Vale, ya está grabando creo. Vale. Bueno, buenas tardes en primer lugar.
La pandemia ha querido que no nos podamos despedir en persona. Estoy malito
con COVID. Lo vais a notar en la voz que tengo. Y bueno, pero aún así,
aunque estoy regular, la verdad, no quería que os perdierais esta clase.
Entonces voy a intentar hacer lo que pueda. Y bueno, si veis que voy un
poco más lento, etc., pues me tenéis que disculpar, ¿de acuerdo? Y si me
tenéis que repetir las preguntas un par de veces, pues también pido
perdón por adelantado. Así que nada, vamos al lío. Voy a intentar hablar
un poquito más despacio, ¿de acuerdo? Hoy también, ¿vale? Bueno, vamos
a ver. Nos habíamos quedado hablando de... Sí. De los trastornos
adictivos y de un poco el circuito de la recompensa, el circuito
dopaminérgico. Y luego vamos a hablar un poquito más del circuito en
concreto, porque veréis que es un circuito un poco más complejo y que es
sobre la base de este circuito que podemos entender las acciones de la
mayoría de las drogas de abuso y también cómo los... las medicamentos,
los fármacos que se utilizan a día de hoy para paliar, bueno, pues los
trastornos adictivos y sobre todo el deseo, el crédito, el deseo...
¿Cómo es? El deseo intenso por la droga, pues funcionan estos fármacos,
¿no? Los diferentes fármacos que se utilizan en la intervención de los
trastornos adictivos y en general son fármacos que no terminan de
funcionar muy bien, salvo las intervenciones que se hacen en... en los
trastornos por uso de opiáceos. Para los psicostimulantes, las
intervenciones que hay van bastante regular, para el alcohol algo
intermedio, pero quizás donde más éxito es en los opiáceos, éxito
relativo siempre, y quizás en la nicotina, y también siempre digo éxito
relativo, porque junto con los trastornos compulsivos, como el trastorno
obsesivo compulsivo, los trastornos adictivos no tienen una...
farmacoterapia... de lo más efectiva, desgraciadamente. Son las
intervenciones conductuales las que combinadas un tratamiento en la
comunidad, de manejo de contingencias... pues son las que, bueno, pues las
que pueden contribuir mejor. Pero bueno, sí que parte de los fármacos que
hay, pues contribuyen y algo ayuda. Bien, vamos a ver. Vamos a ver aquí un
poco que haga de repaso. Ahí hemos estudiado los dos espectros, el
espectro impulsivo y el espectro compulsivo y este circuito
mesolímbico-dopaminérgico que era el que también se activaba en los
síntomas positivos de la psicosis. Esa excitación
mesolímbica-dopaminérgica. Y veremos que es esta vía, este circuito, el
que media o explica las acciones reforzantes de las drogas de abuso. Cuando
decimos, bueno, reforzantes de las drogas de abuso, de las acciones... de
las conductas que también son reforzantes y de los reforzadores naturales.
Y cuando decimos reforzantes queremos decir que son acciones, sustancias o
eventos en la naturaleza que van a hacer que se incremente la probabilidad
de que la conducta que se ha emitido para conseguirlos pues se repita en el
futuro, ¿de acuerdo? Bien, entonces como os digo, tanto en las sustancias
como en lo que llaman... Ah, ahí es como colocón, ¿no? O la euforia,
¿no? Como la euforia inducida por los reforzadores naturales, como digo,
en estas tres, el circuito mesolímbico-dopaminérgico pues juega un papel
fundamental. Y aquí tenemos, cuando os decía que era un circuito
complejo, no estaba engañándoos, porque aunque el circuito mesolímbico
es el que va de la área tegmental ventral al núcleo acúmben, si es un
circuito dopaminérgico, como es el que tenéis aquí en azul, está
modulado por el circuito mesolímbico, está modulado por otros sistemas de
neuromodulación como son los que tenemos aquí representados. Quizás el
más importante es el glutamatérgico que tiene sus orígenes en la corteza
prefrontal, en la amígdala y en el hipocampo. Y manda proyecciones
glutamatérgicas, como digo, tanto al núcleo acúmben directamente como al
área tegmental ventral. Para modular de esta manera la liberación de
dopamina en el área tegmental ventral. Pero también hay una modulación
directa en el núcleo acúmben y luego veremos cuál es la función de esta
proyección glutamatérgica de la corteza al acúmben. veremos que tiene
una importancia bastante llamativa en las recaídas al consumo. Bueno,
¿qué más tenemos que entender de este circuito? Como os digo, el eje
vertebrador de este circuito es la vía mesolímbica dopaminergica. Pero,
bueno, y va al núcleo cumbens, pero ¿en el núcleo cumbens qué ocurre?
En el núcleo cumbens hay una gran variedad de tipos celulares diferentes.
Si la dopamina se libera en el núcleo cumbens, quiere decir que tiene que
ejercer sus acciones a través de receptores dopaminergicos posinácticos,
que son de tipo de 1 y de 2, las principales familias que hemos estudiado
de los receptores de la dopamina. ¿Y dónde están esos receptores
dopaminergicos? Pues están sobre todo en un tipo de células muy
importantes, que son estas que están aquí representadas. En morado, y que
tienen como muchas espinas, como veis aquí. ¿Vale? Por eso, y son
células que además veis que son de medio tamaño, son bastante grandes en
comparación con, pues como por ejemplo esta, el tamaño celular. Por eso
se les llama neuronas espinosas, por las espinas, y de mediano tamaño. Hay
otras células que son más grandes, como las interneuronas cumbínicas,
pero bueno, que también están en el núcleo cumbens. Entonces, estas
neuronas espinosas de medio tamaño, son las que expresan, las que tienen
receptores dopaminergicos de 1 y de 2, sobre los que va a actuar la
dopamina mesolímbica. Pero no son neuronas dopaminergicas en sí. Son
neuronas que liberan el neurotransmisor GABA inhibidor. ¿De acuerdo? O
sea, son neuronas de salida, son la principal vía de salida del núcleo
cumbens, son neuronas gabaérgicas, pero que están moduladas por la
dopamina que reciben del área tegmental. Y también de esta proyección
glutamatérgica a través de receptores en MDA y en el GLU-R5, de la
corteza prefrontal medial, de la amígdala y del hipocampo. Esto es muy
importante, porque son, la amígdala es un poco, fijaros que estamos
estudiando el circuito que es el que va a regular la recompensa. La
recompensa tanto por drogas, como por reforzadores naturales, como por
conductas. Entonces, todos esos procesos de recompensa es normal que tengan
que tener, una modulación adicional, que es la que llega por las
proyecciones glutamatérgicas de la amígdala, pero es muy contextual. Y
esto es un problema para las secciones de las drogas, de abuso y de las...
Porque todo el proceso de refuerzo es muy contextual. Ahora os voy a contar
algunos estudios muy, muy interesantes, pero esa modulación contextual la
proporcionan las proyecciones, proporcionan varias cosas, pero lo más
importante son las proyecciones gluteológicas que vienen desde el
hipocampo. Vale, ¿por qué digo que la modulación contextual es muy
importante? Pues fijaros, a todo el mundo nos ha pasado. Yo asocio,
fijaros, que tomemos una copa de vino quizás a un restaurante, que tomamos
una bebida espirituosa, un combinado, si me perdéis la expresión, un gin
tonic, pues a lo mejor a una discoteca o a estar en una terraza después de
comer. O sea, y de hecho, el mero hecho de volver a esos sitios ya hace que
deseemos consumir la sustancia, el alcohol o la droga. El caso de los
heroinómanos, por ejemplo, pensaros que suelen consumir la heroína, sobre
todo en las personas que ya tienen un cierto deterioro, en lugares muy
concretos. Entonces toda esa modulación contextual la va a imprimir esa
proyección glutamatérgica que va desde el hipocampo. Bueno. El hipocampo,
ya sabéis, por psicología fisiológica, que es muy importante en el
aprendizaje espacial, pues esa proyección glut, la paracernalia, eso es,
aunque la paracernalia, ahora voy a hacer un pequeño comentario, de
hipocampo. La paracernalia son estímulos más concretos, ¿vale? Son
estímulos, pues, la jeringuilla, yo qué sé, ver una botella, un
botellín de cerveza, es que quiero poner ejemplos de todo tipo. Imaginaros
una baraja de cartas para la gente que tiene problemas con el juego, pero
son estímulos más concretos que todo un contexto que es una variante
estimular mucho más compleja, ¿no? Y esos estímulos más concretos, esa
paracernalia concreta, más bien depende de la proyección glutamatérgica
de la amígdala. Cuando estudiábamos el miedo, yo os decía que la
amígdala no solo es emoción, también es muy importante en el papel de
los estímulos concretos, los estímulos condicionados. Y aquí se ve. El
hecho de que yo vea, por ejemplo, el caso de un adicto que vea, y esto se
utiliza en la investigación, la imagen de una raya de cocaína, por
ejemplo, pues, ese deseo que genera, pues, va por esa proyección de la
amígdala. Bueno, nos podríamos detener muchísimo, además como sabéis
yo soy especialista en este tema y me apasiona mucho, pero en fin, es solo
para que tengáis unas ideas de por qué todos estos circuitos están ahí
y qué es lo que hace cada uno. Luego, el área tegmental ventral está muy
modulada por muchos sistemas de neurotransmisión, por ejemplo los sistemas
serotoninérgicos que van del núcleo del RAFE, aunque también mandan una
colateral a la PUMES. También desde el núcleo tegmental pedúnculo
pontino y el núcleo lateral dorsal tegmental mandan proyecciones
colinérgicas. Y luego ya veremos con las diferentes drogas que cada una de
estas sinapsis son muy importantes. Otra súper importante, el núcleo
arqueado del hipotálamo, que ya conocéis, manda encefalinas, que ahora os
explico un poco, al área tegmental ventral. Las encefalinas son un tipo de
opioide endógeno. Hay tres tipos, hay más, pero bueno, los tres tipos
mayoritarios son las betaendorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Y
bueno, las encefalinas se unen al receptor Kappa, ¿vale? Perdón, al
receptor, sí, al receptor Kappa, opioide. Esas encefalinas, a su vez, van
a actuar sobre otra neurona muy importante, que son interferentes. Son
interneuronas gabaérgicas. Todo lo que está en morado es gabaérgico en
este esquema, ¿de acuerdo? Y esas interneuronas gabaérgicas en el área
tegmental ventral son importantísimas. Porque van a explicar, y lo veremos
después, cómo los opioides, pero no sólo los endógenos nuestros, sino
la morfina o la heroína, y los canabinoides, como la marihuana, van a
producir un aumento de la liberación de dopamina, en el núcleo accumbens.
Como os adelantaba en la clase anterior, la práctica totalidad de las
drogas que tienen un potencial adictivo en los humanos producen aumentos de
dopamina en el núcleo accumbens, por mecanismos farmacológicos distintos.
Pero la vía final es el aumento de la dopamina en el accumbens. Y ahora
iré explicando un poco cómo, ¿vale? Bueno, como os digo, este circuito
es complejo, pero tenéis que entenderlo bien. Mirad, bueno, ahora en la
siguiente diapositiva lo veremos. Al final, claro, bueno, y ojo con placer,
y eso es una buena apreciación. Placer y refuerzo no son lo mismo. Y ahora
os explico. El placer es la sensación de euforia. Es ese subidón, esa
euforia, ese bienestar profundo. La gente cuenta que cuando los adictos a
los opiáceos, perdonad que utilice la palabra adicto, que ahora se han
dado nuevas recomendaciones para evitar esa palabra porque estigmatiza
mucho. Las personas que tienen un trastorno por uso de sustancias, por uso
de opioides, al principio cuando las han consumido, o algunas personas que
han consumido opioides, sobre todo ahora los opioides estos sintéticos que
hay tanto problema en Estados Unidos, narran una sensación de placer
increíble. Un calor, un bienestar, un puro placer. Pero luego el refuerzo
más bien es la sensación de querer hacer la misma acción. Entonces,
placer y refuerzo son cosas distintas. Y parece que el placer en sí,
hedónico, está mediado por el sistema opioide endógeno. Es que el
refuerzo, es decir, la tendencia a repetir una acción que nos lleva a
conseguir un reforzador, estaría de modo complicado por el sistema
dopaminérgico. ¿Vale? O sea, la cosa es que te guste algo, y esto es
terminología de investigación, like en inglés. Y otra cosa es que
quieras algo, want en inglés. Y estos dos términos, querer y gustar, van
por vías neuroquímicas diferentes. Pero el refuerzo es porque sabes que
hay un placer. No, no, no, no, no. De hecho, hay estímulos que son
reforzantes. Un mismo estímulo puede ser reforzante en una determinada
persona y aversivo en otra. O sea, que el placer en realidad está
disociado del refuerzo. ¿Vale? Bueno, vamos a seguir. A pesar de esto que
os he dicho, sí que hay una cierta correlación para determinadas
sustancias entre la dopamina que se libera y esa euforia inicial. ¿Vale?
Por ejemplo, con la cocaína pasa. Y estos son estudios clásicos de Nora
Volkov, que es una de las investigadoras que más ha trabajado sobre estos
temas, en los que demostraba que tras una inyección intravenosa
adecuada... ...de cocaína, y mediante tomografía por emisión de
positrones medían... El pico del bloqueo del transportador de dopamina y
por tanto poco se entiende que la dopamina que hay libre en la sinapsis,
¿no? Recordad que la cocaína bloquea el transportador de dopamina,
¿vale? No solo la cocaína, pero vamos, el mecanismo farmacológico
fundamental de la cocaína es liberar, perdón, bloquear el transportador
de dopamina. Entonces, nosotros podemos, después de intravenosamente a un
voluntario darle un bolo de cocaína, medir por estas tecnologías el
porcentaje de bloqueo del transportador de dopamina, que es lo que se
representa aquí en azul. Y luego, mediante escalas pictográficas,
preguntarle cómo de euforia, o sea, cuánta euforia está experimentando
con las típicas caritas sonrientes o tristes, ¿no? Y ahí fijaros que hay
una superposición de las curvas bastante llamativa. Es verdad que luego la
sensación de euforia cae y el bloqueo del transportador de dopamina se
mantiene, o sea, hay una cierta disociación en el tiempo, pero bueno. Pero
como os digo, a más a largo plazo y desde un punto de vista más general,
normalmente placer y refuerzo van por aspectos diferentes y por
neurotransmisorios diferentes. Pero, bueno, para que veáis un poco este
tipo de cuestiones. Luego aquí hay otra tabla muy interesante también y
es que no todas las drogas que se consumen tienen la misma probabilidad de
generar un trastorno de uso. Y fijaros que de la primera está el tabaco.
Del porcentaje de personas que prueban el tabaco, el 32% acaban teniendo un
problema, ¿vale? Como os pone ahí, desarrollan cierta dependencia, aunque
el término independencia hace tiempo que ya no se utiliza. Luego la
heroína es la segunda, pero fijaros, por encima de la heroína está el
tabaco. La cocaína es la tercera y luego ya alcohol. Es verdad que el
alcohol, la mayoría de la gente, pues consume alcohol y no desarrolla
problemas. ¿Qué poco dura el efecto de la cocaína? Sí, efectivamente.
Pero fijaros que esto es de una inyección intravenosa, ojo, ¿eh? Es
verdad que cuando la cocaína se esnifa, también es una vía, entre
comillas, va muy rápidamente a la circulación, ¿vale? Por los capilares
de la nariz. A la circulación pulmonar. Entonces, bueno, pues es parecido.
Y sí, el efecto de ese bolo, de esa inyección, fijaros... Fijaros... cae
a los 20 minutos y más o menos coincide en una noche con más o menos, en
fin, pues con las personas como van consumiendo cocaína quizás cada un
poco más de tiempo, pero sí. Luego dice, por curiosidad, ¿cuál es el
perfil de las personas que son voluntarias de este tipo de estudios? Pues
cuando hagas, bueno, pues depende. En algunos estudios, quizás no con
cocaína, pero sí con marihuana, etc. Incluso pueden ser personas que
nunca han consumido la sustancia. Tienen que pasar un comité de ética y,
por supuesto, tienen que hacerse voluntarios, pero sí. Con cocaína muchas
veces son personas que a lo mejor llevan tiempo sin consumirla, pero que
sí son consumidores. Y todo eso, por supuesto, se tiene en cuenta. Bueno,
vamos a ver esto. Como os decía, cada droga por mecanismos diferentes...
Bueno, aquí estoy haciendo una selección de lo que creo que en este tema
puede ser algo más complejo, ¿vale? Pues para que nos dé tiempo
también, a ver si nos da tiempo a ver... Como os decía, la cocaína
bloquea el transportador de dopamina. Al bloquear el transportador de
dopamina, aumenta la dopamina en el estómago. Las otras drogas producen
otros efectos, ¿vale? Pero ya os digo que muchas de las vías finales es
aumentar la dopamina mesolímbica. Bueno, la nicotina. La nicotina, uno de
los principales componentes de la planta del tabaco. Sabéis que tiene
muchos más. Y que los cigarrillos que se venden tienen muchísimos más
componentes. Y que muchos de esos componentes contribuyen bien a las
propiedades verdaderamente adictivas de la nicotina. No solo la propia
nicotina. Incluso los productos que ralentizan la combustión. Entonces,
pero vamos a centrarnos en la nicotina. La nicotina... Como sabéis, es un
agonista de los receptores nicotínicos. Os recuerdo que los receptores
nicotínicos son uno de los receptores de la acetilcolina. Que tenía
receptores muscarínicos y receptores nicotínicos. Aquí tenéis la
acetilcolina uniéndose a los receptores muscarínicos. Y aquí a los
receptores nicotínicos. Los receptores nicotínicos son de muchos tipos.
De muchos tipos. Y al igual que pasa con los receptores... Los receptores
de GABA, si os acordáis, están compuestos por diferentes subunidades.
Nosotros nos vamos a centrar en dos tipos... de receptores nicotínicos
para el estudio de las acciones de la nicotina, que son los receptores que
tienen la subunidad, son receptores que están hechos únicamente por
receptores subunidades alfa 7, las 5 subunidades están en el alfa 7, y
luego el alfa 4 beta 2, es decir, que tienen subunidades alfa 4 y
subunidades beta 2. Dice, ¿no está en el libro en castellano? Bueno, sí,
sí, tienen que estar. Están en la página... Los tenéis en la 550,
548... Sí, sí. Es que esa foto es posible que la haya sacado de otro
tema. Fijaros que sí, que es de la figura... Es del capítulo 13, es del
capítulo anterior. Vale. Bueno, pues eso, para que veáis, ¿no? Que hay
dos tipos de... Hay más, pero estos son los que vamos a estudiar sobre
todo. Bueno, aquí tenemos una parte del circuito mesolímbico, pero nos
hemos quedado solo con la parte que nos interesa para estudiar las acciones
de la nicotina, ¿de acuerdo? Y claro, esa parte, bueno, pues recordad,
área tegmental ventral, por un lado, neurona dopaminérgica del área
tegmental ventral. Y esto, pues aquí estaría el núcleo acúmplice. Y
luego recordad, proyección de la corteza prefrontal glutamatérgica que va
al área tegmental del ventral. Por un lado. Y luego teníamos una
proyección colinérgica, si os acordáis, aquí, perdón, sí, aquí,
aquí, desde el núcleo tegmental pedúnculo continuo y el núcleo
tegmental lateral. Estos son núcleos del tronco del encéfalo que mandan
proyecciones colinérgicas, es decir, de acetilcolina al área tegmental
ventral, ¿vale? Bien. Entonces teníamos una que iba a la neurona
dopaminérgica, y otra a la interneurona gabaérgica, ¿vale? Acordaros.
Entonces, es un poco lo que está aquí representado, pero ampliado. La
interneurona gabaérgica y la neurona dopaminérgica. Y bueno, pues tenemos
estas proyecciones colinérgicas. Bien. ¿Qué pasa aquí? Que aquí
tenemos un receptor alfa-4-beta-2. La nicotina y también la propia
acetilcolina, bueno, vamos por un lado, la acetilcolina lo que va a hacer
es activar este receptor, la acetilcolina, ojo, no la nicotina todavía, la
acetilcolina activa este receptor y activa la neurona gabaérgica. ¿Qué
va a hacer la nicotina en este caso? Desensibilizar este receptor y hacer
que sea menos sensible, de acuerdo, a la acetilcolina. De esta manera, la
acetilcolina no va a ser tan eficaz en activar la interneurona gabaérgica
y por tanto, esa inhibición queda suspendida o disminuida. Y esto hace que
aumente el disminuido. Y esto hace que aumente el disparo de la neurona
dopaminérgica y por tanto, aumenta la dopamina en el núcleo accumbens que
recordad que era la vía final común que tienen las drogas para producir
sus acciones reforzantes. ¿De acuerdo? Bien. Por otro lado, eso con el
alfa-4-beta-2 en la interneurona gabaérgica. Pero luego tenemos la
acetilcolina también va a activar. ¿Qué pasa? Receptores alfa-4-beta-2,
aquí, activando la neurona dopaminérgica. Aquí la nicotina lo que hace
es activar directamente esto. No ya desensibilizar, sino activar. Y por lo
tanto, contribuye a las acciones de la acetilcolina y aumenta la tasa de
disminución. ¿Vale? O sea que aquí, aunque sea el mismo receptor y en
terminales somatológicos, no funciona de igual manera. Aquí desensibiliza
la nicotina y aquí activa el receptor. Como si fuera... La propia
acetilcolina. Por otro lado, la acetilcolina y también la nicotina activa
el receptor alfa-7 que está en el terminal de la neurona glutamatérgica.
Si lo activa va a producir liberación de glutamato que, uniéndose a sus
receptores posinácticos, pues va a producir el aumento del disparo de esta
neurona dopaminérgica. Así que, dos mecanismos diferenciados. Por un
lado... de sensibilización del receptor en la interneurona gabaérgica a
este nivel y por otro lado actividad indirecta de los receptores que están
en la neurona dopaminérgica y glutamatérgica, ¿vale? ¿Vale? Tanto el
alfa-4-beta-2 como el alfa-7. Pues todo esto es lo que hace la nicotina
sobre estas partes del circuito y ahora veremos alguna cosa más y de esta
manera promueve que se aumente la liberación de acetilcolina, uy perdón,
de dopamina en el núcleo. ¿De acuerdo? ¿Lo entendéis hasta ahora? Sí.
¿Sí? Es que es medianamente complejo, por eso quiero preguntar. Está
claro de momento, ¿no? Muy bien chicos y chicas, pues venga, vamos a
seguir. A ver si llego al final de la clase. Mirad, otro aspecto que
tenéis que entender de la acetilcolina es, perdón, de la nicotina, es la
acción que tiene a nivel de los receptores. Eh, nicotínicos. De estos dos
tipos que hemos visto. De los alfa-4-beta-2 y luego veremos creo, a ver,
no, eh, sí, bueno, de los alfa-4-beta-2 de momento. Los alfa-4-beta-2 son
estos que tienen las unidades alfa-4 y las unidades beta-2 de receptores de
acetilcolina. No confundir con subunidades de los receptores de GABA, ¿eh?
Que no tienen nada que ver. Aunque haya alfas y betas, no tienen nada que
ver. Vale, entonces, mirad, el receptor alfa-4-beta-2, eh, tiene varios
estados. Tiene varios estados y en función de eso, pues, eh, va a regular
la liberación de los neurotransmisores. Y estos estados se modulan por la
nicotina. Está cerrado, es un receptor, eh, ionotrópico, que regula
directamente el paso de iones a través de él. Y entonces, pues, está,
está cerrado en estado de reposo. ¿Qué pasa? Fumamos un cigarro. Y esto
es muy interesante porque vamos a ver que la longitud que tienen los
cigarrillos y la cantidad de nicotina que tienen no es al azar, no es al
azar. Bueno, fumamos un cigarro. Empezamos a fumarlo y se abre el canal del
receptor alfa-4-beta-2 y se producen las acciones que hemos visto aquí en
este esquema y al final pues se libera dopamina como hemos visto en el
núcleo, en el núcleo acúmenes, ¿no? Pero ¿qué pasa durante la
duración de la estimulación que produce la nicotina? Bueno, que está
presente en el cigarrillo, esa estimulación mantenida por la nicotina
presente en el cigarrillo al final lo que hace es desensibilizar el
receptor alfa-4-beta-2, ¿vale? Entonces, esa desensibilización hace que
la modulación colinérgica de la nicotina se pierda. La modulación
colinérgica, perdón, de la acetilcolina. Hacia la dopamina se pierda
porque la nicotina de ese cigarrillo ha desensibilizado el receptor
alfa-4-beta-2. Y esa desensibilización que va a hacer que la modulación
colinérgica de la liberación de dopamina se pierda y por tanto baje los
niveles de dopamina va a generar el inicio de esa sensación de craving, de
esa sensación de deseo intenso. Por lo tanto, por lo tanto... Cuando
sacamos un cigarrillo se han puesto en marcha los mecanismos neuroquímicos
o parte de ellos que median el inicio del deseo intenso por la droga,
¿vale? Y es esa cantidad de nicotina. Ni más ni menos. Menos no
llegaríamos a producir este efecto inductor del craving. Más se estaría
desperdiciando nicotina porque no hace falta más para generar el efecto
que se presenta. Esto es lo que os cuenta Stalin en el libro. Que a mí me
parece una reflexión interesante. ¿De acuerdo? ¿Lo entendéis? Es que si
me da tiempo de respirar también. Vale. Bueno, pues eso. Ese es el inicio
del craving o el intenso por la droga. Bien, ¿qué pasa? Esto es cuando a
lo mejor se fuma el cigarrillo inicial o los cigarrillos iniciales, pero si
esto se mantiene durante mucho tiempo, es que como el receptor está
desensibilizado crónicamente, ¿qué pasa? Pues lo que pasaba cuando
bloqueábamos el receptor D2 con los antihistóricos que se producía
disquinesia tardía. Que hay un aumento compensatorio de los receptores
alfa-4-beta-2. Y eso, ese aumento, esa reducción a la alza, si luego
encima... se desensibilizan por la nicotina, en vez de uno, ya son tres los
que están desensibilizados. Pues fijaros, hay más craving, es decir, hay
más deseo intenso por la droga. Además hay, pues como os pone aquí,
elecciones impulsivas. Hay como que te haces más sensible incluso a otras
drogas. Hay conducta de búsqueda de los reforzadores. ¿Vale? Bueno, pues
esto es muy interesante. ¿La serotonina no se afecta? Sí, claro que se
afecta, pero no por estos mecanismos colinérgicos directamente, sino por
otros mecanismos. Pero sí que hay afectaciones con el consumo crónico de
nicotina en los circuitos serotoninérgicos. Y eso en parte también va a
explicar la impulsividad. Lo digo porque regula a la dopamina, pero bueno,
sí, pero bueno, la modulación... ¿Vale? Los cambios en la modulación
dopaminérgica que produce el tabaco son obviamente, sobre todo, a través
de su diana farmacológica, que son los receptores nicotínicos de
acetilcolina. Y que están en las interneuronas gabaérgicas y en los
terminales presinácticos de las neuronas glutamatérgicas que vienen de la
corteza prefrontal y que van al núcleo acúmeros. Y al área tegmental
mental, que es lo que tenéis aquí. Este esquema. Perdón, el núcleo
acúmeros no, el área tegmental mental. Bueno, pues esto, si lo
entendéis, nos va a permitir también entender un poco cómo funcionan las
terapias farmacológicas para tratar el trastorno por uso de nicotina, la
dependencia al tabaco. Vamos a ver, ¿qué fármacos hay a día de hoy?
Pues dos, básicamente aprobados en España, que además se aprobaron hace
un par de años. El bupropión, que ya lo hemos estudiado cuando veíamos
los antidepresivos, porque es un antidepresivo, y la vareniclina, el
champix, vamos, creo que os sonará, la vareniclina. Vamos con la
vareniclina. La vareniclina es un agonista parcial de los receptores
nicotínicos, ¿vale? Es decir, hace un poco como si fuera de nicotina o si
fuera de acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, pero no. No tiene
tanta fuerza. Es un poco como el aripiprazole, si os acordáis, que es un
agonista parcial también. Entonces, ¿qué pasa? La acetilcolina va a
producir un aumento en la frecuencia de apertura del canal bastante alto,
va a producir una despolarización fuerte de la neurona, la acetilcolina,
etc. Y eso además hace también que se desensibilice más rápido el
receptor. Sin embargo, la vareniclina... Cualquier agonista parcial de los
receptores nicotínicos va a producir una situación intermedia en la que
se va a abrir el canal, pero no se va a abrir tanto. Se va a producir una
despolarización, pero no tan fuerte, ¿de acuerdo? Y además encima,
encima además, va a evitar que la propia acetilcolina pues esté ahí
haciendo de las suyas. O sea, que lo que hace es estabilizar, como os pone
ahí el canal, en un estado de apertura, pero de menor apertura que si
fuera la acetilcolina, ¿de acuerdo? Por contra, un antagonista. De la
nicotina, como la mecanilamina, haría todo lo contrario. Estabilizaría el
canal en un estado cerrado y eso produciría una sensación de craving,
¿de acuerdo? Por eso nunca se puede tratar este tipo de... En personas muy
dependientes al principio con antagonistas. Por ejemplo, en este caso con
antagonistas de la nicotina o con la naloxona en caso de una persona con un
trastorno de uso de opiáceos. Porque produces un... Una reacción de
abstinencia aguda tremenda, tremenda, ¿vale? Luego veremos con los
opiáceos lo que se suele... Lo que se puede hacer. Entonces esto es un
poco como funciona la vareniclina, ese agonista parcial. Vamos a verlo con
un poco más de detalle. Recordad el circuito, pues teníamos este alfa 4
beta 2 aquí, teníamos este alfa 4 beta 2 aquí y este alfa 7. Y esto era
el circuito, aquí la nicotina desensibilizaba el receptor y por tanto la
cepicolina no podía activar la interneurona gabaérgica y aquí al
contrario, la nicotina activaba estos receptores. Entonces, bueno, la
interneurona gabaérgica nos va a evitar con el agonista parcial que este
receptor se desensibilice y por tanto la cepicolina va a poder seguir
activando la interneurona gabaérgica, o sea que bien. Y por otro lado, al
estar la vareniclina aquí actuando, Entonces, bueno, la nicotina active
fuertemente esto. Aparte que en teoría, pues cuando ya se está con
vareniclina, ya no hay que estar con los cigarrillos. Lo que se trata es de
evitar sobre todo el crema, la abstinencia, etc. Y eso es lo que hace, o
sea, mantiene el canal en situación de apertura intermedia. ¿De acuerdo?
El otro mecanismo, si os acordáis, era el bupropion. El otro fármaco que
tenemos aprobado para la deshabituación del tabaco. El bupropion. Si os
acordáis, el bupropion lo que hacía era un bloqueo del transportador de
dopamina. Una especie de cocaína, si queréis, pero mucho menos fuerte. Es
más mantenido. El problema de la cocaína es que produce un bloqueo
rápido y entonces hace que las neuronas dopaminérgicas, pues, o sea, que
haya un disparo que como más... Más fásico, ¿no? Mientras que todos
estos fármacos que son sustitutivos de la dopamina lo que producen es una
activación más tónica, más mantenida y no tan fásica. ¿De acuerdo?
Sea como fuere, sea como fuere, fijaros, aquí el bupropion va a
producir... Bueno, aquí tenemos la acetilcolina y cuando no hay... La
neurona dopaminérgica, pues... No produce el disparo y no hay lo
suficiente de dopamina, por eso dice aquí. ¿Dónde está mi dopamina? Sin
embargo, en el bupropión, que además también aumenta, es dual, sobre
todo es por la dopamina, aquí está el transportador de dopamina, lo
bloqueamos y aunque ya no hay nicotina, ¿de acuerdo? Que lo que haría
sería activar esta neurona, pues podemos mantener niveles aceptables de
dopamina en el acúmulo. ¿De acuerdo? Entonces ya no hay nicotina y aparte
el receptor está desensibilizado, es decir, que aunque no haya nicotina,
ni siquiera la propia cetilcolina restante podría estimularlo y por lo
tanto aquí no habría dopamina. Pero sí. Nosotros metemos el bupropión,
pues rescatamos un poco esa dopamina. No hay tanta como al principio,
obviamente, pero hay la suficiente para evitar ese craving, esa abstinencia
y ese deseo intenso por la droga. ¿Vale? Entonces, bueno, pues estos son
los mecanismos que tenemos. Vamos a saltar un poquito al alcohol, ¿de
acuerdo? ¿De acuerdo? Con el alcohol, el alcohol tiene una farmacología
terriblemente compleja. Muy compleja, actúa a varios niveles y produce,
pues liberación de varios neurotransmisores. Pero vamos a ir centrándonos
poco a poco en los más importantes. Mirad, quizás la diana molecular más
llamativa es el sistema gabaérgico. ¿Por qué? Pues porque el alcohol
tiene un sitio de unión en el receptor gaba. Ahora estamos con receptores
de gaba, ojo, que también están hechos de subunidades, pero ya nos hemos
ido de la cetilcolina. Ya no tenemos receptores colinérgicos aquí para
nada. Bueno, pues aquí tenemos, por ejemplo, estos receptores de gaba A,
que son sensibles a las benzodiazepinas porque tienen estas subunidades,
las alfa 1, las alfa 2, las alfa 3, las alfa 5. ¿Vale? Y mirad que, bueno,
pues... Como os acordáis, entre las unidades alfa y las beta... ... Estaba
el sitio de unión del GABA y entre las alfa y las gamma estaba el sitio de
unión de las benzodiazepinas. Por otro lado hay un sitio de los
barbitúricos para también dentro del canal y el alcohol parece que se
estaría uniendo en una zona entre el receptor delta y el receptor alfa 4.
Es decir, si os acordáis, esta combinación de subunidades es donde
estaban los receptores GABA extrasinápticos y que mediaban la inhibición
tónica. Eso estaba en el tema de las benzodiazepinas. ¿De acuerdo? ¿Os
acordáis de esto? Se ha bloqueado. Ahora sí, ¿no? Bueno, entonces, en
este sitio de unión, donde están los neuroesteroides también, los
anestésicos generales, pues también se une, parece ser, el alcohol.
Entonces, bueno, pues el alcohol también produce un aloesterismo positivo,
aumentando la inhibición GABAérgica. Entonces, fijaros, como os decía,
el alcohol tiene una farmacología compleja. Tanto es así que ahí os
resuelvo un poco lo que hace. Entonces, ¿aumenta la inhibición en las
sinapsis GABAérgicas? Claro que sí, porque... ...produce una modulación
aloestérica, como si estuviéramos hablando del mismo sitio, pero parecida
a la que hacen las benzodiazepinas. Insisto, las benzodiazepinas lo hacen
entre los sitios, entre las unidades alfa y gamma, y el alcohol entre las
unidades alfa 4, alfa 6 y delta. ¿Vale? Entonces es diferente, pero bueno,
al final es un modulador adecuado positivo. Pero, hace muchas más cosas.
Fijaros que aquí hemos tenido que acudir a... ...la interneurona
GABAérgica, pero también a la misma proyección de la que hablábamos
antes, GABAérgica de la corteza prefrontal, y también a esas células que
liberan opioides y que proceden del núcleo arqueado del hipotálamo y que
liberan encefalinas y otros opioides como las betaendorfinas. ¿Vale? Bien.
Entonces, fijaros. Entonces, aquí... ¿Dónde está? Aquí. Aquí estaría
el alcohol actuando sobre el receptor GABA-A en esta sinapsis. Vale, y
aquí estaría actuando sobre otro receptor del GABA que es el GABA-B. Y el
receptor GABA-B, aquí lo tenéis, es un autorreceptor que lo que hace es
que cuando se activa disminuye la acción de la neurona GABA-érgica.
Entonces, claro, lógicamente al antagonizar los receptores GABA-B, pues
interfiere con la regulación normal del GABA. Reduce. Aumenta la
excitación en sinapsis glutamatérgicas, ¿vale? Porque aumenta la
liberación de opioides que a través del receptor MU, pues va a reducir la
excitación o la activación de esta neurona. Actúa a nivel de receptores
metabotrópicos de glutamato, como los que tenéis aquí también. Actúa
modulando la liberación de glutamato. Y... También de los canales de
sodio dependientes, perdón, canales de sodio controlados por voltaje para
inhibir la liberación de glutamato. O sea, canales de calcio, perdón, no
de sodio, canales de calcio. Con lo cual, fijaros, la miríada de acciones
farmacológicas que tiene el azúcar. Que no son nada fáciles de entender.
¿Vale? Entonces, pues sobre todos estos sistemas actúa el alcohol en esta
sinapsis, en esta sinapsis y en esta sinapsis. A ver que no se me olvide
nada. Vale. Entonces, ya os digo, se bloquea el receptor de GABA, se
aumenta la liberación de GABA. Y... se produce también una disminución a
través de lo que el alcohol activa esta neurona, que hace que se liberen
más opioides, que a través del receptor MU, que es inhibidor, inhibe esta
interneurona gabaérgica, ¿vale? O sea, al final, ya os digo que a través
de todas estas vías aumenta la liberación de dopamina en el acúmulo.
Bueno, uno de los fármacos que se utiliza para el tratamiento del alcohol
es la naltrexona. La naltrexona es un antagonista de los receptores
opioides, pero no es tan fuerte como la naloxona. La naloxona se utiliza
sólo para tratar la sobredosis de opiáceas, ¿vale? O sea, es lo típico
cuando encuentras a una persona con una sobredosis de heroína o de
morfina, pues hay que pinchar naloxona intramuscular. ¿Vale? Eso. Tiene un
uso de urgencias. Lo que pasa es que, claro, en Estados Unidos, por
ejemplo, y en algunos países de la Unión Europea también, hay tal
problema con los opioides, con los sintéticos, y luego ya derivado hacia
la heroína también, que incluso hay un programa en el que se dan
monodosis inyectables de naloxona para llevar a casa. Para que las personas
lo tengan y si notan que se han pasado con la dosis, se lo pinchen.
Fijaros, ¿eh? Y eso es un programa que ha salvado muchas vidas. Muchas,
muchas vidas. Bueno, entonces aquí tenemos la naltrexona, que como os digo
es un antagonista opioide, sobre todo a nivel del receptor MU, y lo que
hace pues es evitar precisamente todas esas acciones que tienen los
opiáceos, que verán por el alcohol, como os digo el alcohol activa esta
neurona que produce la inyección de encefalinas y activa el receptor MU.
¿Vale? Pues la naltrexona, como os digo, evita esas acciones. ¿De
acuerdo? Y se utiliza, la naltrexona hoy día se utiliza, es uno de los
pocos fármacos, así que a largo plazo parece que reduce un poco, hay
más, pero reduce el consumo de alcohol. O sobre todo el deseo de, más que
el consumo en sí, la probabilidad de recaídas. Bien, otro de los
fármacos es el acamprosato. El acamprosato es un derivado del aminoácido
taurino y lo que hace es modular la transmisión glutamatérgica, sobre
todo durante la retirada, ¿vale? Durante la abstinencia hay un exceso de
transmisión glutamatérgica que se modula por el acamprosato. Pues porque
activa los receptores metabotrópicos, sobre todo, bueno, pues estos MWR2-3
a nivel presináctico y, bueno, pues hace que no se libre tanto glutamato,
¿vale? Y también actúa sobre estos receptores del GABA para evitar la
liberación masiva de dopamina. Aquí es un recordatorio del sistema
opioide endógeno porque hay que entenderlo para ver cómo funciona. Tanto
la naltrexona y la naloxona, que son antagonistas del receptor mudoopioide,
como luego los propios opiáceos que se utilizan como drogas de abuso.
Recordad que había tres grandes opioides endógenos, la dinorfina, la
encefalina y la betaendorfina. Hay más, como por ejemplo las endomorfinas,
pero bueno. La betaendorfina son todo péptidos, ¿vale? Es decir,
cadenitas de aminoácidos. Y la... La pro... Las endorfinas proceden... Se
proceden de un precursor que se llama proopiomelanocortina, la encefalina
de la proencefalina y la dinorfina de las prodinorfinas. Y esto, pues, se
procesa por diferentes enzimas y al final da lugar a estos péptidos
opioides que se unen a receptores posinácticos que son de tres tipos. El
MU, el delta y el kappa. Las betaendorfinas sobre todo se unen al MU. Las
encefalinas se unen al kappa sobre todo y las dinorfinas al delta. ¿Vale?
Eh... Pero, ¿qué pasa? Que el... Luego, también pueden unirse, aunque
sea una unión preferente, todas se pueden unir a todos pero con menos
afinidad. Por eso hemos visto que las encefalinas que se liberan por el
alcohol actúan a nivel del receptor MU. Bueno, en general, tanto los
opiáceos como los canabinoides, que ahora os explico, lo que hacen es
actuar sobre esta sinapsis. Aquí, por ejemplo, este es el receptor MU. La
morfina... O la heroína lo activan. Y al activarlo inhiben a la
interneurona gabaérgica que entonces no puede inhibir a la dopaminergica
que se desinhibe, ¿vale? Entonces tanto la morfina como la heroína o los
ofides sintéticos tipo fentanilo, carfentanilo, la oxicodona, la
oxicontina, todos estos activan este receptor MU, inhiben la interneurona
gabaérgica y desinhiben por tanto la neurona dopaminergica del área
tremental ventral que va al núcleo Cumbens y por tanto aumenta la dopamina
de la Cumbens que es, como os digo, la vía final común. Los canabinoides
como la marihuana hacen lo mismo salvo que en vez de activar el receptor MU
activan un receptor que se llama receptor CB1 que también está ahí. El
receptor CB1 y hacen prácticamente lo mismo. Activando el receptor CB1
pues se desinhibe, perdón, se bloquea la interneurona gabaérgica. Y por
tanto esta está desinhibida y aumenta la dopamina, ¿vale? O sea que en
ese sentido por receptores distintos pero opioides y canabinoides lo que
hacen es inhibir la interneurona gabaérgica. Bueno, ahí tenéis un poco
que hay que entender los receptores tanto de la marihuana, el receptor CB1
y el receptor CB2 que son los principales receptores endógenos que tenemos
mensajeros endógenos canabinoides como la mandamida o el
2-araquidonilglicerol. Y que hay mucho debate sobre el síndrome
amotivacional que parece que surge después de un consumo continuado de la
marihuana, ¿no? Y está el debate también del incremento del riesgo de la
esquizofrenia que es un tema que además nosotros trabajamos mucho en el
laboratorio pero bueno, no hay tiempo. Bueno, mirad, yo creo que del resto
puede ser más fácil que lo entendáis, ¿vale? Tanto de los
alucinógenos, etc. Ahí tenéis otras como la fenciclidina o polvo de
ángel. La fenciclidina o la ketamina que lo que hacen son bloquear el
receptor NMDA. Esto lo conocéis porque es cuando veíamos la hipótesis de
hipofunción del NMDA en la psicosis pues hablábamos de esta droga y de la
ketamina. El gamma-hidroxibutirato, GHB, que ahora es una droga que está
bastante más de moda que antes. Inhalantes como el tolueno, el
tricloroetano, el benzeno que en determinados países, por ejemplo en
México, se utilizan. Como drogas de abuso, las sales de baño como la
melona y en general las nuevas sustancias psicoactivas. Que hay muchísimas
y que no podemos hablar ahora de todas ellas. Bueno, les voy a hablar un
poco de las terapias contra la obesidad y del sistema que regula la
obesidad. Pero bueno, si queréis, esas podemos leer. Y si tenéis alguna
duda, pues podéis preguntárselas al equipo de la gente. Porque quiero que
veamos un poquito el examen del año pasado. Y ya está. Dice, ¿cuándo
quitarán los enlaces de la grabación de los vídeos? No se quitan. No se
quitan, menos. No se quitan. Los vais a tener para siempre. Bueno, a ver.
Más cosas. El examen. ¿Dónde está? Un segundo. Aquí está. Voy a
compartir mi pantalla. A ver, un segundo. Bueno, pues toda la pantalla.
Vale. Aquí tenemos el examen. Imagino que lo estáis viendo. ¿Lo veis? A
ver, es que como ahora no os veo el chat. Sí, lo veis. Vale. Pues aquí.
Bueno, pues vamos a ver. Esto es un examen del año 2020. Y bueno, supongo
que algunos lo habréis hecho ya porque está por ahí. Pero bueno, podemos
ir contestándolo entre todos para que veáis el tipo de preguntas que
hacen. Es un examen de tres alternativas. Algunos preguntabais si...
¿Veis? Pero voy a abrir esto en Acrobat mejor. Y lo que voy a hacer... Un
segundo. Voy a dejar de compartir. Y así puedo ir alternando. Vale, como
os digo, este examen es del año 2020. Son tres preguntas, perdón, una
pregunta con tres respuestas. Y ahí tenéis la fórmula de corrección. Es
que estoy intentando a ver si encuentro el lápiz. Un segundito. A ver,
¿dónde está el lápiz? Esto debe estar en comentar. Aquí. Vale, aquí
está el lápiz. Vale, lo seguís viendo, ¿verdad? ¿Sí? Vale. Bueno,
pues... La esquizofrenia, lo que siempre más positivo es tener una
sobreactivación de la vía. ¿Cuál es? Uy, 1B. Espera, no os adelantéis.
Algunos dicen... Dopaminergica mesolímbica. Vale, ahí habéis coincidido
todos. Esto es muy fácil, lo hemos visto por activa y por pasiva, pues que
los síntomas positivos, pues es por esta vía. La enzima que destruye la
dopamina en el espacio intracelular es... En el espacio intracelular, esa
es la clave, es tanto la MAO A como la MAO B, la MAO A o solo la COM. Pues
eso, efectivamente. A ver, algunos decís la A, otros decís la B y otros
decís la C. No, pues en el espacio intracelular, intracelular es tanto la
MAO A como la MAO B. Eso lo tenéis en la página... Cuando se empieza a
hablar del sistema dopaminergico... Pues en la página A, por ejemplo, 87.
Vale, seguimos. Los pacientes con esquizofrenia que no toman ningún
antipsicótico en principio tienen la vía dopaminergica nigrastriada como
la tienen. Normal decís. Pues sí, normal, efectivamente. Es lo típico,
es la que nos cargamos cuando metemos el antipsicótico. ¿De acuerdo?
¿Qué más, qué más, qué más? Las anfetaminas o la cocaína, si se
consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente
indistinguibles de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Espera que
me están agobiando tantas pestañas, un segundo, ¿eh? Así ya está todo
más ordenadito. Las anfetaminas o la cocaína pueden producir psicosis
paranoides indistinguibles de los síntomas positivos. Pues sí, porque
síntomas negativos no, o sea, si además son de base estimulante. Es
verdad, es verdad que habría que ver en personas vulnerables. Los
vulnerables cuando se dejan de consumir, ¿vale? Porque ahí pueden
producir alteraciones motivacionales, etcétera. Pero bueno, en principio
es la parte, es la A. Cuando un antipsicótico que es un antagonista de
dopamina y serotonina actúa a la vía nigrastriada para bloquear los
receptores 5HT2A, A inhibe la liberación. Bueno, ahí las tenéis. ¿Cuál
es? De esa. Esta que habéis dicho aquí todos, la A es para esta, ¿no?
Inhibe la liberación de dopamina y aumenta el bloqueo de los receptores.
De dopamina a red de 2, reduciendo así los síntomas extrapiramidales.
¿De aquí decís la A? Ah, vale. Es la C, ¿eh? Sí, sí. Desinhibe la
liberación de dopamina y reduce el bloqueo de los receptores de 2.
Efectivamente, reduciendo así los síntomas extrapiramidales. Señal
antipsicótico con menor riesgo metabólico de los tres indicados a
continuación. Clozapina, aripiprazole y crisperidona. Este es fácil
también. Claro, no, clazopina tiene mucho riesgo cardiometabólico, al
igual que arrespiridona, celar y pipazol. De esos tres es el que menos
tiene. Es una de sus características además. La ketiopina a dosis bajas
de 50 miligramos tiene acciones antipsicóticas, hipnóticas o
antidepresivas. Esto lo hemos trabajado hasta la saciedad. Eso es,
hipnóticas. Hipnóticas porque tiene la mayor afinidad por el receptor H1.
Es decir, que con dosis bajas son suficientes para bloquear el receptor H1
y por lo tanto producir acciones hipnóticas. Venga, algunas de manejo
farmacológico. Cuando se cambia desde aripiprazol a una pina se recomienda
retirar el aripiprazol inmediatamente y comenzar la pina a dosis media,
ajustando la alza durante dos semanas. Efectivamente, el aripiprazol ya
se... Sabéis que siempre se puede quitar del tirón. Y como viene de una
estimulación parcial, podemos empezar con la pina a dosis media, porque no
partimos de cero, pero hay que subirlo a lo largo de dos semanas.
Efectivamente. Los receptores alfa-2 noradrenérgicos presentes en la
membrana del terminal presináctico de neuronas noradrenérgicas actúan
como autoreceptores. Su ocupación por parte de la noradrenalina bloquea la
vibración, bla, bla, bla. ¿Cuál? La A, ¿no? Como cualquier
autoreceptor. Cuando se une el neurotransmisor a ese autoreceptor, bloquea
la liberación de ese neurotransmisor porque es un mecanismo de control.
10. La noradrenalina es capaz de regular la liberación de serotonina en la
corteza cerebral, actuando sobre las neuronas serotoninérgicas que nacen
del rofemesia cefálica y que pechan a la corteza. Así, bueno, pues ahí
las tenéis. ¿Y cuáles serían? Me cago en, me dice la B, ¿qué más?
¿Alguien dice otra cosa? ¿Qué más? pues es efectivamente la B porque a
nivel del terminal alfa 1 lo que consiguen es aumentar la serotonina
¿vale? a ver, la bipolaridad presente en el contexto de una demencia ¿hay
cuál decís? puede ser reconocida como un orcomórbido, debe ser siempre
atribuida a la propia demencia, puede ser reconocida como un orcomórbido
A, A, A sí la verdad es que la he contestado así un poco por saber pero
no la he encontrado en el libro, ¿la habéis encontrado vosotros? vale, o
sea que está en el libro, vale, vale en la depresión el efecto negativo
aumentado se relaciona con disfunción de noradrenalina y serotonina dicen
unos, noradrenalina y serotonina vale ¿dónde habéis encontrado eso? que
tampoco lo he encontrado yo en un dibujo del tema 6, es que quiero
comprobar una cosa, a ver página 2, sitio 8 vale está claro, sí en otro
sitio he visto otra cosa que os podía enlucinar, pero ahí está está
claro, sí, sí en la actualidad el tratamiento de la depresión mayor con
antidepresivos ¿qué? esto está muy clarito en el libro se orienta a la
completa remisión y al mantenimiento de esa completa remisión eso está
literal en el libro cuando no se alcanza una remisión total o completa en
el tratamiento de la depresión los síntomas que más comúnmente
persisten ¿cuáles son? insomnio, fatiga, dolor físico, falta de
concentración, interés, motivación eso es y está literal ¿vale? vale
entonces la introducción de un antidepresivo que bloquea la recaptación
de monaminas por ejemplo ¿sabéis lo que voy a hacer? voy a poner esto en
pantalla completa vaya, ahora no me deja entonces la introducción de un
antidepresivo que bloquea la recaptación de monaminas por ejemplo, el
nivel de la recaptación de la serotonina ¿qué pasa? eso es una rápida
elevación de los niveles de monaminas aunque los efectos clínicos
aparecen se van a mostrar efectivamente es decir, sí que hay un aumento
rápido de las monaminas de la serotonina por ejemplo pero la mejoría
clínica tarda mucho más bueno, tarda semanas porque depende de de los
cambios en los receptores eso es una política de interrelación de los
niveles de monaminas no, porque hay quien haya dicho la ceno porque los
cambios en los niveles de las monaminas no correlacionan con la aparición
de los efectos terapéuticos a ver, ¿qué antidepresivo de los siguientes
no tiene propiedades antagonistas o el 5-HT2C? Eso es. Esto es cuestión de
sabérselo. La sertralina, los demás sí. Sobre todo la fluoxetina, que es
como su elemento definitorio. Entonces, bueno, pues para que vayáis viendo
el tipo de preguntas que van haciendo, veis que hay un poco de todo. Que
hay un poco de todo. Bueno, la fluoxetina en combinación con la zopina,
¿qué es lo que hace? ¿Estáis diciendo la B? Algunos han dicho la C,
aunque no sé si es de la anterior. La B, sí. Efectivamente. Esto está
literal del libro. Un fármaco como la mirtazapina, el tabernáculo de
receptores noradoenérgicos alfa-2, ¿qué es lo que haría? A ver,
incrementaría los niveles de serotonina. Cortex, pero no los de
noradrenalina. Incrementaría los de noradrenalina, pero no los de
serotonina. O aumentaría ambos en el córtex. Sí. Hace ambos.
Efectivamente. Hoy en día, cuando hablamos de un estabilizado humor, nos
referimos al litio, a cualquier sustancia que sea capaz de tratar y
estabilizar desde cualquiera de los polos, o a un agonista seno-energico.
Eso es. A cualquier sustancia que sea capaz de estabilizar por arriba.
Indique cuál o cuáles de los anticonvulsivos que se proponen a
continuación tienen dudosa eficacia para tratar desde la manía. Venga, a
ver cuál es esta. La lamotrigina, valproico, lamotrigina y benzodiazepina.
Decís la lamotrigina. Claro, ¿y lo de la benzodiazepina? ¿No lo veis? A
ver, la lamotrigina desde luego. La lamotrigina desde luego, la
benzodiazepina. Es que benzodiazepinas como hay tantas, el diazepam es
anticonvulsivo. O sea, no es que se... A ver, no es anticonvulsivo. O sea,
sí es anticonvulsivo. Pero se utiliza en el tratamiento agudo de las
convulsiones. Claro, es que esta es la típica pregunta que puede tener un
poquitín de duda. Desde luego la lamotrigina es seguro. Si hubieran puesto
alguna benzodiazepina en concreto, la pregunta hubiera estado más... Pero
claro, al decir benzodiazepina en general... Pero bueno, quizás lo más...
Lo que es cierto y seguro es la lamotrigina. La benzodiazepina. Incluir
benzodiazepina desde luego no trataría desde la manía de una manera
crónica. Pero bueno, en el libro sí que tenéis una reflexión sobre el
uso de benzodiazepinas en la manía, ¿vale? Bueno, en el trastorno
bipolar. Que a ver si os la encuentro para que la leáis. Está... Dice
anticonvulsivos con eficacia incierta o dos. Antestorno bipolar. Pero ahí
no están las benzodiazepinas. No sólo para la manía psicótica. Otros
agentes empleados en el trastorno bipolar en la página 381 y os hablan de
las benzodiazepinas. Pero claro, dice aunque las benzodiazepinas no estaban
aprobadas formalmente como estabilizadores del humor... son
anticonvulsivantes, ansiolíticos, sedantes e hipnóticas, por lo que
constituye un valoroso tratamiento coadyuvante a los estabilizadores del
humor de eficacia probada. Claro, es que en situaciones de emergencia...
Desde luego la lamotrigina es la que es. Bueno, ahí sería la A
claramente. La B, la C es un elemento de duda, pero yo desde luego diría
la A. ¿A qué es debido que las personas con la variante genética de la
enzima COM, catecolometril transferasa, claro, efectivamente, esta es la B,
porque estas personas tienen menor actividad de la enzima y por lo tanto
mayor nivel de dopamina. Efectivamente, esta es muy fácil. El primer
porcináctico fuera la sinapsis, los equipos de receptores GABA-A que son
insensibles a benzodiazepinas contribuyen al alterio de la regulación de
la escala anular porcináctica. Igual sería esta. La B, efectivamente, son
activados por inhibición tónica, porque estos, los extrasinápticos, lo
que decíamos antes, son de inhibición tónica. Eso es. La estimulación
del receptor porcináctico 5-HT1A por el agonista primario serotonina,
¿qué es lo que hace? Decís, produce un aumento del flujo y descarga
neuronal. Dice la estimulación por la serotonina. Ojo, ¿eh? Aquí hay
más debate. No, la serotonina en ese receptor lo que hace es disminuir la
tasa de disparo. Los antidepresivos. Cuando regula la baja ese receptor,
desinhibe la neurona. Eso está en la página 294. La 294. No, pero en este
caso es somatodendéitico y fijaros, eso está en la página 296 y 295 Es
el mecanismo de evaluación de los ISRS Es agonista, eso es O sea, cuando
se activa ese receptor pero ese receptor no puede disminuir la tasa de
disparo Los ISRS lo que van a hacer es producir la regulación a la base de
ese receptor y por lo tanto aumentar la tasa de disparo, es la B Sí, sí
Leed bien la página Bueno, está en las figuras 713 a 717, ¿vale? No, no
dice ISRS Dice la serotonina La serotonina cuando se actúa, se une a ese
receptor lo que hace es disminuir la tasa de disparo, efectivamente Lo que
pasa es que luego el ISRS mediante el aumento del masivo de la serotonina
somatodendéitica regula la baja de ese receptor y por lo tanto la
serotonina ya no puede a través de ese receptor inhibir a la neurona de
serotonina y por lo tanto aumenta la tasa de disparo Yo os digo, de la
figura 713 a la 717, ahí lo tenéis Las benzodiazepinas son ansiolíticos
con iómeca La segunda opción es Esta es muy fácil Agonista del sistema
olorostérico del cava Lo hemos dicho, por activo y por pasiva La de
difenilhidramina tiene efectos hipnóticos debido a su propiedad como
también es muy fácil Esto nos tiene que sonar por activo y por pasiva La
A Lo que hace es un antihistamínico El suborexagre es un antagonista dual
de los receptores de orexina 1 y 2 ¿Y qué es lo que hace? ¿O qué no
hace? Pues no produce dependencia ni abstinencia. Es la C, sí. Veamos un
poco rápido. La tolerancia es un fenómeno social en gesta de sustancias.
La tolerancia es cuando tienes que consumir cada vez más sustancia para
los mismos efectos. Es decir, es la... ¿dónde ponéis? La B, ¿no?
Sería. Sí. La naltrexona, que ya hemos dicho lo que es. Es capacificar la
abstinencia en bebedores porque bloquea los receptores. La cocaína, hemos
dicho por activa y por pasiva, que es un inhibidor del transportador de
dopamina. Y por último, la marihuana, también lo hemos dicho, y esto
está literal en el libro. A dosis de intoxicación habituales produce bien
esta relajación, pero también deterioro de la memoria a corto. ¿Vale?
Bueno, chicos, pues con esto acabamos el curso. Chicos y chicas, nada,
espero que os vaya bien y que tengáis suerte en el examen. Que, bueno,
pues que es una asignatura que es muy bonita, pero hay que dedicarle
tiempo, es lo que dije al principio. Y, bueno, pues nada, que me tenéis
para lo que necesitéis. Y, bueno, pues también a través de los foros del
equipo docente. Y, bueno, pues nada, que ha sido un placer estar con
vosotros. Que me da mucha pena no haber podido despedirme como Dios manda.
Pero, bueno, ¿qué le vamos a hacer? Por lo menos tenemos estas
tecnologías para compensar. Así que, nada, mucha suerte, mucha suerte.
Cuidaos mucho, que como veis está el virus por todas partes. Y, nada, que
haya mucha suerte en ese examen. Y, nada, si nos vamos a ver seguramente,
los que tengáis la asignatura, nos veremos en la de neuropsicología del
desarrollo. Bueno, lo dicho, cuidaros mucho. Hasta luego.