acuérdate, lo
primero es dormir. Pues ya está. Alfa-1, su indolencia. Eso es. Ya se te
ha quedado. Lo primero, dormir, ¿de acuerdo? Los dos o tres con el GABA,
con el gamma, ¿de acuerdo? Son el objetivo fundamental de la acción
ansiolítica. Fijaos, el otro receptor GABA-A, el que tenía la subunidad
delta, no es sináptico. No está en la sinapsis, sino que está
extrasináptico. Está cerca en los bordecillos de la sinapsis, pero no
está aquí arriba, sino que está aquí. No es un autorreceptor, no es el
rebosadero, no. Es un receptor posináptico, pero está aquí. Parece ser
que está más implicado este receptor GABA-A. Es objetivo, fíjate, de los
anestésicos generales y de los neuroesteroides que liberan
fundamentalmente la célula de glía, fundamentalmente los astrocitos,
¿vale? Liberan estos neuroesteroides y esos neuroesteroides lo que
provocan es una... más anestesia general, más un tono relajante general.
Están más relacionados en la acción GABAérgica tónica, en la
disposición general de esa sinapsis a actuar o no actuar, ¿de acuerdo?,
que en la acción GABAérgica fásica. Fásica es puntual, en el momento. Y
tónica es la habitual, ¿vale? Con los músculos acordados. El tono
muscular es la tensión que lleva tu músculo de por sí. Y la presión
fásica del músculo es la contracción que haces cuando recibe la orden de
tu motoneurona, de tu médula espinal, ¿de acuerdo? Entonces, fijaos, el
otro, el receptor GABA-A, su tipo, el que estaba a la derecha de todos, el
que estaba en la diapositiva anterior, a la derecha, ese es el que está
implicado, es el receptor... La modulación aloestérica se produce aquí
por los neuroesteroides, ¿de acuerdo? O también es la zona del etanol,
sobre la que actúa el etanol, o sea, el alcohol y los anestésicos
generales, los barbitúricos, etcétera, etcétera. Parece que actúan más
sobre ese receptor que sobre los sinápticos, que son el más objetivo, el
objetivo fundamental de esto, de los ansiolíticos. Ahora, ¿cómo funciona
esta modulación aloestérica? Fijaos, esto también hay que saberlo. Lo
que hay que saber, veis como veis aquí, GABA-A, unión de zona binding
site, es el sitio de unión, es entre la subunidad alfa y la subunidad
beta, ¿de acuerdo? Y, ¿dónde se une la benzodiazepina? A la alfa con,
aquí ya no te ponen la subunidad, pero esta sabemos que es una subunidad
gamma, ¿de acuerdo?, porque se une la benzodiazepina. ¿Qué es lo que
ocurre? Pues que las dos zonas de unión, es decir, el receptor habitual
tiene un, como lo veis aquí, cerrado, tiene una acción de línea base que
deja pasar, aquí en el ejemplo, dos iones cloro cada cierto tiempo. Esa es
la idea. Cuando se une la benzodiazepina a él, no provoca cambios. Esto es
lo que está diciendo, como veis aquí, aquí han pasado dos, sin que haya
nadie acoplado. Cuando se acopla la benzodiazepina pasan dos, pero sigue en
su línea base, sigue en su línea de actividad base. Sabéis que esto es
así, que las neuronas y los receptores también cuando actúan y tal, que
las neuronas suelen tener un nivel de actividad básico, que es el de
fondo. Cuando decimos que se activa lo que hace es que se incrementa el
nivel de actividad de esas neuronas. Y cuando decimos que se inhibe es que
se reduce el nivel de actividad. Pero esa neurona siempre, siempre tiene un
nivel de actividad básico. Para entenderlo es más fácil decir, dispara o
no dispara, se activa o se inhibe. Pero en realidad es eso. Ya sabemos, soy
de tercero y ya aquí pastillas rojas todos los días. No nos vale con
resúmenes así que nos contaban. Como veis, cuando se acopla GABA, como es
un modulador y no es otro, no es un coagonista, sino que es un modulador,
es decir, no abre, no provoca actividad intrínseca directamente en el
canal, no cambia la forma de esto, a menos, fijaos, que se acople el
receptor GABA a él también. Cuando está el receptor GABA unido a GABA, a
su ligando, cuando el ligando se acopla al receptor en las uniones
alfabeta, en las coyunturas de alfabeta, sí que provoca un inmenso, digo
un inmenso, un aumento de actividad en su función de dejar pasar cloro y
como veis, en vez de dos iones, está el loito. Lo ejemplifica con cuatro.
Ahora bien, cuando además de estar las dos moléculas de GABA o acopladas
al receptor, se acopla una benzodiazepina en el punto de modulación
alustérica propio de la benzodiazepina, como veis, la actividad se
incrementa hasta límites no alcanzables nunca solo con el ácido GABA. O
sea, es como un, digamos que la benzodiazepina funciona como el turbo, ¿de
acuerdo? En el coche, ¿os acordáis? El coche tiene una cilindrada y eso
alcanza una velocidad X, pero como si le pones un turbo, el turbo de por
sí no, pero cuando ya llevas esto y alcanzas un nivel X de revoluciones,
se abre el turbo y ¡vum!, consigues un empujón importante. Pues el turbo,
en este caso, es la benzodiazepina, ¿de acuerdo? Modulador alustérico,
acordaros, eso es lo típico también, una típica pregunta. Entonces,
viendo esto, ya vemos cómo, cuáles son las posibles estrategias para
provocar, por lo tanto, esa ansiolisis en el... y romper ese circuito
recurrente de las preocupaciones y esos circuitos alterados de la amígdala
en conexión con otras áreas cerebrales. Entonces, vemos que esa
acervación de esas conexiones es lo que provoca la salida y la respuesta
de miedo. Es lo normal, lo habitual, que haya un exceso de actividad entre
la amígdala y sus conexiones con otras áreas que están implicadas en la
regulación de las conductas de miedo. Fijaos, ya sabemos que actuando
sobre GABA, a través de, por ejemplo, de la benzodiazepina, es decir, una
acción GABAérgica puede romper ese miedo, esas conductas de miedo. Ver
esa acción GABAérgica se hace directamente sobre la amígdala, es decir,
cortando en la amígdala por inhibición, por activación, por aumentar y
ponerle el turbo a esas neuronas GABAérgicas. El flumacenilo, fíjate, no
es un modulador aloestérico negativo, el flumacenilo es el antídoto a una
intoxicación por exceso de, por ejemplo, benzodiazepinas que tengas
acopladas. Entonces, lo que hace es impedir que la benzodiazepina ataque.
Me parece que es así, me parece que no reduce la acción. Es un
antagonista, eso es, un antagonista. Pero creo que es así. Aquí lo que te
dicen es eso, que el flumacenilo... No sé si tenía apuntado yo aquí algo
del flumacenilo. Sí, que el antagonista de la acción de la
benzodiazepina, por lo tanto, es el flumacenilo. Eso es lo que se supone
que actuará desplazando a la benzodiazepina del sitio de unión y, por lo
tanto, volviendo al GABA a un nivel normal. Acordaos, ¿sabéis que las
benzodiazepinas no solamente provocan ansiolisis, sino que también se
utilizan muchas veces como relajantes musculares? Se utilizan para
contracturas, etcétera, etcétera. No viene mal una benzo, ¿vale? Que es
hablar de contracturas y dolerte el cuello. Bueno, pues que eso que
también se produce en una relajación neuromuscular, en este caso. Bueno,
como digo, hay que pensar qué posibilidades tenemos de actuar para hacer
que esos circuitos del miedo se relajen y no lleguen. Bueno, pues una
primera es apretar el botón de off. Y el botón de off es actuar
incrementando la acción fásica GABAérgica a través de las
benzodiazepinas. Eso es lo primero. Pero otro, y sabemos, son las acciones
serotoninérgicas. Y eso lo sabemos porque sabemos que el Prozac trazo
fuera de los límites, ¿vale? Que el Prozac es un inhibidor de la
recaptación de serotonina, ¿vale? La flucetina. Y sabemos que ese es el
psicofármaco que se utiliza prácticamente para todo. Y entre otras cosas,
se utiliza para esto. Entonces hay una acción que sabemos que la
serotonina, los centros serotoninérgicos pueden regular la actividad de la
amígdala, pero parece que esta regulación, fijaos, necesita de unas
neuroadaptaciones que en el caso de, para producir un buen efecto
ansiolítico, suelen tardar bastante más. Incluso que para tener su efecto
antidepresivo. Con lo cual, estos son agentes para alguien que tenga una
cierta tendencia a tener estos problemas de ansiedad, pero no es una
solución inmediata. ¿De acuerdo? Si das un agente serotoninérgico a
medio o largo plazo, puede tener un efecto el idóneo. Pero antes, de
alguna manera, si esta persona tiene un estado de ansiedad muy elevado, muy
incapacitante, habrá que, no estaría mal, de hecho, combinarlo con un
avenzo, ¿sabéis? El problema de los avenzos es que son efectos muy, por
así decir, muy puntuales y que si se mantienen durante el tiempo el avenzo
de acepina, como no es limpio y dejando los de las subunidades alfa-1, de
acuerdo, como también actúa sobre ellos, tienes un alto riesgo de
enganchar. Y provocan un anciento gustirrinín y eso siempre es
enganchante. Ese cierto gustirrinín hay que tener cierto cuidado. Cuidado
con el avenzo de acepina. Entonces, de hecho, y cuando las retiras, sueles
tener que retirarla poquito a poco porque tiene que haber un efecto rebote
clarísimamente y provocarle algo. El caso fijaos es que cuando actúa
sobre la serotonina, es fácil que hasta que llegue a regularse, a
neuroadaptarse y se produzca primero ese incremento de serotonina y no sé
qué, pues es fácil que pase mucho tiempo. Aquí llegan a hablar de hasta
seis meses para que tengan un efecto potente y pueda remitir todos los
síntomas. Con lo cual, mientras tanto, es importante poder, si el caso es
muy exacerbado, pues actuar a lo mejor con un avenzo en algunos momentos o
si no, fijaos, hay otro tipo de medicamentos que son los, fijaos, las
acciones alfa-2 delta, los ligandos alfa-2 delta. ¿Qué es esto? Bueno,
pues esto es otra diana terapéutica curiosa y los medicamentos de este
tipo son la gabapentina y la pregabalina, son los alfa-2 delta. Y esos
medicamentos alfa-2 delta tienen una acción curiosa y concreta. Creo que
en la siguiente diapositiva lo tenemos. Quiero recordar que era ahí.
Fijaos, esto es así. Esto es cómo funcionan los ligandos alfa-2 delta.
Primero, los ligandos alfa-2 delta se colocan o actúan sobre unos canales
que son canales de calcio regulados por voltaje. ¿Os acordáis de los
canales de calcio regulados por voltaje? Que era lo último que se abría
cuando llegaba el potencial de acción al botón terminal y que al entrar,
esa entrada de calcio permitía que se fundiese la membrana plasmática.
Era como el octite que hacía que la membrana de la vesícula se pegase con
la membrana plasmática. Necesitabas ese aporte de calcio al abrirse esos
canales de calcio regulados por voltaje. ¿De acuerdo? Entonces fijaos,
estos canales de calcio regulados por voltaje parece que además
concretamente más los que suelen estar en neuronas glutamatérgicas y por
lo tanto transmisores excitatorios habitualmente, parece que estos ligandos
alfa-2 delta tienen una especial afinidad por ellos. Y tiene una
característica fundamental y es que fijaos, cuando el receptor tiene
distintas... aquí te lo está poniendo como que tiene una zona que es
beta, una zona que es gamma, una zona que es alfa, lo veis alfa-2, por eso
te pone la zona delta aquí, alfa-2 delta, NPQ es el tipo de receptor de
calcio regulado por voltaje. Aquí está justo al revés de lo que lo vemos
habitualmente. Habitualmente solemos poner abajo la parte de dentro de la
membrana y aquí el espacio extracelular. Aquí es al revés, como veis
aquí es outside, es decir, la célula está por abajo, el exterior está
por abajo, aquí la membrana plasmática y esto lo que hace es pasar, o
sea, es un canal para que pase calcio. Que sabemos que es importante para
que finalice y para que se libere los neurotransmisores. Fundamentalmente,
fijaos, glutamato en este tipo de receptores. Entonces, claro, por un lado
sabemos qué sería, actuar con las ventas sobre el GABA-A es apretar el
botón de off, pero actuar sobre la neurotransmisión glutamatérgica que
esté excitando estas regiones en las que está implicado y por lo tanto la
actividad sobre la amígdala y la respuesta de miedo, pues sería, por así
decir, evitar que actúe el botón de on. O sea, o quitas el on o pones el
off. Esa es la idea del botón de on. Si reduces la neurotransmisión
glutamatérgica sobre estas áreas que regulan la conducta del miedo, pues
también tienes un efecto ansiolítico. La clave está, fijaos, que éste
además, los ligandos alfa-2 delta, tienen la particularidad de que
solamente se pueden unir a este receptor cuando el receptor está activo,
está abierto y está dejando pasar. ¿Veis que aquí tiene forma para que
se una la molécula? Aquí tiene forma y se puede unir la molécula. Joder,
con el trazo fuera. Vale, ya lo sé. Pero cuando no está, cuando está
cerrado, cuando clóset, ¿veis?, cuando tiene la conformación cerrada,
¿veis?, no se puede unir, no tiene la forma para que se encaje. De manera,
fijaos, que es como si fuese un limitador de velocidad. Solamente actúa
cuando va muy alto, cuando ya hay una neurotransmisión glutamatérgica que
está ahí activando sobre esas que están activas. Actúa sobre la
neurotransmisión glutamatérgica, las sinapsis glutamatérgicas que no
tengan esos canales activos, no hace nada porque no tiene donde
engancharse. Entonces es bastante interesante y es otra diana terapéutica
muy interesante y sobre todo para poder combinar con las otras. Si hay una
resistente, si no funciona con un solo mecanismo, funciona también con
este y actúa sobre dos mecanismos distintos que además, por lo tanto, no
tienen interferencias farmacológicas entre ellos. Esa es una opción
bastante interesante. Ahora bien, fijaos, además de estos que conocemos,
también sabemos que esta ansiedad provoca una hiperactivación
adrenérgica. Toda esa hiperactivación simpática que sabemos, por lo
tanto, también se puede actuar sobre el sistema noradrenérgico. Fijaos,
por eso, siempre que son medicamentos de primera línea para tratar la
ansiedad, los que actúan sobre la serotonina, ya hemos visto los
serotoninérgicos y también sobre la norepinefrina. Y los duales de
serotonina y norepinefrina también son medicamentos ansiolíticos de
primera línea. Entonces fijaos, del loco-cuerúlico que es lo que te ponen
aquí a la amígdala y parece ser que hay dos posibilidades de actuar. Una
inhibiendo directamente, es decir, con en vuestro libro hay un error, por
cierto, que ponen, ¿cuál es esta? La 100. Vale. Que pone, lo tendría por
aquí el error. Errata en la página 407. En la página 407 tenéis una
errata muy tonta. 407. Aquí. Vale. Cuando habla, fijaos, en el párrafo de
la izquierda, en la cuarta línea empezando por abajo, dice, desde algunos
pacientes estos síntomas pueden reducirse mediante el tratamiento con
bloqueantes beta-adrenérgicos. Adrenérgicos alfa-1. Eso es, en realidad
no son bloqueantes beta. ¡Eh! Vaya, ¿qué he hecho? Que no quiero darte
mi opinión. Me ha salido ahí aquí algo que le daba su opinión. No, son
alfa-adrenérgicos, no beta-adrenérgicos. Vemos aquí que hay receptores
beta y receptores alfa. ¿De acuerdo? Y, sin embargo, está hablando de los
que actúan, fíjate, sobre el alfa-1. Son antagonistas alfa-1. Este
antagonismo alfa-1 puede provocar ansiolisis. Provoca ansiolisis
directamente. Si actúas sobre los beta-bloqueantes, no actúas aquí
directamente sobre los beta-bloqueantes, sino que la estrategia que te
plantean es actuar sobre el recaptador, de acuerdo a la inhibición del
recaptador de norepinefrina. Sabéis que, por ejemplo, en el córtex
prefrontal tiene un efecto muy potente y nos iría muy bien, pero esta
inhibición necesita tiempo porque esto necesita, como veis, que se
readapte y que regule en la neurona postsináptica los receptores beta a la
baja. Entonces, o bien se actúa más directamente sobre el alfa-1, o bien
para actuar sobre los beta parece ser que lo más interesante es que esa
neurotransmisión norepinefrínica a través del bloqueo del recaptador
tenga que actuar y actúe con tiempo. Pero como veis, las actuaciones que
se hacen sobre los recaptadores, que son interesantes porque además no
implican que fabriquen mal ni nada, sino que simplemente estás
reorganizando cómo funciona ese circuito en sí, ya sean de serotonina, ya
sean de norepinefrina, generalmente demoran su efecto mucho en el tiempo.
Con lo cual a veces está bien compensarlo con benzodiazepinas o alfa-2
delta de alguna manera hasta que se consiga el efecto esperado por los
recaptadores. Sobre los recaptadores. Como veis, lo mismo ocurre, lo mismo
que los circuitos que está implicada la amígdala, lo mismo ocurre en el
córtico estriado talónico cortical, que ya el mismo nombre nos dice que
es como darle muchas vueltas a las cosas. Córtico estriado talónico
cortical es el circuito de rumiaciones, de darle vueltas y de menear la
mierda. Ese es el circuito que también se para mediante estas mismas
dianas terapéuticas y con estos agentes terapéuticos. Lo mismo, lo mismo.
Vemos los alfa-2 delta, vemos las acciones GABA, vemos la serotonina y
vemos la norepinefrina, la inhibición del recaptador de norepinefrina.
Vemos que todos estos funcionan más o menos de la misma manera. Entonces
fijaos, lo último, lo más interesante y ya solamente nos quedaría la
farmacopea, que es prácticamente similar. Fijaos en lo que es
característico de algunos, fijaos lo que funciona para las pesadillas, que
es esa inhibición alfa-1, que es muy buena. Es decir, el alfa-1 está muy
relacionado con la rememoración de las pesadillas. Entonces los
antagonistas alfa-1 parece que son eficaces para el tratamiento del
trastorno de estrés postraumático. En sí, fijaos sobre todo con el
trastorno de estrés postraumático y los trastornos fóbicos de pánico.
¿Cómo funciona la amígdala? La amígdala tiene una base, tiene dos
zonas, que es la fundamental es la amígdala. La amígdala lateral y la
amígdala central. La amígdala con una masa intermedia, ¿de acuerdo? Pero
la zona de recepción, la zona a la que llegan las conexiones, las
aferencias a la amígdala es la amígdala lateral. Y la amígdala central
es la zona de salida de la amígdala, de las respuestas amigdalinas. Muy
bien, pues estas conexiones, fijaos, se regulan a través de dos posibles
circuitos. Hay dos posibles circuitos, que uno es este. Que veis a la
izquierda, que implica una interneurona gabaérgica. Y este es uno
directamente, exclusivamente glutamatérgico. De manera que cuando este
circuito se activa, al recibir la entrada a la amígdala, directamente
activa a la amígdala central y provoca la respuesta de miedo. Que es lo
que veis aquí abajo, ¿de acuerdo? Cuando se activa el circuito de la
derecha. Para entender cómo funciona esto, veamos que esa llegada de
información, se llega, es decir, se recibe información sensorial, ya sea
de estructuras sensoriales o ya sea del tálamo, que es la primera, antes
sabemos de llegar a la corteza, llega al tálamo. De acuerdo, ya sea bien
de córtex sensoriales o bien del tálamo directamente, llega a la
amígdala esa y la amígdala decide si dispara la respuesta de miedo o no
dispara la respuesta de miedo. ¿De acuerdo? Entonces, ese disparo de la
respuesta de miedo se produce a través de la amígdala central. A través
de este circuito que está en la derecha, que es lo que aquí veis.
Entonces, hay dos áreas que son el córtex prefrontal ventromedial,
acordaos de las emociones, y el hipocampo, aquello que además recuerda
todo, que pueden bien hacer que se active esa respuesta de miedo o pueden
bien hacer que se active el otro, el circuito de la extinción. Que el
circuito que va a extinguir el miedo es el que conecta con una interneurona
gabaérgica y por lo tanto inhibe la respuesta de miedo. Y no hace que la
amígdala central dispare. Que en un momento dado, esa regulación que hace
el córtex ventromedial, ¿vale? El córtex prefrontal ventromedial y el
hipocampo pueda hacer que active este circuito, que por eso está ahí, o
este otro, ¿vale? Eso redundará en que haya más gaba o más glutamato en
la sinapsis que están activando la salida, la respuesta de las neuronas
del área central de la amígdala. ¿De acuerdo? Entonces, fijaos. Hay
básicamente dos estrategias para producir, para hacer que ese circuito del
miedo deje de funcionar, esa respuesta de miedo. Y una es esta primera,
activar el circuito de la extinción del miedo. ¿Qué es lo que ocurre?
¿Cómo se hace esto? Pues se intenta, a ver, lo que están planteando en
el final este es que hay dos posibilidades de que haya una posible sinergia
terapéutico-farmacológica. Es decir, si mediante una terapia de
exposición en la que tú estás exponiéndote al evento que te provoca y
por lo tanto la señal que recibes sensorial te va a provocar miedo, pero
tienes que aprender, ves que luego no pasa nada y por lo tanto aprendes y
extingues, estás actuando sobre este circuito. Si en esa terapia, cuando
activas esto, activas con los coagonistas que sabíamos de los receptores
en MDA, porque esto, el problema, es que no se puede hacer. Es que el miedo
se condiciona muy fácilmente, el condicionamiento del miedo se condiciona
muy fácilmente porque es una respuesta que nos ha salvado generaciones
tras generaciones de situaciones catastróficas. El miedo es lógico, el
problema es cuando el miedo no es adaptativo. Entonces, que el miedo sea
lógico hace que el miedo sea muy difícil quitarlo y extinguirlo. Para
extinguirlo, además de esa exposición que tiene que ser repetida y cada
vez más, etc., etc., es un esfuerzo que exige, dice, si potenciamos esos
receptores en MDA, de ese circuito, es decir, cuando está produciéndose
la extinción, activamos el NMDA a través de la D-cicloserina, os
acordáis de la D-serina que actuaba en el receptor MDA o de la glicina, es
decir, actuando sobre el sistema de glicina, son los cotransmisores del
NMDA al mismo tiempo que la terapia, podemos hacer que se refuerce este
circuito en vez de este otro. ¿Vale? Porque es cuando está funcionando
este circuito, cuando estás extinguiendo, cuando se realiza la
potenciación a largo plazo. ¿Vale? si conseguimos que se potencie a largo
plazo el circuito de extinción, ante otra situación funcionará el de
extinción. Esa es la teoría que parece que por ahí pueden estar los
tiros de esa sinergia. Bien se puede hacer esto o bien se puede actuar
hacia el sistema de la reconsolidación, de acuerdo sobre todo con el
trastorno de estrés postraumático que comentaban. Entonces, parece ser
que ese circuito que está condicionado no queda para siempre, sino que de
vez en cuando se rememora y esa rememoración hace que se vaya
reconsolidando. Se puede actuar sobre esa reconsolidación. También,
cuando se va a reconsolidar, con beta bloqueantes sobre las áreas que lo
regulan, de acuerdo, para que no funcione este circuito y no se
reconsolide. Con beta bloqueantes o con opioides. Son las dos estrategias
posibles que están aquí. Chicos, no nos da tiempo a más. Siento, bueno,
pues no poder más, pero tampoco es cuestión de apoyar. Espero que nos
veamos después, que os vayan muy bien los exámenes. Mucha suerte. Muchos
exámenes, mucha mierda, como dicen para los actores. Chicos, mucha suerte
y que nos podamos ver después y nos tomamos a ver si llegamos, si al fin
del curso podemos juntarnos y podemos hacer un fiestón en junio o algo
así. Joder, que no veamos todo el mundo que tenemos un mono. Muchas
suertes a todos, chicos. Nos vemos las caras así y las bocas así. A ver
si yo veo la boca ya alguna vez que tengo mono de bocas. Tengo que irme que
me estarán esperando en el otro lado. Muchas gracias.