Bueno, pues buenas tardes nuevamente y espero que estéis muy bien. La
pandemia no nos ha dejado despedirnos porque estoy con COVID en casa. Así
que bueno, como no quería de todas formas dejaros sin la última clase. Y
bueno, estoy más o menos, estoy más o menos. A ver si notáis que me hago
un poquito, que bueno, pues que voy un poco más lento, pues me tenéis que
perdonar. Pero bueno, más o menos no quería eso, que os quedarais sin la
clase. Y entonces bueno, voy a intentar ir más despacio porque a lo mejor
me falta un poco el aire. Pero bueno, estoy bien, no os preocupéis que
estoy bien porque de hecho he podido dar la clase que es lo importante y
nada. Pero me da pena no vernos en la última clase. Aunque bueno, la
verdad es que casi con todos vosotros y vosotras la mayoría pues nos
veíamos por AVIB. Porque en la clase presencial pues venía poca gente,
pero bueno. Muy bien, bueno. Última clase del curso. Vamos a dedicarla al
último tema de asignatura. Que es el de neurobiología de la aprendizaje y
la memoria. Tema 7. Entonces, lo primero, bueno seguro que lo sabéis,
recordaros que este tema se estudia por el capítulo en PDF que está
colgado en el curso virtual. Y no por el capítulo del libro, ¿vale? En el
curso virtual tenéis el archivo en PDF y ese es el que os tenéis que
descargar y estudiar. Y yo sé que voy a utilizar para dar la clase. Yo lo
voy a decir. En la pantalla ahora mismo. Vamos a ver si lo veis. Vale, lo
veis, ¿verdad? Estupendo. Muy bien. Bueno, pues vamos a ver. De este tema,
es un tema que es bastante complejo, la verdad. Aquí tenemos una foto de
Javier Ortiz, que es el miembro del equipo docente que ha escrito este
capítulo, ¿no? Entonces, fijaros. Aquí tenemos ya os digo, es un tema
que es largo, es extenso, es complejo. Vamos a ir viéndolo un poco, poco a
poco. Y aquí tenemos el índice, ¿vale? Mirad. La primera parte... Es que
quiero conseguir un segundito... Aquí. La primera parte está destinada a
mecanismos celulares del aprendizaje y la memoria. Celulares. O sea, aquí
lo que vamos a estudiar son... ¿Qué cambios ocurren en las neuronas?
Cambios tanto en la morfología de las neuronas como en el acoplamiento
sináptico que tienen entre ellas. Y en concreto, en la sinapsis, en un
fenómeno que se llama aquí potenciación a largo plazo o de larga
duración. O LTP en inglés, que son las siglas que seguramente os van a
sonar. Además, como os digo, este es un cambio en la eficacia sináptica.
Luego todo esto lo vamos a ver después con mucha calma. Y que parece ser
que es un mecanismo celular de las neuronas, pero que por muchas fuentes
indirectas y por muchos experimentos que se iban haciendo, parece que es
uno de los mecanismos que están detrás, que subyacen a procesos de
aprendizaje o de memoria. ¿Vale? Entonces, como es un mecanismo de
laboratorio que es muy importante, y se ha estudiado muchísimo, pues le
tenemos que dedicar tiempo. Yo tuve la inmensa suerte en una de mis
estancias de investigación en Londres de coincidir con los dos padres de
este fenómeno, que son Tim Bliss y Tergi Lomo. Y estuve con ellos porque
se juntaron para escribir un libro, de un capítulo de un libro. Están
mirando si lo tengo aquí, el libro, que me debo tener en la facultad, que
se llama El hipocampo, el libro El hipocampo, y hay un capítulo que se
juntaron para escribir porque son los dos padres del fenómeno. Bueno.
Después, de lo que se trata es de ver ya procesos de memoria y tanto las
estructuras cerebrales implicadas como la corteza prefrontal y algunos
fenómenos interesantes como la consolidación y la reconsolidación. Que
esto es súper importante. Lo leéis también el año que viene en
psicofarmacología porque es una vía que se está explorando para para ver
si se pueden modificar ciertas memorias, sobre todo las patológicas, como
las que están en el trastorno de estrés postraumático, por ejemplo, o
incluso memorias adictivas. Entonces, bueno, vamos a ver factores que
modulan estos procesos de consolidación y reconsolidación y de los que
uno de los que más está estudiando es el sueño de andas lentas. Luego
veremos también otros mecanismos de la memoria como la formación de
nuevas neuronas, la neurogénesis en el hipocampo, que hasta hace no mucho,
pues, no había evidencias de que hubiera neurogénesis en el humano pero
ahora parece que está bastante claro que sí que hay neurogénesis
postnatal incluso en el cerebro adulto. Luego vamos a estudiar uno de los
tipos de memoria que en psicología fisiológica se ha estudiado más, la
memoria espacial y vamos a ver los test que se utilizan para estudiarla,
algunas de las teorías y luego, bueno, pues hallazgos mucho más recientes
incluso de los que han valido el premio Nobel de Medicina o Fisiología
estos tres psicólogos, John O'Keefe, Maybrit y Edvard Moser el matrimonio
Moser, que ya no son matrimonios, se han separado, pero bueno. Y luego
veremos también algunas técnicas nuevas, aunque esto ya os suena porque
lo hemos visto en el experimento de Amantidis en el tema 1 con la
octogenética de Carl Disseroth, ¿no? Acabaremos el tema hablando de
mecanismos epigenéticos de la memoria y qué modificaciones epigenéticas
parece que subyacen a procesos de aprendizaje en memoria Bueno, no sé si
nos dará tiempo a ver todo esto porque el tema es enorme pero quería que
tuvierais una panorámica general, ¿no? Entonces, bueno... Como os decía,
el tema empieza por los mecanismos celulares de la plasticidad La
plasticidad hace referencia a la maleabilidad, a la adaptabilidad y la
capacidad de cambio de las conexiones sinápticas de las neuronas El
patrón, además, de diferentes conexiones sinápticas que parece que
subyace a los recuerdos concretos se denomina engrama. Un engrama es el
conjunto de sinapsis y de circuitos concretos que codifican un recuerdo
específico, ¿vale? Entonces, como os digo, estos engramas se configuran
gracias a esa capacidad de plasticidad de los circuitos nerviosos Y en esta
capacidad de plasticidad y maleabilidad juegan un papel fundamental
determinar los receptores de glutamato Si os acordáis, el glutamato es uno
de los aminoácidos transmisores más importante que casi siempre tiene
funciones excitatorias y tiene tres tipos de receptores Dos que son...
bueno, tres que son ionotrópicos que son el receptor NMDA, el receptor
AMPA y el receptor del Cainato y luego tiene un conjunto de receptores
metabotrópicos, ¿vale? Bueno, pues los receptores AMPA y en concreto el
receptor NMDA juegan un papel fundamental en esta capacidad de cambio de
los circuitos nerviosos en esta plasticidad neural De acuerdo, en esta
capacidad de formación de engramas de circuitos y de sinapsis concretas
que subyacen a recuerdos específicos Bueno, aquí, bueno, nos habla en
general inicialmente de la capacidad de plasticidad de la capacidad que
tiene nuestro sistema nervioso en concreto nuestro cerebro de moldearse, de
cambiar en respuesta a la experiencia que esto se ha visto desde hace mucho
tiempo, desde los años 60 los estudios clásicos de Rosenberg que vieron
cómo en estos procesos de aprendizaje había cambios concretos en el
cerebro y en concreto también aquí con ambientes empobrecidos y
enriquecidos, etc. Bueno, entonces como os digo esta primera parte lo
único que se habla es de la capacidad de adaptación del cerebro y de
respuesta a los cambios ambientales y que hay eso, esa plasticidad se ve en
diferentes tipos de experimentos como esos de Rosenberg con el
enriquecimiento ambiental como los de Sperry que os acordáis, esto lo
habéis visto en Fundamentos de Psicobiología como cuando se rotaba el ojo
de una rana y había una reorganización de los axones en la teoría
neurotrópica y bueno, luego experimentos que también visteis el año
pasado de David Hebel y Torsten Wiesel sobre la plasticidad en el sistema
visual en gatitos que se les privaba había una privación visual temprana
y se veía cómo cambiaba la corteza visual en función de esto o sea, todo
esto son ejemplos de maleabilidad y de plasticidad de la capacidad de
cambio del sistema nervioso ante los cambios en la experiencia Luego aquí
os hablo un poco de que todos estos cambios se producen evidentemente por
la interacción entre genética y ambiente es decir, que los diferentes
estímulos ambientales también van a actuar favoreciendo la expresión de
determinados genes aunque eso es lo que vamos a ver en la última parte del
temario con los factores epigenéticos os recuerdo un poco lo que es una
sinapsis y lo que es una transmisión sináptica esto lo sabéis de sobra
los elementos que están implicados en la sinapsis una neurona
presináptica, una posináptica unos receptores posinápticos unas
neuronas, o sea, unas enzimas de síntesis del neurotransmisor unas enzimas
de degradación esto lo sabéis en definitiva lo que se pretende es decir
bueno, pues hay un sistema nervioso que es maleable que está compuesto por
diferentes sinapsis y que esas sinapsis tienen una serie de elementos y que
la adaptabilidad del sistema nervioso ante la experiencia ocurre
fundamentalmente en estas sinapsis y por eso tenemos que ver qué cambios
sinápticos se dan en respuesta a la experiencia y los dos más importantes
son los que vamos a ver a continuación la potenciación a largo plazo
potenciación de larga duración y luego hay otro que se llama depresión a
largo plazo que también es muy importante de momento todo claro imagino,
¿no? es facilito hasta ahora todo claro, ¿no? muy bien vale bueno, pues
vamos a empezar con el estudio de la potenciación a largo plazo esto es un
tema que es complejísimo tiene muchas partes hay muchos mecanismos
moleculares implicados pero bueno vamos a intentar resumirlo y sintetizarlo
en los aspectos más cruciales en primer lugar os pone ahí que la fuerza
de la transmisión sináptica es decir la respuesta que una neurona
posináptica da ante la estimulación presináptica esa es la fuerza
sináptica la magnitud de la respuesta que da la neurona posináptica ante
la estimulación de la neurona presináptica va a depender de esos tres
factores el número de vesículas sinápticas preparadas en la neurona
presináptica para la liberación cuanto más vesículas hay más
neurotransmisor liberará y por tanto más efecto posináptico tendrá
además la probabilidad de que cada vesícula se funda con la membrana
presináptica es decir, puede haber muchas neuronas con vesículas
preparadas pero si luego esas vesículas no se funden con la membrana pues
poco hacemos o cuantas moléculas de neurotransmisor contiene estos son los
parámetros presinápticos porque eso es importante que van a condicionar
la fuerza y como os dije ahí estos tres parámetros tan importantes pues
son sensibles a la cantidad de potenciales de acción que va a tener la
neurona presináptica bueno el caso es que ya nos vamos a meter un poco al
estudio de la polarización a largo plazo en donde hay un papel muy
importante del calcio el calcio sabéis que es un segundo mensajero que
penetra en la neurona por la despolarización y que ese calcio va a
producir un montón de cambios en la bioquímica de la neurona vale
entonces ese calcio además lo que hace es favorecer la liberación de
neurotransmisor cuando más calcio entra en la neurona más se movilizan
las vesículas y más neurotransmisor se libera o sea que ese calcio como
os digo va a ser un factor muy importante para determinar cuanto
neurotransmisor se libera a nivel presináptico y eso obviamente condiciona
también la eficacia sináptica entonces la potenciación a largo plazo en
parte aunque veremos que hay muchos factores implicados uno de ellos es que
aumenta la concentración de calcio en la neurona también en la neurona
presináptica y este cambio en la neurona presináptica es lo que os decía
antes que aumenta un montón de procesos bioquímicos que hacen que luego
se sinteticen nuevos neurotransmisores entonces pues el primer factor a
tener en cuenta es el aumento de calcio presináptico luego os dice que en
la depresión a largo plazo no es que haya un descenso si no hay calcio lo
que es que no aumenta tanto el calcio una respuesta a un incremento más
limitado en la concentración de calcio en la depresión a largo plazo pero
entonces para que entendáis bien que es la potenciación a largo plazo es
que en una sinapsis que hay una neurona presináptica y una neurona
posináptica cuando imaginaros se activa la presináptica pues la
posináptica tiene una respuesta de 10 imaginaros de una magnitud
imaginaria 10 cuando se estimula de una determinada manera esa sinapsis la
respuesta del neurotransmisor en vez de producir 10 va a producir 50 la
estimulación de la presináptica va a producir 50 imaginaros y esto se
mantiene en el tiempo por eso es una potenciación de la sinapsis y es de
larga duración vale y ya os digo esa potenciación a largo plazo ese
incremento de la eficacia de la transmisión sináptica por una determinada
estimulación de esa sinapsis y que se mantiene en el tiempo depende de
muchos factores de los eventos bioquímicos que luego vienen después bueno
ahí os pone que efectivamente Cajal fue el primero en sugerir que podría
haber cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas como mecanismo del
aprendizaje que luego Hebb fue el que estableció la regla del aprendizaje
y que dice que dos neuronas que disparan a la vez pues aumentan su
capacidad aumentan la eficacia neurons that fire together wire together las
neuronas que disparan a la vez se entreunen entre ellas y aquí tenéis la
ley de Hebb un poco ya más formulada bueno inicialmente Bliss y Lomo
descubrieron la potenciación a largo plazo en conejos estudiando una
sinapsis en el hipocampo de los conejos en vivo sin embargo esta
preparación con el conejo en vivo no les permitía hacer todos los
experimentos que ellos querían con la velocidad y la manipulación
farmacológica tan fácil entonces lo que prepararon fue descubrieron una
preparación es decir haciendo rodajas de hipocampo in vitro estudios in
vitro si que permitían estimular las rodajas con electrodos y cambiando
los diferentes parámetros de estimulación etcétera pues había un
electrodo que estimula pues imaginaros el electrodo estimula la neurona
presináptica y el otro electrodo registra la neurona presináptica y ante
la estimulación de la pre la pos los pone a 10 de repente se produce una
estimulación masiva se produce la potenciación a largo plazo y ya la
estimulación de la neurona presináptica no produce 10 sino 50 y esto
puede durar horas incluso días bien como os pone ahí esto se ha estudiado
sobre todo en las circuitas matráficas del hipocampo pero obviamente
ocurre en otras incluso en el estrellado pero bueno donde mas se ha
estudiado con amplias diferencias en el hipocampo aquí os pone un clásico
circuito de las que se han estudiado en la potenciación a largo plazo y
aquí tenéis este circuito es muy importante mirad es un circuito
prisináptico que es la vía dentada de la sinapsis al hipocampo por la
vía perforante que procede de la corteza entorrinal manda axones a través
de lo que se llama la vía perforante la vía perforante es ésta aquí se
produce la primera sinapsis con las células granulares del giro dentado
del hipocampo estas células granulares mandan las fibras musgosas y
producen una sinapsis el CA3 que es esta de aquí que es el cuerno de Amón
porque el hipocampo visto así parecía el cuerno de una cabra el cuerno de
la representación del dios Amón vale entonces pues se llama CA a estos
campos a estas regiones del hipocampo CA3 perdón, giro dentado aquí CA3
esta parte de aquí CA2 CA1 así es como están identificados vale bueno
pues luego estas sinapsis desde CA3 estas neuronas ya son piramidales
fijaros que tienen forma piramidal mandan axones a través de lo que se
llama las colaterales de Schaeffer a CA1 que es ésta de aquí y
normalmente ésta es la sinapsis que se estudia se estimulan las
colaterales de Schaeffer y se registran las respuestas de las neuronas
piramidales de CA1 además en diferentes esto tiene muchas capas el estatum
lacunoso molecular el estatum piramidal en fin el estatum oriens, tiene
muchas capas como se llaman así bueno pues aquí tenéis como está
organizado esta rodaja de hipocampo de rata en este caso el hipocampo de la
rata tiene esta forma de platanito se hace un corte así efectivamente y
esto es visto desde arriba ponemos un electrodo que estimula las
colaterales de Schaeffer y registramos la respuesta de las células
piramidales de CA1 y bueno pues ahí es donde estudiamos la potenciación a
largo plazo ahí os pone que este circuito además estas vías tesis
sinápticas todo el circuito permite establecer relaciones asociaciones, se
dice que el hipocampo además es un intérprete de patrones es el que
analiza la configuración de estímulos buscando patrones, etc. os hablo de
los estudios de Tergi y Lomo que es un poco lo que os he contado y os
cuenta como se establece esta potenciación a largo plazo hay que hacer una
estimulación de alta frecuencia esta es la clave tiene que haber una
estimulación de alta frecuencia porque si la estimulación es de baja
frecuencia lo que se consigue es todo lo contrario, una depresión a largo
plazo entonces aquí este ay madre mía no se puede borrar más rápido no
se puede así como os digo aquí hay un electrodo de estimulación y aquí
hay un electrodo de registro este electrodo de estimulación lanza trenes
de electricidad a 100 hz, es decir una estimulación perdón, 100
estimulaciones por segundo es una estimulación de 100 hz un tren de
estimulación de 100 hz es 100 estímulos por segundo y luego se registra
la actividad de la neurona posimértica bueno, pues con esa estimulación
de 100 hz obtenemos la potenciación a largo plazo, obtenemos un aumento
duradero de la respuesta imaginaros si yo esto es la respuesta en un eje
ante la estimulación antes de la estimulación de 100 hz esto es en
condiciones basales aquí meto el tren de 100 hz pues luego la respuesta
hace y se mantiene vale ante la misma estimulación aquí es un tren pero
luego estimulamos con un pulso, otro pulso, otro pulso y esto es la
potenciación que además dura mucho entonces, ¿a qué se debe esa
potenciación? pues ya os digo hay millones y millones y millones de
estudios puede haber porque se libere más neurotransmisor a nivel
presináctico porque hay más receptores en la neurona posináctica lo
veremos podemos estudiar en diferentes sinapsis potenciación a largo plazo
y ahí os dice que os señala que el mecanismo de la PLP es tanto en la
vía perforante como en los colates de Schaffer sin embargo, en las fibras
musgosas no es asociativo asociativo quiere decir que tiene que haber dos
estímulos que ocurran a la vez como veremos ahora a nivel molecular
entonces bueno, os cuento que esto se ha estudiado muchísimo en el
laboratorio como posible estructura y mecanismo celular tanto hipocampo
como potenciación a largo plazo como estructura por un lado en el
hipocampo y potenciación a largo plazo como mecanismo de aprendizaje en la
memoria primero, pues porque el hipocampo se estudia muy fácilmente una
estructura que tiene una organización muy continua a lo largo de todo su
eje una estructura grande se puede hacer muy fácil y luego por otro lado
la PLP pues es muy fácil de inducir yo cuando estuve en Londres estuve
haciendo estudios de potenciación a largo plazo en el giro dentado y
funcionaba muy bien en slices de hipocampo bueno, además efectivamente
como os pone aquí hay una fase de lo que se llama early o en inglés early
LTP o potenciación de la valoración en fase temprana o más tardía la
fase temprana dura esta 1 a 3 horas y luego ya la fase tardía es la que
dura de hasta 10 horas vale entonces bueno pues los mecanismos moleculares
que un poco subyacen a esta potenciación a largo plazo temprana o tardía
parece que puedan ser ligeramente diferentes vale, la temprana lo que hay
modificaciones de proteínas que ya están y la tardía parece que sí
requeriría nuevas proteínas nuevas proteínas vale bueno de momento esto
¿todo claro hasta ahora? ¿tenéis claro entonces lo que es la PLP? ¿sí?
bueno como os decía hay dos dos fases una fase temprana y otra fase
tardía en cuanto a la fase temprana os recuerdo aquí que se modifican
proteínas ya existentes porque aunque os pone que con una hora parece que
sí queda tiempo a que se sinteticen proteínas pero no sería el mecanismo
preferido sino que con tan poco tiempo lo que hay es que lo que tenemos
pues lo modificamos las proteínas que ya están pues normalmente las
fosforilamos alteramos su estado de fosforilación como veremos después
con los kinases bueno además esta fase temprana de potenciación a largo
plazo puede como os pone ahí acabar en dos cosas o bien que sean cambios
lábiles cambios que duran eso una, dos, tres horas pero que luego se
reviertan o cambios que si sigue la estimulación puedan convertirse en
algo ya más a largo plazo mediante lo que se llama ahí un proceso de
consolidación que es el paso de un cambio plástico a corto plazo que a
priori sería lábil pero que si se sigue manteniendo la estimulación en
el tiempo ya se convierte a largo plazo y dura horas y días o incluso
meses o años como nuestras memorias autobiográficas de cuando teníamos
diez años fijaros si duran entonces de qué depende ese cambio de una
potenciación de corta duración a larga duración pues veremos que de
muchas cosas pero en general que se os quede esto de corta duración
modificación de proteínas de larga duración síntesis de nuevas
proteínas bueno en cuanto ya a los mecanismos moleculares de la
potenciación a largo plazo hay muchos tipos de potenciación a largo plazo
eso lo primero como os pone ahí hay una que depende críticamente del
receptor NMDA y es la de las que más se conocen aunque luego hay otras que
dependen de otros receptores como por ejemplo incluso de receptores de
canabinoides y de receptores glutamatérgicos de tipo metabotrópico pero
bueno esta potenciación basada en el NMDA y en el ion calcio que es uno de
los que entra por el canal del receptor NMDA es la que más se ha estudiado
bueno entonces aquí a ver si la figura 2 os lo pone bien mirad esto es una
sinapsis glutamatérgica vale en espinas dendríticas tenemos que hay dos
tipos de receptores como tenéis aquí un receptor NMDA que tiene un canal
iónico y un receptor AMPA que tiene este otro canal iónico por el
receptor AMPA van a pasar iones de sodio y el receptor se va a abrir cuando
esta neurona se despolarice pero el receptor NMDA en condiciones basales no
va a responder al glutamato ¿por qué? porque está bloqueado perdón
madre mía como estoy por un ion de magnesio es un tapón que lo tiene
bloqueado entonces no permite pasar al calcio para que se produzca la
entrada de calcio y el aumento del calcio intracelular que ya hemos visto
que es importantísimo para que se produzca la potenciación a largo plazo
tiene que gracias por lo de salud tenemos que desbloquear ese ion magnesio
¿y cómo desbloqueamos ese ion magnesio? produciendo un cambio en el
potencial eléctrico de la espina en este caso a través del receptor AMPA
entonces para que se produzca este incremento de calcio intracelular tienen
que dar eventos moleculares activación del receptor AMPA por el glutamato
que es sodio y que se despolarice la neurona y que por esa despolarización
el ion magnesio salga del canal y así pueda entrar tanto sodio como calcio
que son los dos iones del receptor NMDA y así aumenta el calcio
intracelular y ese aumento del calcio intracelular produce cambios en la
morfología de la espina y en general potenciación a largo plazo de
acuerdo entonces como os digo es un fenómeno de coincidencia por eso os
decía los eventos asociativos es decir esta potenciación a largo plazo es
un detector molecular de coincidencias detecta cuando se dan dos eventos la
despolarización inicial que afecta al receptor AMPA que es uno de los
tipos de receptores ionotrópicos del glutamato esto libera el tapón del
ion magnesio del receptor NMDA y la siguiente despolarización ya si va a
producir una entrada masiva de calcio intracelular ese incremento del
calcio intracelular actúa como segundo mensajero hace que se sinteticen
más proteínas y un montón de cosas y en definitiva produce cambios
morfológicos en la neurona que hace que aumenten la eficacia de la
transmisión sináptica además de que hace que se movilicen más
receptores AMPA y NMDA a la membrana entonces insisto que es un incremento
del calcio intracelular fundamental y como se produce pues porque nos hemos
quitado del tapón del ion magnesio y como nos lo hemos quitado
despolarizando previamente la neurona a través del receptor AMPA si no se
produce esa despolarización inicial y luego la otra despolarización es
decir, esa coincidencia no se produce la potenciación a largo plazo por
eso es una potenciación a largo plazo asociativa de acuerdo
importantísimo esto bueno ese aumento del calcio intracelular va a
producir la activación de esta quinasa la calciocalmodulina quinasa de
tipo 2 esta proteína, la CanCA2 para los amigos está sobre todo presente
en neuronas glutamatérgicas y produce luego la la activación de genes
otro tipo de enzimas intracelulares vale, o sea que este calcio
intracelular una de las primeras acciones que hace es activar esta enzima
la CanCA2 o calciocalmodulina quinasa de tipo 2, es una enzima quinasa que
como sabéis fosforila otras enzimas u otras proteínas fosforilar que
quiere decir añadir grupos fosfato, grupos PO4 vale eso es lo que hace la
calciocalmodulina quinasa fosforilar otras proteínas que al final lo que
hace es activarlas, vale bueno esto es aquí un poco más detallado lo que
os acabo de contar pero bueno con que tengáis la idea general es
suficiente que hace esta CanCA2 como os decía, bueno pues interacciona con
el receptor NMDA lo fosforila, vale se fosforila la calciocalmodulina
quinasa y fosforila el receptor NMDA es decir, le añade un grupo de
fosfato y lo va a activar y eso lo que hace es que aumenta su conductancia,
es decir aumenta la cantidad de iones que fluyen a través del poro el
receptor AMPA que es el otro que es importante también es diana de la
calciocalmodulina quinasa vale y aumenta la conductancia de este canal
iónico por lo tanto ya tenemos que en resumen se produce un fenómeno de
coincidencia de dos estimulaciones la primera activa el receptor AMPA se
despolariza la neurona postsinática esa despolarización libera el
receptor NMDA del tapón del ión magnesio que lo tenía bloqueado entonces
fluye el calcio al interior de la neurona ese aumento de calcio
intracelular superior a un milimolar activa la calciocalmodulina quinasa de
tipo 2, la K2 esa K2 va a su vez a fosforilar los receptores AMPA y NMDA
aumentando su conductancia haciendo que fluyan más iones a través de
ellos vale, y esto en parte es uno de los mecanismos que explican el
aumento de la eficacia de las sinases glutamatérgicas en el hipocampo
durante la potenciación a árbol, vale claro, ¿alguna duda? ¿alguna
pregunta hasta ahora? bueno gracias a la UNED y a un servidor vais a tener
todo grabado lo vais a poder ver muchas veces y aunque ahora voy un poco
rápido es que si no os va a dar tiempo a ver mucho pero luego lo vais a
poder ver todas las veces que haga falta por si no os ha quedado claro lo
importante es que quede grabado yo sé que esto es complejo es un tema muy
complejo y aunque esto es un resumen aún así está muy denso bueno, ahí
os habla de cuáles son los mecanismos dice que a priori la fosforilación
de los receptores aumenta la conductancia es el mecanismo más importante
para explicar el incremento de la eficacia sináptica y que hay otras
proteínas, vale, como la proteína PKC, proteína equinasa de tipo C que
bueno que es otra que dependen del calcio, vale la proteína equinácea por
mitógenos o MAP-quinasa en realidad es una familia de proteínas, la
familia de las MAP-quinasas hay muchas y son súper importantes también
para el aprendizaje de la memoria la proteína equinasa de tipo A esta
quizás es la más importante aparte de la calciocalmodulina equinasa de
tipo 2 que es la que va a activar estas otras proteínas es el primer
interruptor molecular pero ¿cuáles son los efectores? ¿cuáles son los
mecanismos importantes que activa esa Kmk2? pues eso, inicialmente podría
ser lo que os acabo de decir el aumento de conductancia de los receptores
Sampa y NMDA por su fosforilación pero parece que no es tanto eso parece
que hay otros mecanismos moleculares ¿y cuáles son? otras proteínas
quinasas la PKC o la PKA la PKA se activa en parte también por lo que
hace, básicamente perdón es se activa por el adenosine monofosfato
cíclico y eso es una proteína equinasa activada por AMP cíclico el AMP
cíclico es otro segundo mensajero que procede del ATP el adenosine
triphosphato que es una molécula de intercambio energético se convierte
en adenosine monofosfato cíclico ¿vale? por una serie de enzimas y ese
AMP cíclico activa a la proteína equinasa A pero también esta proteína
equinasa A se activa por la Kmk2 bueno esto se produce gracias a la enzima
adeninato ciclas no está ahí bueno la PKA que es esta proteína equinasa
dependiente del adenosine monofosfato cíclico que se fosforila por en
parte por la calcetalmodelina equinasa y también por el AMP cíclico que
se produce por la adeninato ciclasa pues lo que hace es movilizar insisto
esta PKA su acción es movilizar a los receptores AMPA a la membrana
¿vale? y esto la verdad es que este capítulo se mete bastante en camisa
de once varas pero la proteína equinasa A también aumenta la capacidad de
autofosforilación de la Kmk2 que tiene una capacidad de autofosforilación
y también inhibe una fosfatasa pero bueno lo que hace es desfosforilar la
Kmk2 yo creo que tampoco tenéis que ir a tanto detalle sí que tenéis que
saber cuál es el interruptor molecular que es la calcetalmodelina equinasa
de tipo 2 que se activa por el aumento del calcio ¿vale? y ese aumento del
calcio se produce por la transmisión mediada por NMDA que a su vez se ha
podido producir porque el receptor AMPA se ha activado vamos a la figura 3
aquí lo tenemos está un poco a manera de resumen por un lado mecanismos
presinácticos ¿vale? vesículas sinácticas preparadas capacidad que
tienen de fusionarse con la neurona perdón, con la membrana neuronal y
cantidad de neurotransmisor esos son los mecanismos presinácticos
mecanismos posinácticos bueno pues receptores AMPA y NMDA que son los más
importantes el receptor del cainato aquí de momento bueno, sobre todo AMPA
y NMDA el NMDA tapado por el ión magnesio hay que quitarlo estimulando el
AMPA a través de este glutamato este AMPA produce una despolarización que
se quita al ión magnesio del medio y la siguiente entonces ya permite que
ante la siguiente despolarización el glutamato ya si pueda activar el
receptor NMDA, se va a abrir y va a aumentar el calcio intracelular ese
aumento del calcio intracelular va a tener muchos factores ¿vale? en
primer lugar bueno pues afecta a la fosfoliación de la calciocalmodulina
quinasa a través también de varios mecanismos se activa esta
adeninatociclasa que os decía así que convierte el ATP en adenosine
monofosfato cíclico esta adenosine monofosfato activa a la APKA y esta
APKA aumenta la fosfoliación de nuevo de la calciocalmodulina quinasa
aquí la tenéis ¿de acuerdo? yo sé que esto es muy complejo es muy
complejo no podéis ver el libro ¿no lo habéis visto? ¿lo veis? voy a
compartir y desconectarlo no se veía desde la figura 2 esperad un segundo
voy a compartir y volver a compartir ¿qué tal ahora lo veis? porque a mí
sí me salía en todo momento como que lo estabais viendo bueno ahí está
ese esquemita que es un poco el resumen de todo lo que hemos visto ¿vale?
como os decía yo sé que esto es complejo pero estos son sobre todo los
mecanismos que tenéis que tener más claros ¿vale? ya os digo el papel
maestro de la calciocalmodulina quinasa para movilizar los receptores AMPA
y sobre todo NMDA a la membrana de salud es decir que va a haber cada vez
más receptores y por tanto si hay más receptores pues la respuesta de la
neuronas prosimétricas va a ser mayor obviamente ¿de acuerdo? a través
de estos que os he puesto ahí bueno aparte de estos mecanismos moleculares
como os pone ahí de estos cambios moleculares también hay cambios
morfológicos ¿vale? cambios morfológicos como el incremento del tamaño
de las espinas cambios en el citoesqueleto que el citoesqueleto sabéis es
lo que da consistencia a la espina y si hay cambios en el citoesqueleto eso
hace que cambie, aumente la superficie de la espina y si hay más
superficie de recepción de información pues va a aumentar obviamente la
eficacia sináptica entonces es lo que os pone aquí que aumenta el tamaño
de la zona activa que aumenta en general la espina sináptica esas sinapsis
están agrandadas bueno luego y esto es otra cosa también muy interesante
parece que también aparte de esos cambios presinácticos o sea esos
mecanismos presinácticos efectivamente lo que se hace es liberar más
neurotransmisor esto es lo que os comentaba ¿y cómo se consigue? bueno
pues porque estos mecanismos moleculares posinácticos tienen otra
consecuencia y es que se libera un mensajero retrogrado es decir que hay un
cambio a ver un segundo habría un neurotransmisor que a raíz de todo esto
se sintetiza aquí pero viaja a nivel presináctico esto lo habéis visto
el año pasado también y actúa por eso se llama un mensajero retrogrado
¿y cuál es el mensajero retrogrado candidato? bueno pues puede ser el
óxido nítrico como tenéis ahí a ver dónde está el óxido nítrico y
también determinados neurotransmisores derivados del ácido aracidónico
como los endocannabinoides vale que son mensajeros retrogrados también
derivan del ácido aracidónico lo tenéis aquí en fundamentos de
psicobiología para este tema es súper importante que repaséis el tema 7
del año pasado de fundamentos de psicobiología vale que os va a ayudar
bueno como os decía aquí están resumidos algunos de los cambios también
más todavía en profundidad que son los que están en esta parte de aquí
¿qué es lo que produce que se hagan más receptores y que se movilicen?
como sabéis que se hagan más receptores que son proteínas pues tiene que
haber aumento en la síntesis de proteínas que además es lo que decíamos
que estaba implicado en la potencia de largo plazo de larga duración bueno
pues esa modificación de la síntesis de proteínas se va a producir por
cambios en factores de transcripción un factor de transcripción es una
proteína que normalmente va a activar la transcripción de genes es decir
que se traduzcan las proteínas que esos genes codifican y un factor de
transcripción maestro súper importante en la potenciación de largo plazo
es CREP CREP es la proteína que se une al sitio que responde al adenosine
monofosfato cíclico eso es lo que quiere decir CREP en inglés entonces
CREP que se activa en parte por la calcio-galmodulina quinasa y por las
MAD-quinasas que son otras proteínas pues CREP va a unir el ADN en un
sitio muy concreto que es este de aquí pues CREP se va a unir a esta
región del ADN y que se sinteticen ciertas proteínas una de ellas muy
importante es el BDNF el factor neurotrófico derivado del cerebro que es
un factor que mueve la plasticidad sináctica yo sé que esto es complejo
pero bueno espero que luego lo repaséis bastante y si veis esta clase que
os vaya quedando más claro bueno claro vamos a ahondar un poco en los
cambios morfológicos que se producen pues tras la PLP y en general cambios
que parece que subyacen a procesos de recordad bueno estos cambios
morfológicos ocurren en las espinas dendríticas ¿qué son las espinas
dendríticas? son esas pequeñas como os pone ahí protrusiones son como
salientes como pequeñas proliferaciones que están en la membrana
posináctica ¿vale? y son eso espinas espinas son como espinas que lo que
la función que tienen es aumentar la superficie de recepción de
neurotransmisoras ¿vale? entonces estas espinas dendríticas que son las
que esto sería una espina luego habría otra hay muchas ¿vale? pero
quizás lo tengáis mejor representado fijaros esto sería pues una el
tronco de una dendrita y aquí hay una espina esto es una espina aquí
habría otra luego habría otra luego habría otra ¿ves? entonces esto son
espinas dendríticas ya os digo que aumentan la superficie de recepción de
neurotransmisor y la superficie de pues eso que tiene la dendrita para
recibir información y esas espinas dendríticas tienen una gran capacidad
de cambio morfológico esto ya os lo he explicado aquí entonces es las que
están continuamente remodelándose ¿y cómo lo hacen? pues sobre todo con
cambios en su citoesqueleto ¿vale? hay varios tipos de espinas
dendríticas en función de la forma que tienen hay espinas que se llaman
espinas en champiñón espinas como se llaman stabi en inglés hay sobre
todo tres tipos ¿vale? con formas diferentes si buscáis en internet tipos
de espinas dendríticas los vais a ver ¿vale? y hay un montón de factores
ambientales pues que cambian la morfología de estas espinas aquí tienes
algunos las espinas delgadas las que son más inmaduras las más maduras
que son las de tipo champiñón etcétera y lo que os adelantaba hay
cambios en proteínas del citoesqueleto y sobre todo de lactina que tiene
que pues lactina tiene esta compuesta de monómeros de proteínas de
lactina que se van fundiendo unos con otros unos con otros para que crezca
el filamento de lactina y eso es como si fuera el andamio es como lo que le
da la pues la integridad estructural si ese andamio va creciendo poco a
poco poco a poco pues hace que la espina pues vaya creciendo en volumen
también ¿no? eso es lo que se produce con los cambios en la
polimerización de lactina es decir que va que el filamento de lactina vaya
creciendo los monómeros son los cachitos que conforman lactina y si se van
poniendo muchos se dice que eso se va polimerizando hay muchos monómeros
de lactina y esos son un poco los que producen estos cambios morfológicos
en la espina dendrítica ¿vale? y que son bueno pues los que subyacen un
poco a la potenciación a largo plazo, bueno puede aumentar el número
puede aumentar que aparezcan las sinapsis hendidas puede aumentar la
morfología hay muchos posibles cambios estos cambios además en el
citoesqueleto de lactina y de la morfología dendrítica dependen a parte
de la polimerización de lactina de otras proteínas algunas de las cuales
son muy importantes como esta de aquí RoGTPase como os ponéis son
proteínas que son proteínas G pero que son monoméricas es decir no son
las mismas que están asociadas a los receptores metabotrópicos que
sabéis que son triméricas que son trímeros bueno el caso es que estas
sencillamente que os suene que estas RoGTPases son los principales
responsables de los cambios morfológicos de las espinas dendríticas de
los cambios de lactina eso es muy importante yo creo que de aquí sobre
todo es lo que destacaría una de esas RoGTPases es RoA que además
nosotros la hemos estudiado bastante en el laboratorio porque además hay
un receptor canominoide que se llama GPR55 que activa RoA pero bueno como
vais seguís viendo el libro estupendo bueno sin entrar en muchos detalles
aquí tenéis los mecanismos moleculares de cambios morfológicos en la
espina dendrítica no os asustéis por este diagrama sencillamente que
sepáis que las RoGTPases son importantes que una de ellas es RoA y esto es
uno de los mecanismos más importantes de polimerización de lactina que
estos polímeros de lactina son los que van a producir los cambios
morfológicos de la espina y que luego hay otro que es esta del CDC42 vale
pero bueno sencillamente que suenen que son dos vías bioquímicas que
revuelan la polimerización de lactina y que son los que producen cambios
en la morfología de la espina dendrítica bueno y luego tenéis entonces
en la figura 8 un resumen supuestamente de todo lo que ocurre en tanto la
potenciación a largo plazo temprana la que dura una hora o la
potenciación a largo plazo tardía que es la que dura más de una hora
entonces fijaros aquí para que lo veáis tenemos una espina dendrítica a
nivel postsináctico que tiene sus receptores AMPA sus receptores NMDA vale
y sus filamentos de actina y receptores NMDA que están en el endosoma
preparados al ser pues eso, o bien degradados o bien movilizados a la
membrana entonces se da una estimulación que produce una LLTP o
potenciación a largo plazo temprana y qué es lo que pasa bueno, pues
fijaros se aumenta la polimerización de lactina vale y eso produce un
aumento de la espina dendrítica se moviliza la calciocalmodulina quinasa
vale lo que hace sobre todo esa modulación de la calciocalmodulina quinasa
se debe a los mecanismos que hemos visto antes de entrada de calcio activa
las Rho-GTPasas produce cambios en la polimerización de lactina y también
insisto moviliza los receptores NMDA perdón, AMPA que estaban en el
endosoma y los mueve a la membrana de la espina como hay más receptores
NMDA pues la eficacia sináptica va a ser mayor y encima además ha
aumentado la superficie de contacto de la espina sobre todo ese cambio es
más a corto plazo pero a largo plazo hay un incremento si lo comparáis
con el tamaño inicial y hay un incremento duradero de estos receptores que
se han movilizado a la membrana de la espina vale esto es muy resumido
estos son los mecanismos que hemos visto en las figuras anteriores pues
cómo funciona esta LTP aquí os vuelvo a hablar del papel del mensajero
retrogrado este posible papel del oxido nítrico pero bueno ya habíamos
comentado un poco el papel que puede tener el oxido nítrico y otros no es
el único aquí tenéis eso un poco de mecanismo el caso es que aumenta el
oxido nítrico y ese oxido nítrico permea la membrana de la célula
presináptica y bueno pues mueve una serie de cambios enzimáticos como la
guanilato ciclosasoluble que aumenta una quinasa y eso activa pues un
fosfatidil inositol que al final lo que hace es producir cambios en la
movilización de las vesículas sinápticas pero bueno sobre todo que
sepáis que hay un mensajero retrogrado que aumenta la liberación de
neurotransmisor y que es el oxido nítrico entre otros para el que mejor
está explicado es el oxido nítrico como os quedáis son muchas cosas pero
bueno yo creo que en los resúmenes que se os pone al final de cada
párrafo está lo implicado el papel de la calzocalmodina quinasa el papel
de la actina de la polimerización de la actina el papel del oxido nítrico
como mensajero retrogrado movilización de los receptores AMPA a la
membrana es un tema que quizás sea uno de los más complicados por toda la
parte molecular que tiene bueno, como decía antes la potenciación a largo
plazo es un incremento en la eficacia sináptica que se da cuando se
estimula con alta frecuencia la sinapsis la estimulación es de 100 hercios
en la esta hipocampo que hemos visto antes pero hay otro fenómeno que se
llama depresión a largo plazo que lo que ocurre es que en vez de aumentar
la eficacia sináptica la transmisión sináptica disminuye que había al
principio y esto ocurre cuando hay varias formas de inducir esta depresión
a largo plazo pero una de ellas es con baja frecuencia en vez de alta
frecuencia entonces si es por debajo de 100 hercios perdón, de 10 hercios
se produce la depresión sináptica o depresión de larga duración en
realidad los procesos de consolidación y reconsolidación del engrama de
ese circuito de los recuerdos seguramente dependan de una transición
dinámica entre potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo
entonces ambos mecanismos están en perfecta sincronía y tienen que darse
los dos no es funcional que un circuito quede potenciado para siempre
tenemos que tener un mecanismo que lo despotencie cuando sea necesario y
esa parece ser que es la función de la depresión a largo plazo bueno, hay
muchos tipos de depresión a largo plazo, el más común es este que
depende del receptor NMDA hay otros que dependen del receptor
metabotelotípico de glutamato de tipo 5 por ejemplo como siempre hay
muchos tipos, pero el NMDA quizás sea el que más está estudiado y el que
vamos a ver aquí bueno vamos a ver ahora factores que un poco diferencian
la depresión a largo plazo frente a la potenciación a largo plazo
entonces, fijaros ambos fenómenos están establecidos por estimulación
eléctrica lo que pasa es que es muy importante la frecuencia para la
potenciación a largo plazo estimulaciones de alta frecuencia para la
depresión a largo plazo estimulaciones de baja frecuencia pero en ambos
casos bueno como os pone allí de recuerdo la potenciación a largo plazo
tiene que haber un fenómeno asociativo para aumentar el calcio etcétera
sin embargo y aquí es lo que os pone también la depresión a largo plazo
pues es lo contrario una estimulación repetida pero con frecuencias bajas
y como os adelantaba antes si el mecanismo clave de la potenciación a
largo plazo es un aumento muy llamativo del calcio intracelular en la
depresión a largo plazo quizás la clave es que aumenta muy poquito el
calcio intracelular entonces lo que os pone es ese modesto flujo de calcio
y esto es importante es el que desencadena la depresión a largo plazo y la
potenciación a largo plazo requiere un aumento mucho más fuerte del
aumento del calcio esta es otra idea que os tiene que quedar clarisisisima
ahora es el mecanismo verdaderamente más importante o hay mecanismos
ulteriores que explican que se desencadena la depresión a largo plazo
bueno pues esta también es una pregunta que es compleja de responder
parece que eso, que haya una pequeña activación de los receptores NMDA
con esa estimulación de baja frecuencia hace que haya un moderado aumento
del calcio y eso pareciera que es suficiente para desencadenar la
depresión a largo plazo vamos a ver que no se me ocurre nada que al igual
que la calcineucalmodulina quinasa era muy importante para la potenciación
a largo plazo dependiendo de la pkc, la pka, etc para la depresión a largo
plazo hay otras enzimas que son muy importantes que es la calcineurina esta
calcineurina que lo de calcio es por su dependencia del calcio no es una
quinasa es una fosfatasa que lo que va a hacer es lo contrario que las
quinasas las quinasas lo que hacen es añadir grupos fosfato a las
proteínas es decir fosforilarlas para activarlas las enzimas fosfatasas lo
que hacen es quitar esos grupos fosfato y normalmente desactivan una
proteína vale entonces hay dos proteínas fosfatasas muy importante en la
depresión a largo plazo la calcineurina y la fosfatasa 1 la pp1 bueno
entonces eso bueno aquí ya os he dado más detalles pero bueno yo creo que
sobre todo sabiendo que que esas son las dos enzimas fundamentales en la
depresión a largo plazo la calcineurina y la pp1 yo creo que y que son
enzimas fosfatasas me parece a mi que es suficiente pero bueno nunca se
sabe aquí lo único que quiero es daros más pruebas si nosotros inhibimos
la acción de la calcineurina la pp1 y la pp2 impedimos que se dé
depresión a largo plazo es una prueba más de que estas en y entonces en
resumen la pp1 implica sobre todo quinasas y la dlp sobre todo fosfatasas
vale quizás esto es un poco el resumen mas importante como se expresa esto
es la inducción lo que mas o menos moviliza al fenómeno y luego como se
expresa bueno pues si en la potenciación a largo plazo veíamos que
tenían que movilizarse receptores AMPA a la membrana de la espina lo que
ocurre en la depresión a largo plazo es un poco lo contrario hay una
endocitosis es decir una internalización del receptor AMPA se quitan
receptores AMPA en la membrana de la neurona vale de la espina y aquí hay
un montón de mecanismos implicados sobre todo la clatrina yo creo que la
idea con que sepáis que es que se quitan receptores AMPA en la dlp y se
ponen receptores AMPA en la ppl es más que suficiente bueno aquí a nivel
por meter algo clínico os dice que en el Alzheimer en la enfermedad de
Alzheimer que hay alteraciones en procesos de aprendizaje y memoria lo vais
a estudiar mas adelante seguramente bueno en otras asignaturas en el
Alzheimer hay un incremento de una proteína anómala que es la proteína
beta-amiloide que es una proteína que está anómala y parece ser que
estos acúmulos de esta proteína interfieren con los procesos de
potenciación y depresión a largo plazo y bueno pues que por eso en parte
se dan las pérdidas de memoria obviamente también hay muerte celular y de
las neuronas cardiológicas del proceso encefalobasal que sepáis que a
nivel clínico esos son dos de los mecanismos por los que el Alzheimer
altera los procesos de aprendizaje y memoria porque actúa sobre estos
procesos que hemos visto bueno aquí os ponen un resumito y luego ya esto
ya es mucho más fácil creo yo os habla de lo que hemos visto hasta ahora
es la parte más difícil desde mi punto de vista que son los mecanismos
moleculares y celulares de la potenciación y depresión a largo plazo que
son estos dos fenómenos que se sugiere que subyacen al aprendizaje y la
memoria y luego ya se va el tema se mueve a un estudio un poco más desde
una perspectiva algo más macroscópica algo más generalista de la memoria
mirando pues el papel que tienen diferentes estructuras cerebrales como la
corteza los engramas la memoria espacial, etc. ya os digo que en general
nos cuenta cosas de la diferencia entre la codificación y la recuperación
de la información que no es que haya un lugar del cerebro donde se
almacena un recuerdo completo sino que en realidad están distribuidos en
forma de red estos engramas son redes distribuidas por todo el cerebro
obviamente o eso se piensa porque estamos lejísimos de saber cómo ocurre
y luego ya a nivel más anatómico a nivel más macroscópico el tema se
mete en estudiar las estructuras cerebrales encefálicas que parece que
forman los circuitos del aprendizaje la memoria el lóbulo temporal medial
con estructuras clave como el hipocampo el fórmix, es decir los haces de
sustancia blanca que conectan el hipocampo con otras estructuras la
amígdala y cortezas como la corteza entorrinal perirrinal y paraicocampal
obviamente hay otras zonas implicadas en la memoria por ejemplo los
núcleos mamilares y la formación mamilar yo creo que esto es mucho más
fácil y que os lo vais a poder estudiar por vuestra cuenta así que yo
creo que por ahí lo vamos a dejar y nada ya está es un tema muy muy
amplio pero bueno quizás la parte más difícil es la que hemos cubierto
aquí y que ha quedado grabada así que vais a poder estudiarla todas las
veces que queráis y ya está, con esto me despido voy a dejar de compartir
espero que estéis bien y que sobre todo tengáis suerte que el examen no
sea muy difícil y que vosotros estudiéis todo lo que podáis que os
veáis todas las clases si queréis repasar y que tenéis los foros y todos
los mecanismos a vuestra disposición para que el estudio sea lo más
llevadero posible así que nada un placer estar con vosotros y espero que
el año que viene en psicofarmacología y neuropsicología del desarrollo
que estaré con vosotros de tutor así que nada cuidaros y gracias por
vuestros deseos de recuperación un abrazo fuerte