Bueno, pues como os digo, vamos a seguir. La clase la tengo que dar hoy
sentado porque estamos en este aula en donde no hay pizarra digital, pero
bueno, vamos a intentar que sea también... Luego nos cambiamos, sí, la
segunda hora nos cambiamos. Y bueno, os tengo que ver un poco por encima de
la pantalla los que estáis aquí en el aula, pero bueno, vamos poco a
poco. Bien, lo primero de todo, bueno, yo espero que en estas dos semanas
que hemos estado sin vernos hayáis podido repasar todo lo que... Hola,
buenas. Lo que hemos visto hasta ahora y yo espero que sea así y que me
podáis preguntar un montón de cosas y de dudas que podáis tener. A ver
si puedo veros un poquito mejor, así. Más o menos. Bueno, ¿qué dudas
tenéis? Cuestiones de lo que hayamos visto hasta ahora, alguna duda,
alguna cosa que nos entienda, algo que queráis aclarar. En el foro de la
tutoría he visto que alguien preguntaba si la hipótesis glutamatérgica
también podía explicar los síntomas negativos. Justo nos habíamos
quedado aquí y esta era la explicación de los síntomas negativos. En la
que se hiperactivaba una interneurona gabaérgica. ¿Os acordáis que
tuvimos un montón de lío aquí también? Una interneurona gabaérgica,
por lo tanto, se hiperinhibía esta neurona mesolímbica, mesovortical,
perdón, y eso es una de las explicaciones de los síntomas negativos
según esta hipótesis, ¿no? ¿Estáis conmigo o no? Más o menos.
¿Estáis aterrizados? Venga, que yo sé que después de dos semanas volver
a hablar de estas cosas... Es un palo bueno, pero bueno, vamos a ponernos
las pilas y vamos a empezar a trabajar. Voy a hacer un pequeño resumen, un
recap, porque os veo un poco perdidos y perdidas. Vamos a ver. ¿Los que
estáis en casa qué? ¿Son dos clases y eso? Y sí, eso es. ¿Por qué la
imagen se pone interneurona? No, eso en vez de gabaérgica. Es que está
mal representado en esta edición del libro. En la siguiente edición ya
está bien representada. Es una interneurona normal y corriente,
gabaérgica, de axón corto y ya está. Por eso yo os digo, cuando acabéis
el curso y alguien os tenga que hacer un regalo bueno, que le pidáis la
última edición del Estado. Bueno, entonces, mirad, por recapitular un
poco. Estábamos poniéndonos la cabeza a intentar explicar cómo la
hipofunción, es decir, que funcione mal, del receptor NMDA, que recordáis
que era un subtipo de receptor de glutamato, ¿vale? Recordad que los
receptores de glutamato los dividíamos en dos grandes familias. Unos que
eran metabotrópicos y que llamábamos... El receptor metabotrópico de
glutamato 1, 2 y 3, lo que sea. Y la otra gran familia eran los receptores
ionotrópicos. Dentro de los receptores ionotrópicos, ¿os acordáis que
teníamos tres? El AMPA, el NMDA y el del Cainato, ¿vale? Bien. Vamos a
centrarnos en el receptor NMDA. Ya habíamos explicado que el receptor
NMDA, para funcionar, tenía que quitarse el tapón de lío magnesio que
tenía con una descolarización previa, que estaba... Mediada por el
receptor AMPA. Todo eso lo recordamos, muy bien. Pero, ahora, vamos a
centrarnos en ese receptor NMDA. ¿Ese receptor NMDA dónde está? Pues ese
receptor NMDA normalmente está en interneuronas gabaérgicas, ¿vale?
Bueno, está en muchos sitios, pero para lo que a nosotros nos ocupa, está
en interneuronas gabaérgicas. Entonces, tenemos que intentar entender qué
pasa cuando ese receptor NMDA que está en interneuronas gabaérgicas, pues
no funciona, ¿vale? Y habíamos visto varios casos. La hipofunción de ese
receptor NMDA en diferentes puntos podía explicar los síntomas positivos,
es decir, la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica, ¿vale? Pero
también podía explicar los síntomas negativos, es decir, una falta de
actividad dopaminérgica mesocórtica, ¿vale? O sea, habíamos estudiado
los diferentes circuitos, que es lo que estaban en estas diapositivas. que
explicaban eso, la hiperactividad dopaminergica mesolímbica, y ahora lo
que nos tocaba, que esto recordad que era bastante complejo, o sea, hasta
ahí, este es el corte, a partir de aquí empezamos, pues que podía mediar
por si estaba ese receptor NMDA hipofuncional en las interneuronas
gavágicas de la corteza, bueno, pues lo explicaba de una manera, o si ese
receptor NMDA hipofuncional pues se encontraba, por ejemplo, aquí, y eso
explicaba también de otra manera, en esta sinapsis del hipocampo ventral,
la hiperactividad dopaminergica mesolímbica, es decir, que la hipofunción
del receptor NMDA podía explicar en diferentes situaciones, en diferentes
situaciones, en diferentes situaciones, en diferentes situaciones, en los
beneficios anatómicos, la hiperactividad dopaminergica mesolímbica, que,
haciendo un poco de acto de resumen, podíamos equiparar a los síntomas
positivos. Hasta ahí es lo que habíamos visto, e insisto, eran dos
circuiterías complejas que os animo a que estudiéis y que si tenéis
dudas, pues me las preguntéis, y a partir de ahora empezamos, ¿vale?
¿Estamos todos aterrizados y aterrizadas, más o menos? Vale, pues ahora
de lo que se trata es que esta, esta hipótesis del receptor NMDA
hipofuncional es buena porque no solo es capaz de explicar los síntomas
positivos, sino también los síntomas negativos. Síntomas negativos, lo
que estoy en realidad refiriéndome es a la hipoactividad dopaminergica
mesocórtica, tanto en su vertiente dorsolateral como en su vertiente
ventromedial, que recordad que la primera estaba más implicada en todo
esto. En todos los aspectos más cognitivos y la segunda, la vía
mesocórtica ventromedial, más en síntomas emocionales, de regulación
emocional, etc. ¿De acuerdo? Entonces, sea como fuere, la hipofunción del
receptor NMDA también es capaz de explicar la hipoactividad de la vía
mesocórtica y por lo tanto los síntomas negativos. ¿Cómo? Pues porque
se veía que al tener... Aquí estamos en el circuito cortical, ¿vale?
Pues acordaros que aquí hay una interneurona gabaérgica donde se
encuentra el receptor NMDA precisamente. Si ese receptor NMDA no funciona
bien, por mucho glutamato que libere esta neurona cortical prefrontal, no
va a poder actuar sobre el receptor NMDA porque no funciona bien y por lo
tanto esa interneurona gabaérgica no se activa. Como no se activa, no
puede inhibir a la siguiente neurona que es esta neurona de proyección
cortical, también glutamatérgica. Entonces va a estar hiperactivada. Como
va a estar hiperactivada, va a hiperactivar a la siguiente neurona que es
una interneurona gabaérgica que va a estar hiperactiva y una interneurona
gabaérgica hiperactiva que va a hacer inhibir mucho a la siguiente neurona
que es la neurona dopaminérgica mesocortica. ¿Lo entendéis? Nos
habíamos quedado aquí. Esto se entiende y esto es lo que nos permite
explicar entonces por qué la hipótesis, o sea, por qué esta hipofunción
del receptor NMDA en el glutamato no solo es capaz de explicar la
hiperactividad dopaminérgica mesolímbica sino también la hipoactividad
dopaminérgica mesocortical. Bien. Bueno, pues si entendemos esto... Vale.
Con esto... Con esto acabaría esta parte del tema y vamos a empezar con la
siguiente. Bien. Para que no os quedéis, antes de empezar con esto, para
que no os quedéis con ideas parciales de cómo son las cosas, os diré, y
esto solo lo digo como introducción, que aparte de toda la hipótesis
clásica dopaminérgica que se ha revisitado mucho y de la hipótesis
clásica glutamatergica... ...que también se ha ido perfeccionando, hay
otras hipótesis más. Por ejemplo, la serotoninérgica y esto entronca
directamente con lo que vamos a ver a continuación cuando veamos los
antipsicóticos, que es lo que nos vamos a meter ya ahora, ¿vale? Tenéis
que entender, y lo vais a entender muy bien conforme vayamos avanzando en
el tema, que una falta de regulación de la serotonina también puede
explicar síntomas de la psicosis. Una función aberrante de determinados
receptores de la serotonina en la corteza puede condicionar también una
regulación dopaminergica deficitaria. No voy a entrar mucho porque la
explicación, de todas formas, luego lo veremos porque nos va a hacer falta
para entender cómo funcionan los antipsicóticos, pero que sepáis que ya
se está hablando mucho de una tercera hipótesis, de hipótesis
serotoninérgica, ¿vale? Y esto entronca directamente cómo funcionan los
antipsicóticos atípicos o eso. Y aparte hay muchas hipótesis que están
en el libro sobre procesos del neurodesarrollo aberrantes pues por
diferentes, voy a decir insultos porque no sabe la palabra en inglés, por
diferentes eventos que ocurren durante el desarrollo, el desarrollo normal
del sistema nervioso de las personas que van a tener esquizofrenia no es el
adecuado, no se duran los procesos de podasinática, etc. Lo veis bien y al
final hay un sistema nervioso que no se ha configurado adecuadamente. Uno
de esos factores, por ejemplo, son las infecciones durante la gestación.
Hay muchísima literatura que indica que las infecciones durante la
gestación pueden condicionar el normal desarrollo del feto y sobre todo a
lo que nos ocupa en el sistema nervioso del feto y luego cuando se hace
adulto esa persona, si se expone a determinados eventos desencadenados pues
va a tener una mayor predisposición a padecer trastornos del espectro
psicótico. No os quiero ni contar con la epidemia de COVID que hemos
tenido la repercusión que esto puede tener. Ojo cuidado, no estoy diciendo
que todo el mundo cuya madre haya tenido un resfriado durante la gestación
va a desarrollar un trastorno psicótico, por supuestísimo que no. Pero
que hay una relación que está establecida nosotros mismos en el
laboratorio lo estudiamos mucho. puede ver unas charlas que quedaron
grabadas en el departamento que se llaman psicobiocóficas. porque se dan
con café, y que la impartir yo sobre una cosa que llamamos el problema del
huevo y la gallina, que tiene primero la estetofrenia y la adicción. El
problema del huevo y la gallina. Pues en la primera parte de esa charla yo
explico cuál es la base de la susceptibilidad a la estetofrenia inducida
por las infecciones durante la gestación. Si a alguien le interesa, con
que pongáis psicobiocoffice.uned.es tenéis todos los del año pasado, hay
como 11 conferencias súper interesantes de muchos tipos y las que estamos
haciendo este año, que no sé si las seguís. ¿Os ha llegado esta
información? En el Twitter de la facultad está, en la página de la
facultad. Que tenéis que consultar con mucha frecuencia porque hay un
montón de noticias muy interesantes. Bueno, después de esto, que no es
publicidad ni nada porque yo no gano dinero y ya está grabado el año
pasado, os lo digo solo porque son temas súper, súper interesantes desde
la estetofrenia. Desde... De adicciones a todo tipo de cosas. Desde las
consecuencias de las dietas grasas sobre funciones ejercitivas. También
tuvimos incluso uno de filosofía de la mente. En fin, son un montón de
charlas que están grabadas para lo que queráis y que os animo a que
consultéis. Bueno. Dicho lo cual, vamos a empezar ya la segunda mitad, la
segunda parte del tema 1 que corresponde al capítulo 5 del manual que
es... Es ya los agentes antipsicóticos. Como sabéis de sobra, todos los
temas de la asignatura están un poco divididos en bases biológicas de
trastorno y bases farmacológicas del tratamiento. Es decir, los
psicofármacos que se utilizan. Primero los psicofármacos desde el punto
de vista mecanístico, es decir, cuáles son sus mecanismos de actuación.
Y luego ya la parte de uso clínico que nosotros como psicólogos no es que
no vamos a tener que nunca poner psicofármacos. Y insisto. No es mal. Pero
sí que tenemos que conocer perfectamente cómo funcionan, cuáles son las
dosis y cómo los psiquiatras van a estar cambiando, manejando porque eso
nos afecta directamente a la terapia. De repente se os puede venir alguien
en consulta que esté cambiando de, por ejemplo, de olanzapina a
paliperidona. Y ese cambio entre estos dos antipsicóticos le va a
condicionar a esa persona una serie de circunstancias que os van a afectar
directamente a la terapia. O sea, que tenéis que conocerlo un poco. De una
manera absolutamente crucial. Además, y esto es algo que os cuento desde
ya, es que no hay, aunque esto es el santo grial de muchos psiquiatras,
pero casi ningún paciente, vamos a decir, psiquiátrico, va a estar en
monoterapia. Prácticamente nunca, nunca. Siempre va a tener dos fármacos,
psicofármacos. Entonces tenéis que conocer bien las interacciones
también. Bueno, como digo, esto es un poco ya más aplicado. Cuando
hagáis el Máster de Psicología General Sanitaria, de las que lo hagáis,
hay una asignatura de psicofarmacología clínica donde se cuestiona todo
esto. Bueno, para entender bien lo que se explica en este tema, como ya os
adelantaba antes, tenéis que comprender, y es lo que vamos a explicar,
cuáles son las interrelaciones entre el sistema serotoninérgico y el
dopaminérgico. Insisto, ¿por qué? Pues porque así es como funcionan los
fármacos antipsicóticos. Os lo adelanto ya. Una gran parte de los
fármacos antipsicóticos que llamamos atípicos actúan sobre los sistemas
dopaminérgicos y serotoninérgicos. En concreto, sobre el receptor de la
serotonina 5-HT2A y sobre el receptor de la dopamina D2. Y diréis, ¿y por
qué? Bueno, pues porque en esta interrelación serotonina-dopamina se van
a producir una serie de compensaciones entre la dopamina y la serotonina
que van a evitar, por ejemplo, que se agraven los síntomas negativos que
pasaba cuando dábamos un antipsicótico convencional y van a evitar
también, por ejemplo, que se den unos efectos secundarios que no queremos
como los síntomas estapiramidales, las disquinesias tardías, etc. ¿Os
acordáis de todo esto, no? Más o menos. Veo una cara como diciendo pero
por favor, ¿en qué idioma está hablando? Bueno, luego vamos a estudiar,
aunque cada vez se usan menos, los fármacos antipsicóticos que llamamos
convencionales o típicos, son los que se usaban al principio, sobre todo
clorpromacina y aloperidol. El aloperidol se sigue usando mucho. El
aloperidol en el contexto de las urgencias se da cuando viene alguien
terriblemente agitado pues se le da una inyección de aloperidol
intramuscular y normalmente o si no, una vencedor de aloperidol también
intramuscular. Pero también, por ejemplo, en las personas que están en el
hospital que se agitan por la noche, sobre todo las personas ya mayores,
ancianas, se les puede dar aloperidol. Mucha soledad para la gente que
está agitada. De hecho, muchas veces las benzodiazepinas son
contraproducentes. Cuando tienes a alguien agitado puede exacerbar la
agitación. Hay que dar antipsicóticos. Bueno, todo esto ya lo veremos. No
me digáis que no es interesante la simetría. Es una maravilla. Bien,
entonces tenemos que entender además... Nos vamos a centrar sobre todo en
los antipsicóticos atípicos porque son los que se utilizan. Salvo con
todas las excepciones, los convencionales no se utilizan, quizás con la
soledad del aloperidol que os acabo de contar. La clorpromacina, que es el
otro convencional y que ya os contaré su historia, la cartil, no se
utiliza salvo otros usos que no son como antipsicótico para la
esquizofrenia, que ya os contaré también. Bueno, poco a poco. Aquí os
cuenta lo que tenéis que saber. Pues esa interrelación
serotonina-dotamina la preguntan bastante. Cómo funcionan los
antipsicóticos típicos. Y los atípicos, es lo que vamos a ver. Cuáles
son los más habituales. Yo además, creo que lo tengo aquí, si no os lo
contaré en la clase que viene. Os voy a contar cuáles son los que se
utilizan a día de hoy en España. Porque aquí en clase vamos a ver
muchos, pero algunos ni siquiera están aprobados por la EMA, la Agencia
Europea del Medicamento. Y menos por la Agencia Española del Medicamento y
por los productos sanitarios, que es nuestra agencia reguladora aquí
nacional. Entonces, bueno. Os diré lo que os cuenta en el libro, pero
luego os voy a decir. Pero ojo, cuidado. Los que se usan en España más
son estos, estos y estos. Porque son los que tienen que sanar. Y luego,
aunque veremos también o ya iremos introduciendo la noción de que los
antipsicóticos no solo se utilizan para las psicosis. Se pueden utilizar
como agencias de potenciación o de complemento en otras psicopatologías,
como por ejemplo el trastorno bipolar. O incluso en algunos casos de
diabetes. Pero sobre todo el trastorno bipolar. Depresión cuando tiene un
componente delictual. Bueno, pues que son muchas cosas. Y luego la parte de
la práctica clínica, pues de cómo cambiar de uno a otro. El cambio de un
antipsicótico a otro es súper importante. Porque normalmente hay que
bajar la dosis despacio y empezar la otra despacio. Depende de la familia
de antipsicóticos de la que vengas o de la que vayas. En esos cambios. El
cambio se puede hacer. En dos semanas o en más. Entonces. la velocidad de
regulación de la dosis puede ser más baja o más alta, en vez de que hay
una serie de cuestiones que tenemos que conocer. Bueno, aquí lo de
siempre, lo que no es materia de examen, esto, las acciones
cardiometabólicas no os lo preguntan, pero debéis de conocerla. ¿Por
qué? Porque son la base de uno de los efectos secundarios que puede
afectar más a la imagen corporal y a la salud de vuestros pacientes y que
puede ser un objeto a tratar psicológicamente en la terapia. Si alguien
que toma olanzapina de repente coge 25 kilos, pues es algo a tratar en la
terapia. ¿Por qué? Porque puede ser un motivo de poca adherencia al
tratamiento. Y entonces los psicólogos y las psicólogas tienen una labor
muy importante que es trabajar ese efecto secundario con el paciente para
que no suponga un problema en el cumplimiento terapéutico. Pues ahí
tenéis las tablas con los nombres, las fórmulas químicas, esto ya
sabéis lo que no entra. En fin. Eso lo iremos viendo. Y aquí, bueno,
nosotros acabamos de ver la parte del glutamato, así que esto no hace
falta que lo repasemos. Pero sí tenemos que repasar, ya lo haré cuando
lleguemos al aripiprazole, el concepto de agonismo parcial. Sobre todo a
nivel de las proteínas G. Esto es muy importante para explicar el
aripiprazole y el brexpiprazole. Pero como digo, ya os lo explicaré cuando
lleguemos. El caso del brexpiprazole es un ejemplo de fármaco que se trata
en el libro, creo que en esta edición ya está, que se estudia bastante y
que luego nunca llegó a España, por ejemplo. Llegó, se aprobó, pero no
pasó una cosa que se llama el informe de posicionamiento terapéutico de
la Agencia Española del Medicamento, pero esto ya os lo contaré, y al
final no se aprobó. Había pasado todos los controles, todos los ensayos,
todos los ensayos clínicos, esto ha aprobado en otros países, y aquí se
vio que no suponía una mejora sobre otros fármacos iguales que había,
así que no se le dio precio y no se pudo usar. Bien. Vamos a meternos con
los antipsicóticos atípicos, que son la madre del cordero, es donde está
toda la parte. Y lo que tenéis que entender antes de empezar es la
nomenclatura que vamos a seguir. En el libro utiliza este sistema de
representación. Normalmente cuando están representados aquí estos
receptores lo que quiere decir es que el fármaco en cuestión, que es esta
pelotita azul así tan bonita, es un antagonista, antagonista. Cuanto más
grande es el icono quiere decir que tiene mayor afinidad por ese receptor.
Por lo tanto aquí este ejemplo pues tiene mucha afinidad por el receptor
5HT2A. ¿Qué quiere decir que tenga mucha afinidad? Pues que con poquita
dosis ya se une mucho. Lo mismo con el receptor D2. Como por ejemplo la
imagen del receptor D1 es más pequeña quiere decir que tiene menos
afinidad. Es decir que para bloquear el receptor D1 tienes que... meter
más dosis que para la que es necesaria para el receptor D2 en este caso.
¿Vale? Por eso tiene el icono del receptor D2 más grande, es más afín,
necesitas menos dosis. Luego os lo explico aquí por colores que
normalmente vamos a estar hablando de los receptores muscarínicos que son
un tipo de receptor de cetriculina como recordáis, de los
histaminérgicos, el SOTOH1, de los adrenérgicos, de los dopaminérgicos
obviamente, y por supuesto y no podría faltar más, los serotoninérgicos.
Y luego dos transportadores, el de serotonina y el de noradrenalina.
Entonces cada uno de los fármacos antipsicóticos que vamos a ver va a
tener una combinación diferente de alguna de estas acciones. Esto ahora
mismo no es ningún fármaco como tal, es un icono que representa las
posibles acciones en una combinación u otra que puedan tener los que vamos
a ver. Sí. ¿El Tamáximo? ¿La diferencia es el tamaño o el dibujo? Es
la afinidad. ¿La afinidad pero no la marca el tamaño o el dibujo, el
cuadrado o...? El tamaño, repito la pregunta. Están preguntando que en
realidad qué es lo que marca la afinidad, el tamaño o el dibujo, no es el
tamaño. La forma geométrica lo han utilizado pues para referirse a las
diferentes familias de receptores, también con los colores. Dentro de un,
por ejemplo, yo que sé, estos que son como nada, como que son uno, dos,
tres, pentágonos, ¿no? O sea, pues son receptores muscarínicos y cada
uno de los colores es uno. Pero no quiere decir que porque este sea más
oscuro tiene más o menos afinidad. No. Lo que habla de la afinidad en esta
simbología es el tamaño, ¿vale? Y cuanto más afinidad, menos dosis
necesitamos para actuar sobre ese receptor, ¿vale? Sí. No. Buena
pregunta, buena, buena, buena pregunta. No es lo mismo No. La afinidad es
¿cómo decirlo? Como pues eso, la cantidad que necesitas para que una
molécula se una al receptor. Bueno, la cantidad, la dosis que necesites.
Cuanto más afinidad bueno, pues necesitas menos dosis para cubrir ese
número de receptores. La potencia es una vez, una vez que está unido el
fármaco al receptor, la cantidad de, por ejemplo, de proteínas que mueve
o el tiempo que mantiene abierto el canal, etc. O sea, afinidad y potencia
son cosas distintas. Afinidad. Cuando veamos los agonistas parciales nos
meteremos con la diferencia entre afinidad y potencia porque es fundamental
para entender cómo funciona un agonista. Fijaros, para entender cómo
funciona un agonista de la dopamina como antipsicótico. Que es totalmente
contraintuitivo, ¿verdad? Si normalmente estamos diciendo que necesitamos
un antagonista como antipsicótico pues vamos a ver que vamos a meter
cuando llegamos al aripipirazol un agonista de la dopamina para que actúe
como antipsicótico y que eso no tiene ningún sentido. Me han timado todo
lo que me han dicho hasta ahora de la hipótesis dopaminérgica. Pues no.
Ya os aviso que tenéis que recordar muy bien la diferencia entre afinidad
y potencia y lo que es un agonista parcial o un agonista total. Luego
además en este sistema tenéis una serie de cuadraditos aquí abajo.
¿Vale? Y de nuevo, cuanto más a la izquierda esté pues quiere decir que
vamos a ver, por ejemplo a la dosis de este fármaco supuesto inventado que
bloquea El receptor 5-HT2A también va a estar actuando a todos los que
deje a la derecha. Luego lo vemos con un ejemplo concreto como con la
cruzada. Pero bueno, eso es para que entendáis también los cuadraditos
que se ponen abajo, en el sentido que... Bueno, cuando estamos hablando de
los antipsicóticos convencionales, estamos hablando casi siempre de
antagonistas, antagonistas, insisto, del receptor D2 de la dopamina. O sea,
para hablar de un fármaco antipsicótico típico o convencional, estamos
hablando del receptor D2, antagonistas del receptor D2. Esto, si os
acordáis, cuando os expliqué la clorpromazina en la Arca Actil, veíamos
que efectivamente fue un fármaco que inicialmente tiene acciones
antihistamínicas que se utilizaba para inducir la anestesia, pero que
luego que se vio que reducía la agitación y los síntomas psiquiátricos,
se utilizaba para inducir la anestesia. Y posteriormente se vio que esto lo
hacía por su capacidad para bloquear el receptor D2. Y además, si
nosotros ponemos todos los fármacos antipsicóticos y dibujamos aquí en
un eje de coordenadas, por un lado, la capacidad que tienen para bloquear
el receptor D2, y por otro lado, la capacidad que tienen de reducir los
síntomas psicóticos, nos sale una línea así. Hay una correlación muy
buena entre la capacidad de bloqueo del receptor D2 y su acción
antipsicótica en los convencionales. Así que, ¿qué podemos concluir?
Pues efectivamente que lo que hace a un antipsicótico convencional es su
capacidad para bloquear el receptor D2. ¿Por qué se llaman
convencionales? Bueno, pues porque fueron los primeros. Y porque comparten
un patrón de efectos secundarios, todos los mismos, y que fueron muy
problemáticos en su momento. Que son, los vamos a ver ahora, pero os los
adelanto. Pues son los síntomas estapiramidales, es decir, una serie de
bloqueos motores y de síntomas de temblores, etc. Temblores motores como
si fuera un... De hecho, se llama así un parkinsonismo iatrogénico o
medicamentoso, un parkinsonismo inducido por fármacos. Eso era uno de los
principales efectos secundarios que tenían los convencionales. Luego
tenían otros efectos secundarios, pues como por ejemplo la sedación
extensiva, la galactorrea, la ginecomastia, los veremos ahora. Pero eran
excelentísimos a la hora de bloquear los síntomas psicóticos, muy muy
buenos. Y eso se debe, insisto, por su capacidad de ser antagonistas del
factor T2. Ya os digo, había dos grandes familias de antipsicóticos
convencionales, lo que se llaman las feinotiacinas, una familia química
muy grande que se llaman feinotiacinas y el componente fundamental es la
clorpromarcina, y otras que se llaman butirofenonas, cuyo componente
fundamental es el álcool. Esto por si alguna vez lo escucháis, pero no os
lo tenéis que creer. Bueno, vamos a ver entonces. Entonces, recordamos,
por lo tanto, que en los síntomas positivos, insisto, los antipsicóticos
convencionales eran excelentísimos a la hora de controlar los síntomas
positivos. ¿Por qué? Pues porque daban justo en el clavo. En los
síntomas positivos los estábamos asimilando con muchas salvedades, pero
los estamos asimilando a la hiperactividad de la vía mesolímbica, pues
vamos a meter un antagonista dopaminergico y santas pascuas. Y así iban.
Aquí había demasiada actividad dopaminer. Si metemos un fármaco que
bloquea esos receptores y evita que la dopamina ejerza su acción, pues
todos felices. Pasamos de una hiperactividad dopaminergica a una actividad
dopaminergica normal en esta vía, ojo, cuidado, en la vía mesolímbica.
Pues justo el remedio para lo que nos estaba pasando. Pero claro, el
problema es que cuando nos tomamos una pastillita con largactil, con
clorpromarcina, por ejemplo, o con aloperidol, estamos bloqueando los
receptores D2 de dopamina de todo mi organismo. De todo mi organismo.
Entonces, ahora vuelvo a esto. En el caso de los síntomas negativos, ¿os
acordáis que había una hipoactividad dopaminergica mesocortical? Si
metemos... Más antagonismo, si bloqueamos la poca dopamina que estaba
funcionando, ¿qué hacemos? Pues pasamos de una situación en la que
había poco, tanto a nivel dorsolateral como a nivel ventromedial, a una
situación en la que hay menos todavía agonista. Pues menos todavía,
acordaros, aquí ya funcionaba mal, si metemos el antagonista pues ya
funciona peor todavía. Y entonces, ¿qué pasa? Que los síntomas, los
fármacos antipsicóticos convencionales agravaban los síntomas negativos.
Volviendo a la parte de los síntomas positivos, esto es algo que se os
tiene que quedar muy claro también, para un problema, un problema de los
antipsicóticos convencionales es que tenían un rango terapéutico muy
estrechito, que es un poco lo que está aquí. Aquí representado en este
margen. ¿Qué quiere decir eso? Pues que hay muy poco margen en el que
nosotros tenemos que ir aumentando la dosis para conseguir el efecto
terapéutico deseado, pero que si nos pasamos un poquito de esa dosis
empiezan a aparecer los efectos secundarios. ¿Vale? Entonces, aquí en
verde tenemos el umbral de dosis que necesitamos para conseguir el efecto
antipsicótico, pero ¿qué pasa? Que en cuanto nos pasamos de eso, de la
parte azul, empiezan los efectos secundarios. Los síntomas
extrapiramidales y la hiperprolactinemia, que son dos de los efectos
secundarios de estos fármacos. ¿Vale? Entonces, aquí como veis, conforme
aumenta la dosis medida como concentración plasmática del fármaco y
vamos bloqueando los receptores de dos en el estriado, esto se puede
calcular con PET, con tomografía por emisión de positrones, pues ¿qué
pasa? Que vemos que para conseguir el efecto terapéutico, necesitamos un
poquito menos del 80% de los receptores de dos del estriado cubiertos, pero
que en cuanto nos pasamos de un poquito más del 80% de esos receptores
cubiertos, empiezan a aparecer los síntomas, perdón, los efectos
secundarios. ¿Esto último lo entendéis? ¿Seguro? O sea, recordad que el
PET, la tomografía por emisión de positrones, es una técnica de
neuroimagen que nos permite saber, entre otras muchas cosas, es una
técnica estupendísima que a mí me gusta mucho porque también la uso yo
en mis investigaciones, con las ratas, pero a mí me parece que es una
pasada, que nos permite... Tener una imagen en el ser humano, en el ser
humano vivito y coleando, de cuántos receptores tiene ocupados de un
determinado neurotransmisor. Entonces, claro, yo puedo ver que para que
empiece, imaginaos, le doy una pastillita, una dosis del antipsicótico, le
hago el test, veo cuántos receptores tiene ocupados. Lo veo además y soy
capaz de ver dónde están ocupados y dónde no. Y a la vez le paso una
medida de autoinforme para ver los síntomas psicóticos que está
experimentando en ese momento. Bueno, pues soy capaz de relacionar
perfectamente esas dos variables. Receptores de dosis triatales ocupados
por el fármaco, bueno, en función de la dosis y nivel de experiencia
psicótica. Y vemos. Que para conseguir el efecto antipsicótico
necesitamos eso, un poquito menos del 80% de los receptores tapados. Pero
que en cuanto nos pasamos de un poquito más del 80%, empiezan los efectos.
¿Se entiende? ¿Sí? Sí. Claro, a partir del 60% empiezan a verse un
poco, pero para que empiece a ser clínicamente relevante tienen que ser el
80%. Por eso, fijaros el margen tan estrecho que tenemos. Es que
verdaderamente está en un problema muy gordo de los antipsicóticos.
Convencionales. Ese margen está hecho. Y porque dependían solo del
bloqueo del receptor dopaminergico. Bueno, esto ya os lo he explicado. Pero
si os acordáis, teníamos algunas vías dopaminergicas que no estaban mal.
O sea, la mesolímbica estaba hiperactiva, la mesoportical estaba
hipoactiva. Pero la nigrostriatal y la triglicérida estaban bien. La
triglicérida y la triglicérida estaban normales. O sea, por lo menos en
lo que respecta al funcionamiento dopaminergico. ¿Qué pasa? Que como os
digo siempre, si a mí me pinchan una inyección de aloperidol
intramuscular porque estoy pensando que me están diciendo unas voces que
mate a todo el mundo, yo qué sé. Pues de repente estoy bloqueando todos
los receptores dopaminergicos. Incluidos los de estas vías que funcionaban
bien. Entonces, fijaros, la vía nigrostriatal estaba estupenda. Meto el
fármaco. Y ya la hemos liado parda. Está empezando a funcionar peor. Y
ese bloqueo... Insisto, es parecido al que ocurre por la hipoactividad
ocominérgica en esta vía, es parecida a la que ocurre en la enfermedad de
Parkinson, que hay una degeneración de la vía nigrostriatal. Por eso se
llama a estos síntomas extrapiramidales Parkinson iatrogénico o
medicamentoso. Iatrogénico, iatre, quiere decir médico en griego,
generado por los médicos, generado por los fármacos. Eso quiere decir
iatrogénico. Síntomas extrapiramidales, ¿por qué? A ver, espero que
después de estar estos meses conmigo, por lo menos saquéis que cualquier
palabra tenéis que entender por qué significa lo que significa.
Extrapiramidales, si yo os digo extrapiramidales, ¿qué pasa? En el Valle
de los Reyes, en Egipto, ¿dónde están las pirámides? Fuera de ellas,
¿es donde pasan los asuntos? No, tenéis que entender por qué se llaman
extrapiramidales. Pues porque son síntomas que se originan no por una
alteración de la vía piramidal, que sabéis que es la vía motora
principal que surge de la corteza motora primaria y baja por las pirámides
vulvares. Por eso es el síntoma, la vía piramidal. Pues estos síntomas
motores no tienen nada que ver en esta vía, están en los ganglios. Son
los ganglios de la base, que como sabéis son los sistemas moduladores del
movimiento por excelencia junto con el cerebelo. Por eso son síntomas
extrapiramidales, porque no tienen nada que ver con la vía piramidal, sino
que están en los ganglios de la base, el orígono. Vale, uy, cuántas
cosas hay aquí. Psicobiosis, no, psicoliocosis, es que no me avanza, ¿eh?
Vale, ¿se entiende? ¿Sí? Bueno, madre mía, de verdad que ya ha pasado.
Pero ojalá, uy, pero veo unas caras de miedo que no son ni normales, ¿eh?
Disquinesia tardía. Otro problemón gordísimo con los fármacos
antipsicóticos convencionales. Mirad, disquinesia básicamente quiere
decir movimiento anómalo. Tardía. ¿Por qué? Pues porque no ocurre en el
momento en que yo empiezo a tomar los fármacos, sino que tarda bastante
tiempo en aparecer, pero acaba apareciendo con estos bloqueantes, con estos
antagonistas del receptor de los dopamínicos. Si yo estoy durante meses
bloqueando un conjunto de receptores, mi sistema nervioso, y perdonadme que
lo antropomorfice, pues hace lo que puede. Y como le están haciendo la
vida imposible tapando los pocos receptores que tiene, ¿qué hace? Pues
hace más receptores dopaminérgicos. El que tú me los tapas no pasa nada,
hago más. ¿Veis? Aquí estaba dopamina sobre sus receptores. Aquí me han
tapado unos receptores dopaminérgicos que yo tenía, no pasa nada. Hago
más y todo está bien. Pues no, porque parece ser que esos receptores
dopaminérgicos extra son los que generan estos síntomas módulos. La
disquinesia es un problema, son movimientos anómalos. La gente que empieza
a sacar la lengua de así, no os lo digo, os lo enseño. Vamos a ver un
ejemplo de disquinesia en YouTube, que yo creo que hay. A los de casa os lo
pongo enseguida. Ahora os lo pongo a los de casa, un segundito. Fijaros.
¿Veis estos movimientos súper repetitivos y de sacar la lengua,
protrusión de la lengua? ¿Veis? ¿Veis el parpadeo? No sé si habrá más
ejemplos. En la boca, fijaros la boca. ¿Veis? Continuamente. Disquinesia
tardía. Ah, este es el que acabamos de poner. A ver. A ver, hay fármacos
que se pueden dar para intentar controlarlo. Yo, ¿veis? ¿Veis el
movimiento de la boca? Ah, este no se ve tanto. ¿Veis? Bueno. Pues, pues
ahí lo tenéis. Lo habéis visto en casa, ¿no? Es reversible, Alejandro,
se puede controlar un poco, pero no. Hay mucha investigación con la
disquina para intentar ver cómo tratar la disquinesia tardía. Sí, es un
efecto secundario porque, pero un efecto secundario a largo plazo, ¿eh?
Con un, cuando ocurre, cuando se trata con antipsicóticos convencionales
durante mucho tiempo. Pero sí, es un efecto secundario del tratamiento, no
de la enfermedad. Eso es, de la vía nigroestriatal que si no, si
pudiéramos solo tratar la vía mesolímbica sería perfecto y subir la
dopamina a la mesocortical, pero no podemos. Cuando damos una pastilla o
ponemos una inyección estamos... Inundando el cerebro con ese agente. Ese
es el problema. La falta de selectividad en los circuitos. Cuando tienes
que bajar de uno y subir de otro, ¿cómo haces? Bueno, pues hay una manera
que la veremos ahora cuando veamos los... Hay una manera. Hay, bueno, hay
varias maneras. Otro de los problemas es, otra de las vías que estaban
estupendas sin tratas era la vía tuberinfundibolar, si os acordáis. Es
una vía dopaminergica muy pequeña que va del tubercinere. Por eso se dice
tuber, tubero, infundibular, al infundíbulo, ¿vale?, hacia el tallo
hipofisal. En esa vía se produce o se regula, mejor dicho, la secreción
de una hormona por parte de la hipófisis anterior, que es la prolactina.
Que es una hormona implicada en la producción de leche de las glándulas
nomarias. Y cuando bloqueamos en esta vía dopaminérgica la dopamina,
vamos a aumentar los niveles de prolactina. De hecho, la dopamina al
principio se llamó factor inhibidor de prolactina. ¿Vale? O sea, o se
conocía como factor inhibidor de prolactina. Bueno, el caso es que la
dopamina en condiciones normales inhibe la prolactina. Si de repente
bloqueamos la acción de la dopamina, vamos a aumentar los niveles de
prolactina de esta hormona que es tan importante. Pero claro, es tan
importante en sus niveles adecuados. Si de repente sube, pues fijaros,
puede producir ginecomastia. Es decir... Aumento del pecho, tanto en
mujeres como en hombres. Y galactorrea. Quiere decir, eyección de leche de
las glándulas nomarias, tanto en mujeres como en hombres. En hombres es
más raro, obviamente, y de menos magnitud, pero todo puede. Así que
fijaros. Telita. Pues imaginaros que, aparte de la sedación que producen
estos fármacos, etcétera, pues claro, eran muy mal tolerados. Durante
mucho tiempo, pues no había otra cosa, pero ahora sí. Bueno, seguimos un
poco con los convencionales. Aparte de ser... Mira, y esto es otra cosa que
se os tiene que quedar clarísimo en la cabeza. Prácticamente ningún
fármaco es selectivo de una sola diana. Siempre están actuando a
diferentes niveles. ¿Vale? ¿Por qué? Pues porque cuando yo diseño una
molécula, por muy bien que lo haga, estas son moléculas que diseñan los
químicos. Los farmacéuticos y los químicos médicos. Pues lo intentan
hacer de la manera más selectiva posible. Pero es que en los receptores
algunos se parecen mucho entre ellos. Entonces, si yo hago una molécula
destinada a que se una a un receptor, es muy probable que también se vaya
a unir a los que se parecen. Entonces, claro, por eso se pone la de la
selectividad. Claro, si mi fármaco está muy bien diseñado y tiene una
gran afinidad con la diana que yo quiero, pues con poquita dosis ya voy a
bloquear eso. Y entonces, si a esa dosis no se une a otras dianas, pues
perfecto, dos receptores. Pero si está mal hecho, a esa dosis que yo
necesito, si está mal hecho, insisto, pues va a empezar a unirse a otros
muchos receptores y normalmente eso va a ser el origen de efectos
secundarios. ¿Cuándo empezaron los antipsicóticos? Alrededor de los
años 50. Es la clorpromazina de los años 50. Y como os digo, supuso, esto
ya os lo expliqué aquella vez, supuso una verdadera revolución en el
tratamiento de las personas con trastornos mentales grandes. ¿En qué
página estamos? No lo sé, la verdad. 138. Bueno, pues como os decía, los
fármacos antipsicóticos convencionales, a pesar de que su acción... La
acción terapéutica se deba al receptor D2, se unen también al receptor
M1, al H1 y el alfa-1 al M1 muscarínico, al H1 histaminérgico y al alfa-1
adrenérgico. Y esto es origen de los diferentes efectos secundarios que
vamos a ver a continuación. ¿Vale? Vale. ¿Qué pasa, o qué efectos
secundarios, mejor dicho, provoca la unión, el antagonismo a nivel del
receptor M1 muscarínico de la acetilcolina? Bueno, pues... Si... Vamos a
ver. Si os acordáis, los receptores muscarínicos, nicotínicos y
adrenérgicos están presentes. También en el... Sistema nervioso
autónomo. ¿Vale? Entonces, bueno, pues pueden producir efectos
secundarios autonómicos, como por ejemplo... Esteñimiento, visión
borrosa, porque no se puede ajustar bien la musculatura del ojo, se queda
de boca... O somnolencia. ¿Vale? Estos son los efectos secundarios que
debéis de asociar al bloqueo no deseado del receptor M1 de la
acetilcolina, que muchas veces es porque se produce una disregulación de
la función autonómica del sistema nervioso. Hay una manera de intentar
paliar algunos de los efectos motores indeseados y también de los efectos
colinérgicos indeseados, colinérgicos en general. Fijaros, el problema
que tenemos aquí, entre otras cosas, es que cuando yo estoy... Fijaros,
esto es una... Estamos en el estrés. En el estrés, ¿vale? Esto, el
cuerpo estriado, sobre todo la parte dorsal, que es la que en humanos
estaríamos hablando del caudado y del putá. Aquí hay un tipo de células
muy interesantes, muy, muy, muy interesantes, que son muy grandes. Se
llaman interneuronas colinérgicas. ¿Vale? Estamos en el cuerpo estriado.
Recordad que en el cuerpo estriado, pues ahí estaban las neuronas
gabaérgicas de producción, llegan las neuronas glutamatérgicas de la
corteza prefrontal. Pero para... Para un poco coordinar todo ese circuito,
tiene que haber unas interneuronas, que en este caso no son las
gabaérgicas, que también hay gabaérgicas, pero hay otro tipo de
interneuronas. No todas las interneuronas son gabaérgicas. Este tipo de
interneuronas son muy especiales, son muy grandes a nivel de tamaño, son
espinosas también, y son interneuronas colinérgicas. De tal manera que,
en el cuerpo estriado asisto, cuando llega la neurona nigroestreatal, que
viene de la sustancia negra, y libera dopamina, esta dopamina se une al
receptor D2, pero que está en estas neuronas colinérgicas, interneuronas.
¿Qué pasa a las activas? Perdón, las inhibe, porque el receptor D2 es
siempre inhibitorio, ¿vale? Porque está unido a proteínas G de tipo
inhibe. Las inhibe y entonces no se libera acetilcolina, o bueno, pues
regula la liberación de acetilcolina a nivel del receptor M1. Pero ¿qué
pasa? Si yo bloqueo eso, esa acción dopaminérgica regulatoria, porque...
Me tiro el fármaco, de repente voy a tener mucha liberación de
acetilcolina por parte de las interneuronas colinérgicas. Y eso genera,
como os digo, alteraciones motoras. Una medida de paliar las alteraciones
motoras que producían esos fármacos antipsicóticos convencionales, pues
era dar un fármaco anticolinérgico. De tal manera que aunque se produzca
mucha liberación de acetilcolina por parte de estas interneuronas
colinérgicas en el estriado, bueno, pues lo voy a tener más o menos bajo
control porque tengo mi agente anticolinérgico. De tal manera que los
fármacos antipsicóticos convencionales siempre se dan con un bloqueante
colinérgico para evitar estos síntomas motores, o más bien bajarlos de
intensidad. ¿Eso lo habéis entendido? ¿Hasta ahora lo tenéis más o
menos claro? Esto ha sido facilito, ahora viene lo difícil, pero más o
menos lo tenéis controlado. Bueno, esto es por comida, en realidad. Ahora,
ahora sí que os pido... Y os pido que prestéis mucha atención, porque
como digo, agárrense que vienen curvas. Bueno, pues como os decía,
tenemos que entender, ya nos vamos a meter en los acímicos, ¿vale? Que
aquí empieza, como os digo, la chicha, la jundia, la pomada. Tenemos que
entender perfectamente la interrelación serotonina-dopamina, porque es lo
que nos permite, entre otras cosas, no es lo único, es lo que nos permite
pasar de un antipsicótico convencional a uno atípico. ¿El qué? Meter
propiedades antagonistas del receptor 5-HT2A de la serotonina, ¿vale? O
sea, si nosotros metemos esa propiedad, vamos a pasar de un perfil
farmacológico de antipsicóticos, de antipsicótico convencional, con
todos sus efectos secundarios y sus problemas, a un perfil farmacológico
de antipsicótico atípico, con las características que están presentes
en esta familia de fármacos, que son efectos antipsicóticos, pero poca
incidencia de síntomas extrapiramidales, muy poquita incidencia de
hiperpolarcinemia, galactorrea, etcétera. Y menos sedación. Luego veremos
que estos tienen otro efecto secundario también, pero bueno, vamos poco a
poco. Pero para entender entonces toda esta parte de la serotonina tenemos
que comprender bien cómo funciona el sistema serotoninérgico. Sí,
antagonismo 5-HT2A. O sea, eso es el principal, no el único, pero el
principal mecanismo farmacológico que junto con el antagonismo D2 está
presente en los antipsicóticos atípicos. O sea, para hacer de un
antagonista D2, que es un antipsicótico convencional, convertirlo en
atípico, lo único que tenemos que hacer, lo único entre comillas, es
meter el antagonismo 5-HT2A de la serotonina. Bueno, vamos. Vamos a ver.
Tenéis que recordar que, bueno, habíamos explicado al principio del curso
que había dos grandes neurotransmisores en nuestro sistema nervioso, que
eran el glutamato, el ácido glutámico y el GABA, que sobre todo eran los
que generaban las grandes corrientes de excitación e inhibición, el ON y
el OFF, el 1 y el 0, ¿no? Y luego había todo un sistema de
neuromoduladores que un poco amplificaban o atenuaban esta señal de ON. O
que mediaban el glutamato y el GABA. Muchos neuromoduladores, como puede
ser la propia dopamina, es un neuromodulador, la cetilcolina o, en este
caso, la serotonina. La serotonina es un neuromodulador, neuromodulador, lo
que pasa es que la gente por comodidad habla de neurotransmisores, pero ya
conocéis perfectamente lo que estoy diciendo. Crucial. Cru-ci-al. La regla
general es que cuando hay poca serotonina las cosas van... mal. Esa es la
regla general, pero bueno, hay que entenderla con sus salvedades. La
serotonina está implicada en la regulación del apetito, en la regulación
del estado de ánimo, en la regulación del sueño, en la regulación de
los impulsos... Es difícil pensar en alguna función psicológica en la
que no esté implicada la serotonina. ¿Vale? Entonces, bueno, pues que
tenéis que comprenderla muy bien. La serotonina, en realidad, su nombre es
5-hidroxitriptamina, por eso siempre es 5-HT. Se abrevia 5-HT porque es
5-hidroxitriptamina. Bien, ¿de dónde procede la serotonina? Pues de un
aminoácido que a todos nos suena porque es de estas cosas que están en
los suplementos dietéticos y en todos lados, y es el triptófano. El
triptófano que dice, hay que tomar mucho triptófano porque así vamos a
estar muy bien. Es eso, es lo que te da buen rollo, te hace serotonina, vas
a hacer que haga serotonina todo el mundo. Hay que tomar plátano, hay que
tomar piña porque tiene mucho triptófano, ¿no? Estamos hartos de
escucharlo. Bueno, pues la verdad de todo eso es que el triptófano
verdaderamente es un aminoácido que es el precursor de la serotonina. Eso
es así, lo tomamos de la dieta y penetra. ¿Cómo penetra el triptófano
en las neuronas serotoninérgicas? Pues a través de un transportador, como
pasaba con la tirosina en el caso de la dopamina. Un transportador de
triptófano, una molécula que consumiendo adenosine trifosfato,
consumiendo ATP para sacar la energía, es capaz de introducir el
triptófano dentro de la neurona. Bueno, ¿y qué pasa una vez que el
triptófano está en la neurona? Bueno, pues como siempre vienen nuestras
amigas las enzimas, que son estos bichitos, que están ahí con los brazos
trabajando mucho, fijaros que tienen ahí los bíceps como que están
trabajando que no paran, pues convierten el triptófano en
5-hidroxytriptófano. Esto lo hace esta enzima que se llama triptófano
hidroxylasa. Triptófano hidroxylasa. Convierte el triptófano en
5-hidroxytriptófano. El 5-hidroxytriptófano. A su vez, por una enzima que
tiene un nombre un poco más complicado, pero vosotros si ya habéis
aprendido el nombre de serina, 5-hidroxymetiltransferasa y cosas de esas,
pues la descarboxylasa de aminoácidos aromáticos, que es esta de aquí,
no os va a resultar rara. La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos,
ahora os voy a hacer una pregunta trampa, lo que hace es convertir el
5-hidroxitriptófano en 5-hidroxicriptáfano. Vale, entonces, aquí hay dos
cosas que quiero que entendáis. Lo de hidroxi, 5-hidroxi, 5-hidroxi es el
5, eso quiere decir la posición en la molécula donde yo he metido una
modificación, en este caso el grupo hidroxilo, el grupo OH. Por eso es
5-hidroxi, ¿vale? Esto es química súper básica, que no es que tengáis
que saber, pero son cientes porque quiero que entendáis las cosas. Lo de
5-hidroxi, ¿de dónde viene? Pues de eso, es el 5, es un sistema de
coordenadas en la molécula, eso es lo que quiere decir el 5, ¿en qué
lugar pongo yo la modificación? ¿Qué modificación química? El grupo
hidroxilo, por eso se llama hidroxi. Tenemos entonces que la triptófano
hidroxilasa modifica el triptófano, el 5-hidroxi triptófano, y el
5-hidroxi triptófano por la descarboxilasa, es decir, va a quitar un grupo
carboxilo, que es un grupo que tiene un carbono, un oxígeno, un oxígeno y
un hidrógeno. Este es el grupo carboxilo, ácido carboxilo. Yo no soy
químico ni bioquímico ni leche, yo soy psicólogo como vosotros, que lo
sepáis. Pues no, pues no, la verdad es que hay que... Por eso digo, yo soy
psicólogo y he estudiado letras, ahí queda dicho. Bueno, pues la
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos lo que hace es eso, quitar un
grupo carboxilo a los aminoácidos que son aromáticos. Y un aminoácido
aromático no es que huela bien o mal, no, no. Es que tiene un anillo
aromático, un anillo donde están los orbitales deslocalizados en el plano
de resonancia de la molécula. Pero eso sí que no lo tenéis que saber.
Solo tenéis que saber... Que hay un precursor, que es un aminoácido, que
es el triptófano, y que por una serie de enzimas va convirtiéndose por la
triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano y por la descarboxilasa de
aminoácidos aromáticos en 5-hidroxitriptamina, que es la serotonina.
¡Casi nada! La serotonina, por el transportador vesicular de monoaminas...
que es el mismo que la dopamina y el mismo que la noradenalina, se mete en
vesículas sinácticas y por el mismo proceso de siempre se va a liberar
por exocitosis la serotonina. Esto no lo sabemos de sobra porque lo hemos
visto por la dopamina. Lo único que tenemos que cambiar es la tirosina
hidroxilasa por triptofano hidroxilasa, la dopa descarboxilasa por la
descarboxilasa aminoácidos aromáticos y así. Es decir, los pasos son los
mismos, solo que cambia el nombre de las enzimas, los precursores y los
productos. Bueno, en realidad lo que hace compleja la serotonina son la
grandísima cantidad de receptores que tiene. Luego lo vemos. Tiene
muchísimos receptores. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 2B, 2C, 2D, 3, 4, 5, 6,
7... Tiene muchísimos. Tiene muchísimos receptores. Y es que luego
veremos que aunque la acción antipsicótica de los antipsicóticos
atípicos dependa del 5-HT2A, luego hay otras acciones interesantísimas,
antidepresivas o de potenciación cognitiva, que dependen de la acción de
la serotonina, por ejemplo, a nivel del receptor 5-HT3, 5-HT6 o 5-HT7. Es
decir... Que nos interesa y bastante afectar a varios receptores de la
serotonina en un fármaco antipsicótico. No sólo al 5-HT2A. Por supuesto
que al 5-HT2A, por todo lo que vamos a ver a continuación. Pero luego
veremos que toda la gran cantidad de receptores que tiene la serotonina,
varios de ellos nos va a interesar bloquearlos también. Porque vamos a
conseguir acciones de mejora cognitiva en los pacientes con la serotonina,
que ya están tocados cognitivamente. Acciones antidepresivas, porque en la
esquizofrenia, en los trastornos del espíritu esquizofrénico, muchas
veces hay trastornos depresivos común. Entonces, meter un poco de acción
antidepresiva nos viene de lujo que te cuide. Así que bueno... Pero antes
de eso, también tenemos que entender... Antes de meternos en los
receptores, tenemos que entender cómo se... inactiva la serotonina. Bueno,
pues como siempre, la serotonina se regulan sus niveles para que no haya
demasiados porque como siempre, si la serotonina está baja casi siempre
vamos a tener problemas pero si está demasiado alta también. También y
os aprovecho a introduciros un problemón gordísimo que hay cuando hay
mucha serotonina que se llama el síndrome serotoninérgico. Es un
síndrome que puede ser potencialmente mortal y que está caracterizado por
alteraciones cardíacas, gastrointestinales, diaforesis, que quiere decir
sudoración excesiva y como os digo, si no se trata puede llevar a la
muerte. Esto es cuando hay muchísima serotonina, ¿vale? El síndrome
serotoninérgico, bueno, pues se da, por ejemplo, cuando hay un síndrome
serotoninérgico, por ejemplo, cuando, imaginaros, estamos dando un
fármaco que eleva los niveles de serotonina como un antidepresivo y de
repente esa persona consuma alguna droga como el MDMA, el éxtasis, que
también aumenta mucho los niveles de serotonina. Si se mete un panzón de
éxtasis y está en los primeros días del antidepresivo hay bastante
riesgo de síndrome serotoninérgico que puede ser potencialmente mortal.
Entonces, bueno, a lo que voy, que la serotonina es súper importante
tenerla bien regulada, ni mucho ni poco. ¿Cómo nos aseguramos de que la
serotonina esté bien regulada? Bueno, pues metiendo para dentro, cuando ya
ha funcionado y ha hecho su función, pues metiendo para dentro de la
neurona la serotonina que ya tengamos que retirar, ¿no? Con un
transportador, el transportador de serotonina. Que este transportador de
serotonina es la diana de los principales fármacos antidepresivos, que ya
veremos. ¿Cómo nos aseguramos de que la serotonina esté bien regulada?
Bueno, pues metiendo para dentro reintroduce la serotonina en la neurona.
¿Para qué? Para que hay dentro una enzima que se llama monoaminooxidasa,
esta ya la hemos visto con la dopamina, en concreto la de su tipo B,
destruya la serotonina solo en altas concentraciones. Y fuera tenemos tanto
la MAO-A como la MAO-B que destruye la serotonina, ¿vale? La MAO-B es que
lo que pasa es que la serotonina está bien regulada. La MAO-A es que sobre
todo está para la dopamina, como habíamos visto. Pero en altas
concentraciones de serotonina puede intervenir la MAO-B. Bueno, total, que
necesito que sepáis que hay un sistema de recaptación que se encarga de
meter al interior de la neurona serotoninérgica la serotonina y que hay un
sistema de degradación enzimática, la monoaminoxidasa, que sobre todo la
A, pero también la B, a dosis altas intracelular, la que es capaz de
degradar la serotonina. Sí, claro, buena pregunta. Preguntan si está
afuera, como flotando en el espacio extracelular o está en la guía, ¿no?
Claro, puede estar en los astrocitos, por ejemplo. Puede estar en una
neurona dopaminérgica, por ejemplo. Puede estar en otra neurona, depende.
Pero sí, no son solubles en el sentido de que están en el espacio
extracelular estas enzimas. Están. Están normalmente en otras células,
en otras poblaciones de células. Normalmente, si hubiéramos tenido solo
una clase, pararía aquí porque esto, como digo, es donde viene el
hoguerno. Pero como tenemos todavía otra horita y media que nos lo
queríamos perder, pues podemos seguir aquí hablando de estas cuestiones.
Bueno, ahora viene, insisto, la clave para, y estos tenéis que estar con
los ojos y oídos súper abiertos, ¿vale? Y todos y todas muy atentos y
atentas. Para entender esto que viene. Vamos a entender la base de la
regulación conjunta de la serotonina sobre la dopamina. Y si entendéis
esto, vais a poder entender por qué es tan importante que los fármacos
antipsicóticos atípicos tengan esa propiedad antagonista del 5-HT2A de la
serotonina. Bueno, vamos a entenderlo. Bien, el circuito que tenemos que
entender es el siguiente. Partimos de algo que ya conocemos, que es nuestra
neurona glutamatérgica cortical. Que está aquí. Tiene su soma piramidal
estupendísimo y precioso en la corteza y viaja proyectando hasta los
centros reguladores de neurotransmisores del tronco encefal. Donde
están... Bien, neuronas dopaminérgicas o bien neuronas serotoninérgicas.
La clave es la siguiente. Por un lado, esta neurona piramidal
glutamatérgica va a proyectar al tronco encefálico y liberar glutamato.
Ese glutamato va a activar una interneurona gabaérgica y esa interneurona
gabaérgica va a inhibir a la neurona dopaminérgica. O sea que hasta
ahora, por un lado, si esta neurona se activa, esta neurona piramidal
cortical se activa, libera glutamato en el tronco del encéfalo, en
concreto a nivel de la sustancia negra y activaría una interneurona que
inhibiría la neurona dopaminérgica nigroestriatal y por lo tanto van a
descender los niveles de dopamina en el estriado, en este caso en el
estriado dorsal, en el caudado del cutamen porque estamos hablando de la
vía nigroestriatal. ¿Me escucha? ¿Me seguís de momento? ¿Sí? Bien.
¿Pero qué pasa? ¿Qué pasa? ¿Dónde interviene la serotonina en todo
esto? Pues interviene de la siguiente manera. Es que esta neurona piramidal
glutamatérgica cortical, el problema que... Bueno, el problema no, la
característica que tiene es que presenta a nivel perisomático, es decir,
en el soma o en la región cercana al soma, receptores de serotonina. Aquí
ya empieza a tener todo sentido. Tiene receptores de serotonina. Vamos a
centrarnos primero en los receptores 5HT2A, aunque luego veremos también
los 5HT1A. Bueno, pues hay receptores 5HT2A en el soma. Estos son 1A. Estos
de momento nos olvidamos. Bueno. Tenemos, por un lado, la neurona
serotoninérgica que está en los núcleos del rafemense encefálicos. Este
es el origen de las neuronas serotoninérgicas. ¿Vale? ¿Qué pasa? Pues
esta neurona serotoninérgica en condiciones normales va a estar disparando
de una manera tónica y va a estar liberando serotonina porque como
proyecta aquí a tope de lejos en la corteza prefrontal, pues va a
liberarse serotonina y esta serotonina se va a unir al receptor 5HT2A. El
receptor, la serotonina cuando se une al receptor 5HT2A va a activar la
neurona glutamatérgica que va a su vez a activar la interneurona
gabaérgica que va a inhibir la neurona. Por lo tanto, en condiciones
normales, la activación del receptor 5HT2A, activación, insisto,
disminuye la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. ¿Qué pasa?
¿Esto se entiende? Sí, lo vuelvo a repetir. Bien, vamos a partir de que
tenemos una neurona glutamatérgica en la corteza cerebral. Cuando esa
neurona se activa, ¿qué pasa? Bueno, esa neurona, insisto, proyecta a la
sustancia negra. Vale, pues ¿qué pasa cuando esta neurona glutamatérgica
se activa? Pues que libera el glutamato en el terminal. Y este glutamato va
a activar a esta interneurona gabaérgica. Esa interneurona gabaérgica
cuando se activa libera gaba que va a inhibir la neurona dopaminérgica
nigroestriatal. Entonces, la activación de la neurona glutamatérgica
inhibe la neurona nigroestriatal. Ahora, ¿de qué depende? ¿De que se
active esa neurona piramidal glutamatérgica? Pues de la serotonina. De que
se active esta neurona serotoninérgica del RAFE, que libere serotonina y
sobre todo que actúe a nivel de los receptores 5HT2A de la serotonina
somatodendríticos. Cuando se libera serotonina y actúa sobre los
receptores 5HT2A está... Neurona glutamatérgica se activa, reduciéndose
todos los mecanismos que os he contado, que redundan en que se inhiba la
neurona nigrostriatal dopamina. ¿Vale? ¿Qué pasa? Diréis, vale, esto es
lo que ocurre en condiciones normales. No he tocado nada, no he metido
ningún fármaco ni nada. La serotonina regula la liberación de dotamina.
Es decir, se activa la neurona serotoninérgica del núcleo del brazo
mesencefálico que proyecta la corteza. Ahí libera serotonina. Esa
serotonina se une a los receptores 5-HT2A que están en el cuerpo celular
de la neurona preamidal glutamatérgica, activándola. Esa neurona vuelve
para abajo porque tiene su axón que proyecta a la sustancia negra y libera
glutamato. Ese glutamato activa a la interneurona GABAER. Esa es la neurona
glutamatérgica que libera GABA. Ese GABA, actuando sobre los receptores
GABA-A en la neurona dopaminergica nigrostriatal, va a inhibirlo. Y por lo
tanto se inhibe la liberación de dopamina nigrostriatal. O sea, esa es la
interrelación. La serotonina del RAF es capaz de, pasando por las neuronas
glutamatérgicas, inhibir la actividad dopaminergica nigrostriatal. Claro,
diréis, ostras, esto espero que no sea... Si yo me tomo un fármaco que ya
me está bloqueando la actividad dopaminergica nigrostriatal, pues
había... vamos, pues no, recordad que es que esto lo hace la serotonina.
Si yo evito que esto ocurra... Si yo evito que esta disminución
nigrostriatal por la serotonina a nivel del receptor 5-HT2A ocurra, voy a
aumentar los niveles de dopamina. Por eso conviene meter un antagonista
5-HT2A, para que esta regulación no ocurra y se desinhiba esta neurona
nigrostriatal. Y compensemos el bloqueo dopaminergico que estábamos
produciendo por ese bloqueo del receptor 2. Aquí lo tenéis. Sí. Y yo
bloqueo. Los receptores 5-HT2A corticales, si evito que esto ocurra, aquí
he metido este antagonista 5-HT2A, evito que la serotonina active esta
neurona piramidal glutamatérgica que está inhibida, por lo tanto no se
activa la interneurona gabaérgica y por lo tanto la neurona nigrostriatal
queda desinhibida y aumenta la dopamina nigrostriatal, compensando el
bloqueo dopaminérgico que yo induzco sin querer cuando meto un antagonista
de 2 para bloquear la dopamina mesolímbica, sí, pero también me estoy
cargando la dopamina nigrostriatal. Bueno, pues si meto un antagonista
5-HT2A, con peos. Fijaros. Y de esta manera evitamos que se... Como que
aprovechándonos, trucando un circuito que existía de regulación interna
intrínseca de la dopamina nigrostriatal, decimos, vale, pues esto le corto
el freno, le corto el freno nigrostriatal dopaminérgico, que era la
serotonina, evito que ese freno exista y por lo tanto compenso el bloqueo
que yo estoy haciendo de la dopamina nigrostriatal cortándole el freno
endogénico. El freno que suponía la serotonina a nivel del receptor
5-HT2A en la neurona glutamatérgica. ¿Habéis visto qué ingenioso es
esto, eh? Pues esto es así. Así congeló. Vale. Cuatro minutitos de
descanso. Os doy tiempo para que toméis un café o un Coca-Cola o un algo,
que os despejéis, que ahora seguimos, ¿vale? Con más telita. Venga,
corto esto. Nos vemos ahora al cuarto en la otra casa. Sí.