Vale, ahora ya se está grabando. Pues nada, la clase del marco,
estábamos viendo, habíamos empezado a ver el tratamiento y habíamos
visto que el tratamiento se hace sobre todo, o bueno, se hacía más bien
cuando se descubrieron los primeros fármacos antipsicóticos con
antagonistas del receptor de dopamina y aquellos fármacos que cumplieran
esta función, el ser antagonista, se les consideraba antipsicóticos como.
Habíamos visto además cómo las acciones a través de este receptor de
dopamina podía por un lado explicar los efectos terapéuticos en los
síntomas positivos, pero también los efectos negativos. Sobre todo por el
agravamiento. Estamos todos a más de lo mismo. No contentos con la
desigualdad de la energía, ganancia de peso, alteraciones de la presión
de la línea y eso se debe pues sobre todo a sus, también hay que tener en
cuenta que los fármacos antipsicóticos Y en las últimas diapositivas
estábamos viendo cómo la unión a diferentes receptores, no de dos,
provocaba estos efectos secundarios. En concreto el alfa-1 nos provocaba
mareos, ondolencia y alteraciones de la presencia en línea, pero también
el receptor alfa-1 sobre todo estaba asociado a la náusea. Bueno, ahí lo
tenéis, también el receptor... O sea que esto es importante que lo
sepáis, porque os lo pueden preguntar. El perfil de efectos secundarios de
los antipsicóticos convencionales a través de qué receptores... Eso era
un poco lo que vimos en la clase de ayer, muy de ayer. Y bueno, pues eso
con respecto a los antipsicóticos convencionales. Fijaros, algo hay que
hacer. La esquina esetaria era algo bastante... Y de hecho era un... Un
motivo por el que... Por no hablar de la neurolépsis en sí. Estos
fármacos los traen a un estado de estupor, de cómodo. Entonces hoy se les
llama una cosa de forma... Es el nombre genérico de neurolépsis. Pues a
nadie le gusta estar atentado a las 24 horas del día. O sea que eso
también era un efecto más llevadero que la esquina esetaria. A partir de
los años 60, 70, 80 hubo muchísima investigación en este sentido y ya a
partir de los años 90 empezaron a salir un perfil de fármacos nuevos que
mejoraban muchísimo la principal pega que tenían atípicos, pero no
convencionales, que era esto de los síntomas estatales. Bueno, por
supuesto. ¿Qué es un antipsicótico atípico? ¿Cómo lo podemos definir?
Bueno, pues no es más que cualquier fármaco cumpla que tiene amigales y
que además mejore también los síntomas negativos, es decir, lejos de
agravarlo. ¿Cómo hacen esto? ¿Cómo son capaces de, por un lado, tener
sus efectos antipositivos, pero por otro lado mejorar los síntomas
negativos? Y además no producir efectos. Fijaros que, pensadlo bien, si
para evitar la aparición de síntomas positivos, o sea, el problema era
que cuando yo tomaba un fármaco lo tomaba a nivel otro, pero eso se
dividía por todo lo mismo y si era un antagonista de dos, era el
antagonista de dos en la biomasia límbica, en la biomasia cóstica, en la
migra estriada y en la turírica. Luego, eso explicaba, vale, sí, mejor.
Pero si yo tomaba los síntomas, ¿cómo voy a hacer yo? Si es un problema
casi de que el fármaco lo tomo por la boca y se distribuye por todo el
cuerpo. Entonces, ¿cómo voy a construir yo un efecto selectivo a nivel
mesolímbico y otro signo casi contrario a nivel mesocortical? Por ejemplo,
para yo mejorar los síntomas positivos y no agravar los negativos, incluso
mejorarlos también. ¿Cómo me las voy a ingresar? Bueno, pues ya veremos
que esto se consigue por las particulares relaciones que hay en el sistema
nervioso entre la serotonina y la dopamina. Ya es eso, lo vamos a ver en un
poco de tiempo. Que la serotonina es un regulador de la liberación de la
dopamina. Luego yo, jugando con la serotonina, puedo conseguir los efectos
selectivos que quiero a nivel... Entonces, como os decía, el perfil
neuroquímico que explica estas acciones tan particulares, por un lado,
presenta un perfil de antagonismo dopamonérico-serotoninético. ¿Esto
qué quiere decir? Pues quiere decir que los antipsicóticos antipicos van
a funcionar... ...antagonizando ciertos receptores de serotonina para
modular la biopsia en el dopamino. Y esto además consigue una regulación
de la dopamina mucho más suave, más fina. No tan bruta, si queréis, como
un antagonista de dos puros y otro. Pero esto hay más... ...bueno, tiene
por supuesto alrededor, pero son unas acciones mucho más lábiles, más
reversibles, si queréis. Los antipsicóticos convencionales presentan una
unión más duradera de los típicos. Se unen y están mucho menos tiempo
unidos al receptor B2. Y esto va a ayudar mucho, sobre todo en esquinas
cetáreas. Luego, además, tienen la misma parcial sobre el receptor B2.
Fijaros, esto podéis decir, bueno, pero si lo que queremos en muchos casos
es que la dopamina no esté alta o que la transmisión de dopamina no esté
alta. Si yo encima meto un agonista, ¿lo voy a empeorar? Bueno, pues
depende. Porque por un lado son antagonistas. Los hemiciclóticos
esotípicos son una farmacia ellos mismos. Actúan a muchos niveles.
Entonces, por un lado tienen un efecto antagonista del D2, pero por otro
lado tienen agonismo. Entonces, se van a confesar. Luego, además,
presentan un efecto celestial, que luego ya veremos que también nos va a
ayudar a resolver nuevamente. Luego, en muchos casos, aquí estamos
hablando de tres sistemas naturales. La dopamina, el humo, y bueno, no sé
si os acordáis que con los... ¿Hasta ahora me seguís? ¿Sí? Entonces,
sencillamente eso, que lo que tenéis que tener claro es que la
característica fundamental, Lo que hace a un antipsicótico atípico es
que mejora los síntomas... Bueno, que no produce síntomas estropeariales
y que mejora los síntomas negativos. ¿Vale? Eso puede ser pregunta de
salud. ¿Cómo consigue esto? Pues a través de cuatro opciones
neumotípicas muy concretas. ¿Qué es? Es ahí que me sale. El antagonismo
de hominérgicos y de hominérgicos, que vamos a ver ahora en qué
consiste. El que se llama antagonistas del D2, pero de disfunción rápida.
Que por otro lado tienen un efecto de agonismo parcial. Y luego que
sostiene un agonismo parcial. Esto, muy bien sabido, ¿eh? Muy bien sabido.
Hay los de maíz y el glicoma, sobre todo, sobre todo, vamos a ver, que son
efectivamente 5Hg2. ¿Vale? Entonces ahora vamos a estudiar un poquito la
regulación que existe en condiciones normales en nuestro sistema nervioso
de la dopamina por parte de la serotonina. Aquí tenéis los
antipsicóticos atípicos más importantes. La zoofina, la escarigana, la
zoofina, la zoofina, la zoofrasidana y la zoofina. Cada uno no funciona
exactamente igual. Cada uno tiene un perfil neuroquímico diferente, los
tenéis en el libro. Pero bueno, sí que es verdad que estos comparten ese
doble acabonismo de dos 5HT. Bueno, a ver, serotonina. ¿Quién ha oído
hablar de la serotonina? ¿Qué es la serotonina? ¿Y para qué sirve? Más
bien es un buen regulador en general. ¿Con qué trastornos está asociada
la serotonina? Con la depresión muy... Bueno, sí, es que no fue nada
claro porque es lo que vamos a ver ahora. Puede estar relacionado con eso.
Trastornos de comportamiento social. Con la impulsividad. Con la obesidad.
Con la ansiedad. Con el sueño. Sobre todo con el sueño porque la
serotonina y la melatonina están muy relacionadas. Y la melatonina es la
hormona que regula los ciclos circadianos. De hecho, la melatonina se
sintetiza a partir de la serotonina en la glándula. Vale. Pues es un
neurotransmisor muy importante. Es un regulador maestro de muchas funciones
clave de nuestro organismo. ¿Vale? Como siempre tenéis que aprender, cada
vez que aparece un neurotransmisor nuevo, pues tenéis que conocer cómo se
sintetiza, cómo se almacena, cómo se libera, cómo se regrada, a qué
receptores se unen, si son posinásticos, si son sinásticos, si son
nanotrópicos, si son metabotrópicos... Eso como siempre. ¿Vale?
Entonces, bueno, pues la serotonina se sintetiza a partir de un aminoácido
que es el tritófano. ¿Dónde está el tritófano? En los plátanos, en la
piña, en varios alimentos. Entonces, hay un mecanismo de transporte activo
que envía el tritófano dentro de las cadenas. Y ahí el tritófano se va
a convertir en 5-hidroxicriptófano a través de la enzima tritófana
hidroxilasa. Y el 5-hidroxicriptófano se va a convertir en
5-hidroxicriptamina o serotonina gracias a la descarboxilasa de
aminoácidos aromáticos. Creo que lo tenéis mal traducido en el libro. Se
llama... ¿Aminoácido descarboxilasa aromática? Claro, no. Es
descarboxilasa. Es descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Está mal
traducido. Es la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. ¿De
aminoácidos? Aromáticos. No sé si estará en la lista de ratas de...
Pues, está mal traducido. ¿Puedo poner aquí? Sí. Descarboxilasa. O sea,
es una enzima que quita grupos de carboxilasa. De aminoácidos aromáticos.
Los aminoácidos aromáticos son los que tienen anillos en el interior de
su molécula. Que son anillos que presentan aromaticidades. Creo que son
orbitales. Entonces, esta descarboxilasa de aminoácidos... ¿Está pronto
o no? Alejandro, si no entras aquí no tienes ganas de dar clase porque
hablas muy bajo. Es que me duele la garganta. Me duele la garganta
bastante. ¿Pero se oye bien fuera o no? Por eso estoy intentando quedarme
cerca del micrófono. ¿Se oye bien o no? Sí, sí, sí. Hidroxitriptamina
o serotonina. Bien, entonces, como buen neurotransmisor que es, se
empaqueta en vesículas y se libera por exofitosis. También hay un
transportador vesicular, todo muy parecido a la dopamina, por ejemplo. Es
que además los neurotransmisores tienen todos unos criterios que tienen
que cumplir para ser considerados neurotransmisores. Eso, uno de ellos es,
por ejemplo, el empaquetamiento. Bien, pues al igual que los demás
neurotransmisores, ya tenemos la serotonina que se ha liberado en espacios
sinápticos. ¿Y ahora qué pasa? Bueno, pues se va a unir a sus
receptores, todo muy bien, y cuando ya ha terminado de ejercer su acción,
ya no necesitamos que hayamos serotonina en la sinapsis, pues pueden pasar
dos cosas. O bien, se... Se degrada por... La monoaminoxidasa, la MAO, en
cualquiera de las dos isoformas que tiene esta enzima, la MAO A o la MAO B.
Y se puede recaptar al interior de la neudona a través de un transportador
de serotonina que es diferente del de la ectófano. Y dentro de la neudona,
pues se va a degradar por la MAO B. Lo que pasa es que esto solo ocurre
ahí donde se ponen altas concentraciones. Y bueno, la que no se degrada se
vuelve a empaquetar y se vuelve a liberar. Lo que pasa es que la MAO-B que
está adentro lo que sirve es como una especie de nivel. Cuando hay
demasiado, pues ahí empieza a actuar y degrada para que no haya demasiada
serotonina de la que luego se puede manejar. Bien, entonces, insisto, como
bueno lo que os he dicho que es, la serotonina va a unirse a receptores
posinápticos y presinápticos. Y en el caso de la serotonina hay
muchísimos receptores, muchísimas clases, se están descubriendo cada vez
nuevos, incluso veis aquí algunos os ponen X, Y, Z, hay muchísimos,
muchísimos. Nosotros sobre todo vamos a estudiar algunos que funcionan
como autorreceptores, como el 5-HT1B y D, el 5-HT1A y el 5-HT2A, ¿vale?
Esos son de los que nos vamos a centrar. Además, son muy interesantes
todos. El 5-HT6, por ejemplo, se ha descubierto que los antagonistas del
receptor 5-HT6... ...pueden tener actividad pro-cognitiva, ¿vale, no? O
sea, Alzheimer, Parkinson, todo esto, enfermedades neurodegenerativas.
Parece que un fármaco que tenga un perfil antagonista 5-HT6, pues puede
mejorar los déficits cognitivos. El 5-HT7 también regula el
comportamiento emocional. Bueno, algunos de estos, el 1C me parece que es
también en la impulsividad. Ya os digo, y en millones de otros...
...procesos. La verdad es que los receptores serotoninérgicos son
muchísimos y están implicados en muchísima función. Vale. Bueno,
entonces vamos a ver cómo funciona la regulación de la liberación de
serotonina por sus autorreceptores presinácticos. ¿Vale? Entonces, al
igual que hemos visto ya en otras ocasiones, existen autoreceptores que
están en el botón terminal y otros que están a nivel somatodendrítico.
Y como siempre, los que están en el botón terminal lo que hacen es
inhibir directamente la liberación del neurotransmisor y los que están a
nivel somatodendrítico lo que hacen es reducir la tasa de disparo de la
neurona serotoninérgica. Esto es exactamente igual que hemos visto con
el... Entonces, tenemos aquí el receptor 5-HT1B o D, que cuando se une la
serotonina es un guardabarrero, es como pone ahí, y evita que la
serotonina se libere. ¿Vale? Es un freno a la liberación de serotonina.
El 5-HT1A lo que hace es, cuando está en nivel somatodendrítico...
¿Vale? ...cuando está en nivel somatodendrítico... ...cuando se une la
serotonina va a reducir la tasa de disparo de la neurona. Hay menos
potenciales de acción. ¿Vale? Y entonces, fijaros que aquí hay como más
o menos. Y eso se traduce en que, claro, si hay menos potenciales de
acción, pues se va a liberar el neurotransmisor. Se van a abrir menos
canales de cauce dependientes de las señales que necesita la neurona para
liberar el neurotransmisor. Entonces, al haber menos potenciales de
acción, va a haber menos liberación del neurotransmisor. Entonces,
recordad esto. Tanto el 5-HT1B como el 5-HT1D reducen de una manera u otra
la liberación de serotonina. ¿Vale? Son esos reguladores. Luego, si yo
meto antagonistas de estos dos factores, no me da nada. ¿Qué aumenta la
serotonina? La liberación de serotonina. Eso es. Eso me da. Mantenedlo en
la cabeza. ¿Vale? Muy bien. Este es el 5HT1A. Sí, hay una rata en el
libro. Hay una rata en el libro. En el sumatorio enlítico se lo pone otra
vez como... El libro es impresionante. Es que yo no lo tengo hasta ahora y
de hecho casi no lo uso. ¿Eh? A ver, que sí que tiene, pero por fin... A
mí me parece una maravilla el libro. He comparado con otros libros que
tenemos en la... Me parece maravilloso. Me parece maravilloso a pesar de
la... No, es el libro también, pero... Por el nivel que tenemos. Pero el
libro... Pero eso es... El mérito es de Stahl, de Stephen Stahl. Pero
desde luego los editores... Me parece que es la de la América. Se han
cubierto de gloria. Sí, lo he visto. El libro es muy bueno, muy bueno, muy
bueno. De hecho a mí este me gusta más. Yo era muy crítico con el Stahl
anterior porque me parecía demasiado sencillo. Parecía como para niños.
Y es que este libro lo usan los residentes de psiquiatría. ¿Eh? Lo usan
los residentes de psiquiatría. Por eso. Y ahora sí, ahora la verdad es
que no tengo ninguna queja. Me parece un libro buenísimo. Bueno, pero
joder... ¿Qué ha pasado? Ha pasado dos de... Bueno, aquí sencillamente
tenéis... Aquí está mi macro, bueno, lo tenéis en el libro. Tenéis una
diapositiva en la que, bueno, os va diciendo algunos de los receptores pues
qué función tienen y ya está. Fijaros que son todos los que exponen
aquí son receptores acoplados a proteínas. ¿Tiene alguna idea? ¿Tiene
alguna idea de la clase de trono en el que me parece que es
hidroelastrónico? Me parece, os pone que algunos sintetizan la liberación
y está asociado a la síntesis de BDNF. ¿Qué es el BDNF? ¿Os acordáis?
Factor neurotrófico del... Y estaba implicado en la patogénesis de la
esquizofrenia. Hay algunos, era uno de los genes, como el disuno, la
disvindina, que estaba implicado en la esquizofrenia. Por eso, bueno, os
dije que algunos de los, de hecho, algunos antagonistas serotoninérgicos
también tienen perfil antipsicótico. Bueno, ¿qué más? ¿Qué más?
¿Qué más? Pero bueno, esto no es súper importante. Pues lo podéis
preguntar. Bueno, entonces ya vamos aquí a lo que importa de verdad, que
es, bueno, pues lo que os he estado introduciendo todo este tiempo. Esa
regulación que existe entre la serotonina y la dopamina, ¿vale? Vamos a
ver, aquí tenemos una neurona serotoninérgica, esas son condiciones
normales, ¿vale? Aquí tenemos una neurona serotonina con su receptor
5-sector. 1C1A, somato-dendrítico. Y aquí, bueno, lo he grabado, tendría
su receptor presináctico, el 5-HT1B. Aquí tenemos una neurona
gabaérfica, ¿vale? También con un receptor posináctico 5-HT2A. Y una
neurona dopaminérfica con su receptor 5-HT2A también, ¿vale? O sea, es
una neurotransmisión A3. Aquí hay... Aquí hay serotonina, aquí hay gaba
y aquí hay dopamina. El gaba, ¿qué es lo que hace? Es un excitador.
Inhibidor. ¿Eh? El gaba, el gaba es inhibidor. Es el glutamato. Vale,
luego, la liberación del glutamato de gaba normal que pueda haber aquí va
a inhibir... Perdona, has dicho, está el receptor 5-HT1A, ¿vale? Está el
5-HT2A. Sí. ¿Y la neurona dopaminérgica? También la neurona. ¿El 2?
¿Había dicho otra cosa? No, no, no, no me había quedado. Es que creo que
he tapado con el sí, pero sí, claro, a nivel terminal. Y en la
dopaminergica es el SAM y en la gabaérgica también es el SAM. Entonces,
¿hay autorreceptores para todos los neurotransmisores? Porque el gaba
también tiene su autorreceptor. Lo que pasa es que ahí no es
autorreceptor porque no es un receptor de gaba. Para que sea auto, tiene
que ser de sí mismo. Y este es de serotonina. ¿Este es de serotonina?
Sería el gaba, que también lo tiene, es el GABA-B, pero que ahí no lo
ponen. Pero también tiene su autorreceptor, el receptor GABA-B. En algunos
casos es el GABA-A, pero sobre todo el GABA-B es el autorreceptor y el
autorreceptor es el GABA. Y luego vemos que además es metabotrófico.
Bien, entonces, aquí se libera serotonina, esta neurona normalmente
serotoninérgica va a liberar serotonina. Y entonces, aquí no os perdáis,
pasan dos cosas, el signo contrario. Por un lado, aquí ya está, a ver si
no me libere tampoco, ¿eh? Está activando la neurona gabaérgica, que a
su vez está inhibiendo la neurona dopaminérgica. Pero por otro lado,
está inhibiendo a la neurona dopaminérgica directamente la serotonina. En
el 5HT. O sea, a través del mismo receptor, el 5HT. O sea, el 5HT estimula
la neurona gabaérgica e inhibe a la dopaminérgica. Lo he dicho bien,
¿no? Pero entonces... No os confundáis con esto, ¿eh? Sí. Entonces,
vamos a decir, la amarilla, entonces está contactando a la vez con dos,
¿no? Claro. ¿O no? Claro. Pero, bueno, contactando tiene una sinapsis con
la de GABA y otra sinapsis con la de OTAN. Claro, claro. Pero eso. ¿Por
qué produce en uno una cosa y en otro otra? Si sale el mismo
neurotransmisor de la misma neurona, ¿por qué...? Y actúa sobre el mismo
receptor, además. Pues vamos a que me estaba preguntando, yo supongo que
será por el tipo de proteína G a la que está asociada en un genotipo
neuronal y en otro. Puede que esté, porque, claro, es que esto no lo hemos
visto, pero los receptores estos serotoninérgicos son receptores acoplados
a proteínas G. Entonces las proteínas G pueden ser de distinto tipo,
pueden ser de tipo excitatorio o de tipo inhibitorio. Normalmente un
receptor se puede estar acoplado a un mismo tipo de proteína G, como
siempre. Puede depender, en función de si está en una neurona, a lo mejor
está asociado a una proteína G tipo Gs, que es excitatoria, o de tipo Gi
o Go, que son inhibitorias. Yo supongo que será por eso. Pero la verdad lo
tengo que ver. Me he pensado esto mañana. Puedo mirarlo. Pero es de
mañana. Supongo que será por las proteínas G a las que está acoplado el
receptor. Vale. Entonces, ¿qué pasa? Ahora vamos a intervenir. Esto sin
condiciones no. Ahora intervenimos. Bueno, pues, cuando yo doy un
antagonista 5HT2A, ¿vale? Un 5HT2A. Voy a antagonizar aquí y aquí,
¿vale? A nivel de la neurona gabaérgica y a nivel de la neurona
dopaminérgica. Por lo tanto, la serotonina en condiciones normales estaba
activando la neurona gabaérgica. Y ahora le inhibiría, ¿no? Y ahora
está inhibiendo la neurona gabaérgica. No, al revés, perdón. No,
está... E inhibe la dopaminérgica. Entonces lo he hecho antes al revés.
Sí. Excita la... Gabaérgica. No, vamos a ver. La gabaérgica... Aquí, la
acción final, lo que tenemos que tener claro es que la acción final es
que se está inhibiendo la liberación de dopamina aquí, ¿vale? Entonces,
¿eso cómo lo conseguimos? Por un lado, bloqueando una acción excitadora
directa que había dicho antes al revés, yo creo. Por lo tanto, si
antaglorizamos el receptor directamente en la neurona dopaminérgica, vamos
a generar una inhibición directa, ¿vale? Porque a nivel directo, el
5-HT2A, en la neurona dopaminérgica lo excita. Y entonces ahora la inhibe.
Y ahora esa excitación la he bloqueado, ¿vale? Y antes, el 5-HT2A en la
neurona dopaminérgica tenía un tono supongo que inhibitorio. Y ahora, al
estar bloqueando ese tono inhibitorio con un antagonista, se va a liberar
más GABA y va a suponer también una inhibición mayor de la neurona
dopaminérgica. O sea, que la inhibe dos veces. Por dos días. O sea, por
dos días, ¿eh? Dos veces. ¿Y eso no es demasiado? Bueno. Depende de la
dosis. Entonces, por eso se dice que el receptor 5-HT2A hay regulada
dopamina. Pero es que aquí, vamos a ver ahora la acción sobre el 5-HT1A
somatodendrítico. Entonces, recordad, esta es la neurona serotoninérgica.
Aquí, si os fijáis, cuando yo activo... ...el receptor este
somatodendrítico, la neurona va a dejar de disparar. Por lo tanto, deja de
disparar y la inhibición que la serotonina hacía sobre la neurona
dopaminérgica desaparece. Y entonces aumenta la liberación de dopamina.
Pero por otro lado también, deja de liberarse... ...la serotonina y, por
lo tanto, esta neurona gabaérgica también deja de excitarse. Y, por lo
tanto, deja de liberar gaba y, por lo tanto, deja de inhibirse la neurona
dopaminérgica. ¿Vale? Luego los antagonistas 5-HT2A lo que hacen es
liberar la liberación de dopamina y los antagonistas 5-HT1A lo que hacen
es potenciar la liberación de dopamina. Y es lo que Sayo pone y nos pone
que unos son el freno y otros son el acelerador. Luego entonces, en
condiciones normales, la serotonina activaría la neodona gabaética e
inhibiría la dopaminergia. ¿Vale? Luego cuando deja de haber serotonina,
deja de activarse la gabaérgica que deja de inhibir a la dopaminergica. Y
por otro lado, deja de haber serotonina que deja de inhibir directamente a
la dopaminergica. Mira como lo estudié hasta mañana. Esto es más por
menos menos más. Ya está. No tiene más. Es muy lógico además por otro
lado. O sea, lo importante es que recordéis las acciones basadas. ¿Vale?
Activar la gabaérgica, inhibir la dopaminergica. Activar directamente la
gabaérgica, inhibir... Luego cuando yo antagonizo el receptor, aquí
directamente... ¿Vale? Va a producir menos dopamina. Va a haber más...
Más liberación de dopamina porque estoy... La acción inhibitoria que
hacía sobre la neurona serotoninérgica la he cortado. ¿Vale? Pero por
otro lado, la neurona gabaérgica va a liberar más gaba que también va a
inhibir. Es que eso es lo que me cuadra. Lo que hace el autorreceptor, lo
que es que va a producir menos... Menos. Claro, es que la gaba no... Y por
lo tanto quita menos. Quita la gabaérgica y vive a dopaminergica. El
antagonista de 5HT, ¿no? ¿En cuál? ¿La gráfica? Aquí. Sí, en una
está. A ver, el antagonista 5HT, sí, ¿qué? Lo que hace ahí es que no
da... Pero eso si fuera, no, porque hay... Eso si fuera a nivel terminal,
si fuera el 5HT1B, con 5HT1B, ¿no? ¿No estás diciendo que se actuará a
nivel de autoaceptor? ¿O dices a nivel del GABA? ¿Qué dice la gente?
Más o menos, si metemos un antagonista 5HT2A, antagonistas se actuarán en
el... Sí. 5HT2A en los de la dopamina, dices. Bueno, sí, en todos lados,
sí, o en el GABA, o... Sí, sí, claro. Sí, pero aquí es que está
siniviendo la dopamina. Sí, en ese ejemplo sí. Claro, sí. Ah, claro,
claro. O tú dices a nivel... lo que hace es, uno se acopla al receptor HT2
inibirá a la neuronela autominérgica directamente lo que hace es que
aumenta la dopamina. ¿Pero eso es el caso aquí? Sí. ¿Pero eso tiene que
ser...? No, no es el caso porque... Claro, pero si uno ha... Ya, pero
tú... ¿Qué es el que frena? A ver, es que ahí no estamos hablando de
antagonismo, ahí estamos hablando de... No, en la parte de abajo. En la
parte de abajo, ahí es cuando metes... No, la serotonina normal y
corriente. Ahí va la serotonina normal y corriente. Sí, sí, esa es la
clave. Esa es la clave. Esa es la clave, esa es la clave. A ver. Claro, ya
estáis hablando de cosas... Sí, estaba mezclando... Estaba mezclando
antagonistas... ¿Por qué? Una cosa es lo que pasa, la condición normal
es que la serotonina absorbe sus receptores y otra cosa es cuando metemos
antagonistas. Claro. Es aquí. Es en esta parte de aquí. Sí, ahí me he
liado, perdón. Aquí. Aquí es cuando metemos los antagonistas. Entonces,
vamos a clarificar esto antes de seguir adelante. Qué mal que tenéis
aquí, vamos a ir leyéndolo. Dice, los receptores 5-HT1A y 2A influyen
sobre la variación de dopamina. Es decir, la dopamina desa directamente o
vía en neuronas galácticas. Sin embargo, estos receptores tienen acciones
opuestas sobre la liberación de dopamina. Específicamente, los receptores
5-HT1A actúan como freno dopamórfico. Cuando la serotonina se une a
receptores 5-HT1A en las neuronas coxinácticas, esto inhibe la liberación
de dopamina. ¿Vale? Es decir, que cuando se une la dopamina a 5-HT2A,
inhibe. A la neurona dopamérgica. A la neurona dopamérgica directamente.
La unión del 5-HT2A en las gabaérficas, lo que hace es, pero aquí las
activa a las gabaérficas. ¿Vale? O sea, que es lo que se dice que tenía
una acción diferente. Diferente. Aquí, directamente, inhibe la serotonina
a través del 5-HT2A a la neurona dopamérgica. Y aquí, a través también
del mismo receptor 5-HT2A, activa. Es que claro, me he mirado yo con esta
figura pensando que estaba aquí. Y activa a la gabaérfica. Y la
gabaérfica entonces va a inhibir a la dopamérgica. Pero, con el 5-HT1A,
la serotonina actúa a nivel somatodendélico. Inhibe la liberación de
serotonina. Por lo tanto, inhibe la liberación de gaba. Y por lo tanto, se
activa la neurona. Había mezclado yo esos dos conceptos. Pensaba que aquí
había antagonistas. ¿Vale? Lo voy a repetir para desfacer el entuerto.
Entonces, tenemos... Aquí, el esquema es que partimos... El esquema es que
partimos de una neurona serotoninérgica con su receptor 5-HT1A. ¿Vale? Y
cuando se active, pues va a reducir el disparo. Que libera serotonina. Y
que puede actuar esta serotonina. A nivel de la neurona. O sea, aquí. O
bien directamente a través de la neurona. Ahí. ¿Qué pasa? Que aquí, el
5-HT2A de la neurona gabaérfica se va a liberar gaba. Pero cuando activo
el 5-HT2A de la neurona dopamérgica, lo voy a inhibir a esa neurona.
¿Vale? Entonces, se libera serotonina. Se libera serotonina. Se une al
5-HT2A. De los dos. Del gaba y de la neurona gabaérfica y de la
dopamérgica. Entonces, el 5-HT2A es un freno. ¿Por qué es un freno?
Porque activa la neurona gabaérfica que va a inhibir a la dopamérgica
indirectamente. Y porque además, la unión directa del 5-HT2A en la
dopamérgica lo inhibe por sí mismo. Ahora, vamos a... ¿Qué hace el
5-HT1A? El 1. El 1 es activador. Es un acelerador. ¿Por qué? Porque es
un... Está aquí a nivel somatodermético y va a inhibir el disparo
serotoninérgico. Entonces, como ya no se va a excitar esta neurona
gabaérfica, ¿vale? No va a haber inhibición de la neurona
dopaminérgica. Y por otro lado, tampoco voy a excitar el 5-HT2A que está
en la neurona dopaminérgica y que normalmente produce inhibición. Y aquí
todavía no hemos metido el diagnóstico, que es lo que me había dicho.
¿Todo el mundo lo tiene claro ahora? El 5-HT1A, cuando tú lo tocas y le
das al botón 5-HT1A, la dopamina se sube. ¿Por qué? Se activa. Eso es,
¿por qué? ¿Cómo conseguimos eso? Bueno, pues tú recuerda que habíamos
dicho que había dos autoreceptores. Uno de ellos era el 5-HT1A que estaba
a nivel somatodendético. Entonces, imagínate que hay serotonina, que solo
activa esta parte de aquí, ¿vale? Del 5-HT1A. Entonces, la neurona
autoaminérgica va a estar frenada. Perdón, no es serotoninérgica, se va
a frenar, ¿vale? Porque se ha activado el freno, que es el 5-HT1A. Estamos
aquí, ¿vale? En la serotoninérgica. En esta parte, ¿vale? O sea, de
momento, fíjate solo en la parte de la neurona serotoninérgica. Entonces,
ese neurona... En la neurona serotoninérgica le hemos pisado el freno con
el 5-HT1A, ¿sí? Porque el 5-HT1A habíamos visto antes que era un
autoreceptor de estos que paran en disparo. Luego, cuando llega serotonina
que actúa sobre el 5-HT1A, se frena la neurona serotoninérgica. Vale,
entonces, no se libera serotonina a partir de aquí. Entonces, como no se
libera serotonina... La neurona serotoninérgica, que era estimulada por la
serotonina, ya no dispara. Y como ya no dispara ahora, que era un inhibidor
a su vez de esta neurona dopaminérgica, pues se dispara la dopamina. Pero
a la vez, a la vez, como ya no hay serotonina que actúe sobre el 5-HT1A de
la dopamina, que era un freno también, pues ya no hay ese freno y se
libera más. Es decir, que por un lado disminuye... El freno GABA-érgico y
por otro lado el propio freno de la serotonina sobre la neurona
dopaminérgica. Eso es la 5-HT1A. Por eso activa, aumenta la liberación. Y
el 2A lo frena. Porque el 2A sí que activa la liberación de GABA e inhibe
directamente a la neurona dopaminérgica. ¿Vale? Entonces usted no es
autorreceptor. ¿Cuál? Tiene que ser receptor. El del GABA, claro. No,
autorreceptor. No, no, no, no es autorreceptor porque está en la neurona
galáctica. Claro. Tendría que estar en la serotoninérgica para ser...
Exacto. ...sin generaciones de autorreceptor. Es el receptor. Vale, muy
bien. Pues nada. Ahora, claro, vamos a ver qué pasa ahora sí cuando
metemos los fármacos. Ahora sí. Madre mía. Sí. ¿Y cómo puede ser que
esté llevando serotonina a la parte somatovena? De la galáctica. Vamos a
ver. Es que esto lo hemos separado para entenderlo, pero en realidad ocurre
todo a la vez. Ocurre todo a la vez. Lo que ocurre es que... ¿Qué puede
ser que nos inhiba? Depende del balance. Del balance neto. Depende de si
hay más receptores 5HT2A o si hay más receptores 5HT1A. Pero esto ocurre
todo a la vez. En realidad, en tiempo real. Vale, entonces, a lo que iba.
Entonces, ahora metemos un antagonista 5HT2A. ¿Vale? Entonces, el 5HT2A lo
que va... Si el 5HT2A... Este de aquí. Lo que hacía era reducir la
liberación de dopamina cuando meta al antagonista se va a potenciar. ¿No?
Esa es un poco la idea. Porque hemos cortado el cable de freno. ¿Vale?
Entonces, repetimos aquí lo que pasaba antes. Cuando se activa la
serotonina a nivel del 5HT2A, se activa la galáctica e inhibe a la
dopamina. Si esto lo tapamos a nivel de la interneurona galáctica, cuando
se va... Ese freno serotoninérgico que había a nivel del 5HT2A... Ahí
abajo. Aquí es. Ah, no lo veía. Vale. Entonces... Este tipo de
interacciones que hemos visto, así teóricas, se dan en la realidad.
¿Dónde se dan? Bueno, pues ocurren. Hay dos tipos de interacciones. Una a
nivel del mesencefalo, en concreto los dos grandes sitios de producción de
dopamina y serotonina, que son la sustancia negra y los núcleos del razo,
y también a nivel del estriado. Hay dos tipos de interacciones mutuas
entre la serotonina y la dopamina. Insisto, hay una interacción
serotonina-dopamina, la serotonina siempre va a generar un poco la
liberación de dopamina, que se ve tanto a nivel del núcleo del razo y a
nivel del estriado. Y esto, fijaros, va a explicar el efecto positivo que
tiene el antagonismo 5HT. Vamos a ver, tenemos una neurona serotoninérgica
que está en el núcleo del razo. Vale, recordad, bueno, no sé si lo he
dicho en realidad, el núcleo del razo, los núcleos del razo, que son
muchos, un razo en neuroanatomía es el punto de unión entre dos
estructuras. Entonces, estos núcleos del razo son agrupaciones de cuerpos
celulares de las neuronas serotoninérgicas que se distribuyen en el eje
rostrocaudal en muchos puntos del mesencéfalo. Hay varios núcleos del
razo, hay el núcleo del razo magno, el núcleo del razo dorsal, por
ejemplo, hay más. Hay casos que son los lugares de inicio de las neuronas
serotoninérgicas, donde se produce la síntesis de serotonina. Y de ahí
surgen estas neuronas y proyectan a todo. Bien, entonces, como os digo,
aquí tenemos una neurona serotoninérgica que está en el núcleo del
razo. Y luego, una neurona dopaminérgica que tiene su cuerpo celular en la
sustancia negra. Y luego, como ya sabemos, es una vía migrostreada, tiene
los terminales en el estriado. ¿Vale? Y la serotoninérgica también.
Entonces, bueno, pues tenemos un poco el mismo esquema. Tenemos la neurona
serotoninérgica que, por un lado, hace contacto con una interneurona
gabaérgica y, por otro lado, actúa directamente a nivel del receptor
5H3A. Es lo mismo que hemos visto antes, pero ya localizado
anatómicamente. Bueno, pues vamos a ver qué pasa. Entonces, aquí, de
nuevo, cuando yo llegué a la serotonina y la serotonina, actúa a nivel
del receptor 5H3A, pues ya sabemos que se pisa el freno, ¿vale? Y se
libera gaba y se inhibe directamente la neurona dopaminérgica y entonces
se libera menos dopamina. Muy bien. Pero si yo antagonizo el receptor 5H3A,
¿vale? Y lo que voy a conseguir es, bueno, pues cortar el cable. Vamos a
ver. Ah, bueno, y otra cosa. Y aquí lo que pasa, una cosa que no os he
dicho, casi te voy a volver para atrás, es que aquí también tenemos
autoreceptores 5H3A, ¿vale? A nivel terminal, a nivel de... ¿Vale? Bueno,
he dicho autoreceptores, nadie me ha corregido. No pueden ser
autoreceptores si están en una neurona dopaminérgica. Son receptores. Ah,
bueno. Bueno. Son receptores cosinópticos, solo que están en un terminal
axónico, no están en un balón. Pues en el fondo eso lo que quiere decir
es que al final tienes el mismo efecto de inhibición de la neurona
dopaminérgica y ya está, ¿no? Independientemente del receptor al que
vaya. Sí, pero... Ah, bueno, sí, eso, que ocurre a nivel del
somatoendéptico como a nivel terminal. Entonces, ahora, ¿qué pasa cuando
metemos el antagonista? Cuando metemos el antagonista, aquí tenemos el
receptor 5-HT2A, ¿vale? Y lo vamos a antagonizar. Todavía no hemos... La
siguiente. La siguiente, estoy asesinado por los antagonistas. Aquí.
Fijaros, recordad una cosa. Los antipsicóticos atípicos tenían ese doble
perfil, de antagonista D2 y de antagonista 5-HT2. Entonces, recordad, aquí
estamos ahora mismo en una sinapsis dopaminérgica, es decir, aquí se
está liberando dopamina y aquí va a haber receptores de dos
postsinápticos, ¿vale? Entonces, estos fármacos tienen una doble cara.
Por un lado, antagonizan, como ya sabemos, pero también van a unirse al
receptor 5-HT2 del terminal dopaminérgico. ¿Vale? Entonces, fijaros.
Fijaros, si solo existiera un antagonismo D2, como el que pasa aquí,
bueno, pues la serotonina se uniría al receptor 5-HT2 y frenaría la
liberación de dopamina. Y es que además, el fármaco bloquearía el
receptor D2. Luego, aquí habría una inhibición dopaminérgica muy
grande, porque se ha reducido la liberación de dopamina y se ha
antagonizado además al receptor postináptico. Pero, aquí viene la
gracia, como entenderlo como que todavía no ha ejercido su acción el
antagonismo 5HT2, pero sí esto es lo que harían los antipsicóticos
convencionales. Pero ahora, como tenemos la otra cara de la moneda, que son
antagonistas 5HT2, también, aparte de ser antagonistas dopaminérgicos,
bueno, pues no pasa nada. Y esto es además, esto tiene la particularidad
que esto ocurre anatómicamente en la vía nigroestriatal, este tipo de
interacción serotonina-dopamina. Lo veremos con el meso cortical también.
Entonces, lo que hago es, vale, bueno, pues sí, yo estoy antagonizando por
sináptica la interacción de la dopamina, pero también estoy cortando el
cable de freno. Luego, a lo mejor están tapados algunos receptores, pero
yo estoy metiendo más dopamina. Porque le voy a meter más dopamina. Y
así he cortado el freno. Gracias a que he antagonizado el receptor 5HT2A,
que es el inhibidor sobre la liberación de dopamina. Una pregunta. ¿Cómo
se da la vuelta? Es decir, ¿cómo se sabe que tiene que ir hacia otro
lado? No, no, es que esto es lo que no me gusta del STAL. Tiene muchas
cosas buenas, pero tiene muchas cosas malas también. No es que se dé la
vuelta. Es que, a ver, los fármacos son, al fin y al cabo, moléculas. Son
estructuras químicas. ¿Vale? Entonces, que se rigen por uniones
electroestáticas. Entonces, cuando llega... Imagínate que aquí hay un
5HT2A y aquí hay un D2. ¿Vale? Entonces el fármaco... Hay mucho fármaco
también. Entonces, cuando pasa cerca de un 5HT2A, la parte complementaria
se une. Como si fuera un imán. ¿Me entienden lo que significa un imán?
Cuando pasa cerca de un D2, se une por la parte del D2. Ah. ¿Entienden
eso? Es porque los fármacos interactúan con los receptores también en
parte en el modelo de la cerradura. Y esto se explica por eso. Uniones
eléctricas que, como sabes, las cargas de diferentes signos se atraen y
todo esto. ¿Vale? Entonces, entiéndelo así. Cuando hemos inundado de
fármaco antipsicótico atípico la sinapsis, pero cuando haya receptores
5HT2A, se va a unir por la parte que es antagonista y cuando haya D2, se va
a unir por la parte que es antagonista del D2. Claro, pero bueno porque al
final los efectos secundarios de unirse a un receptor u otro son distintos
Claro, pero a ver tú tienes aquí un 5HT2A nunca se va a unir por la parte
dopaminérgica porque no encaja y aquí tienes un D2 y nunca se va a unir
por la parte serotonérgica porque no encaja Pero sí que hay 5HT2A en la
dopaminérgica también en la serotoninérgica ¿Aquí dices? Claro Ahí no
lo han dibujado, pero los hay Bueno Pero a nivel No, pero a nivel terminal
son 5HT1A 5HT1B y D Entonces, bueno esto es lo que explica por qué no se
generan tantos síntomas extrapiramidales porque la acción
serotoninérgica va a la acción dopamina Perdona, ¿y eso también tiene
que ver con la dosis del fármaco? Sí De hecho hay fármacos que a una
dosis se unen a determinados receptores y a dosis más altas se unen a esos
pero a otros más O sea que la dosis efectivamente depende de... Esto tiene
que ver con la afinidad Si un fármaco es muy afín por un receptor solo te
va a hacer falta una dosis pequeña Pero si es menos afín por otros aunque
tenga cierta afinidad si tú subes mucho la dosis se va a acabar uniendo
Entonces, efectivamente depende de la dosis Hay fármacos que a una dosis
tienen los efectos y a otra dosis tienen efectos diferentes por el perfil
de unión que tiene Y esto depende de la afinidad Y la afinidad depende de
la estructura química del fármaco Las 7 y 10 Y que para... En media es la
A y media O sea que paramos en media pero son escasos Aquí lo único que
se han puesto es una representación inventada de la unión de... Por un
lado de un antipsicótico convencional Uy, sí, convencional a receptores
de 2 en el estriado de un supuesto paciente o de una persona normal Y aquí
lo mismo pero con un antipsicótico atípico y vemos que la unión a nivel
del receptor de 2 es menor ¿Y eso es bueno o malo? Eso es bueno. Claro,
porque estoy teniendo en cuenta que es una idea, cuanto más rojo es que
hay más antagonismo de dos. Y por lo tanto, más riesgo de síntomas
estropiraminales. Aquí, como hemos aumentado la liberación de dopamina,
esa dopamina en parte va a poder barrer el fármaco cuando funciona como
antagonista de dos, porque hemos puesto mucha dopamina y la dopamina se ha
ligado naturalmente. Si hacemos que se libere mucha, podemos quitar en
parte algunos de los fármacos que se han unido en virtud de su función
como antagonistas de dos. Es decir, si tú tienes... Imagínate que tú
tienes aquí pegados el fármaco como antagonista de dos en los receptores
por sí mismos. Pues entonces yo voy a usar un chorro de dopamina, fuerte,
para quitarme algunos. Y ya está. Entonces, los que estén menos
fuertemente unidos me los quito, porque he puesto mucha dopamina. Y
desaparecen. Y ya se une la dopamina, que es lo que tiene menos. Por eso
hay... No es que desaparezca al 100%, pero sí que se reduce bastante.
Porque entonces la esquizofrenia o la psicosis es un exceso de dopamina.
Bueno, no se puede decir eso. No es tan fácil eso. No, no, no. No, porque
no solo la dopamina, se han de tomar también, por ejemplo. Bueno, pero en
el caso de la dopamina, lo que interesa es quitársela encima, ¿no? O sea,
es un exceso. Bueno, depende. Es un exceso o es un efecto. En los síntomas
negativos parece que es un efecto en la vía mesoportica. Claro, es lo que
te ponen, que depende de la vía dopamina. Vale, ¿esto lo entendéis?
¿Sí? En la vía mesoportica, tres cuartos de lo mismo. Recordad, en la
vía mesoportica lo que pasaba era esto, que había poca dopamina. Y... Y
eso explicaba los síntomas. Los síntomas negativos, tanto a nivel
afectivo como a nivel cognitivo. ¿Vale? Entonces, tenemos que... Bueno,
llega la serotonina. No hay... Que, como sabéis, cuando se una la
lactación con H2A, lo bloquea, inhibe la liberación de dopamina. O lo que
estaba pasando en condiciones normales. Pero, si yo soy capaz de pisar el
acelerador, ¿vale? Antagonizando el 5HT2A, ¿vale? Pues voy a, mejor que
pisar el acelerador, cortar el freno, ¿no? Porque pisar el acelerador es
eso, no nada. Si yo soy capaz de evitar que la serotonina frene a la
dopaminérgica a través del 5HT2A porque lo he antagonizado, pues entonces
va a haber más liberación de dopamina. Y esto explica por qué los
antipsicóticos atípicos mejoran los síntomas negativos. O sea, que ya
hemos visto cómo es posible que no produzcan o por lo menos produzcan
menos síntomas piramidales. Y también cómo son capaces de mejorar los
síntomas negativos. Recordad que los antipsicóticos convencionales, lejos
de mejorarlos, los agravaban. Pues estos los mejoran. ¿Vale? ¿Por qué?
En virtud del antagonismo 5HT2A. ¿Esto lo entendéis? Hemos cortado el
freno. O sea, aquí ya por sí mismo hay poca dopamina porque estamos en un
paciente esquizofrénico. Luego, bueno, si cortamos, si pisamos el freno...
El coche está parado. Por mucho que pienses el freno más lento no va a
ir. Lo que sí que tenemos que beneficiar ahí es de pisar el acelerador.
Entonces, bueno, mejor dicho... No, no es un buen ejemplo ese porque aquí
no pisamos el acelerador. Aquí cortamos el freno. Pero bueno, aquí una
posible acción tónica inhibidora de la serotonina nos la cortamos.
¿Vale? Y actuamos sobre las roces. ¿Vale? ¿Sí? Entonces, bueno, y aquí
igual. Cuando meto un antipsicótico convencional, pues no hay unión a
nivel cortical al receptor 5HT2A. Pero cuando meto un antipsicótico
atípico ya vemos que sí hay... Bueno, esto es obvio porque... Algunos de
los antipsicóticos convencionales no tienen perfil de unión al 5-HT2A y
los atípicos. ¿Vale? Estas imágenes de PEN sinceramente tampoco
añadirán. Y ahora vamos a ver cómo son capaces los antipsicóticos
convencionales... Ah, bueno, a ver. Vale. Entonces, los antipsicóticos
atípicos mejoran, o mejor dicho, no provocan tantos síntomas
extrapiramidales, son capaces de mejorar los síntomas negativos. Y bueno,
¿qué tienen que decir de los síntomas positivos? Fijaros que, bueno, en
algunos casos la mejora de los síntomas negativos se debe a un aumento de
la vibración de dopamina. Eso le podría agravar los síntomas positivos.
Bueno, no, por varias razones. Primero porque esa particular configuración
de receptores... ...a lo mejor no se está dando en la vía mesolímbica.
Pero también es que, claro, hay otras vías que están influyendo. A nivel
mesolímbico, por ejemplo, tenemos neuronas glutamatérgicas que van desde
la corteza y que actúan sobre neuronas dopaminérgicas que están en el
atentado ventral. Entonces, a ver, para que esto lo veamos, el esquema es
el siguiente. Estamos viendo cómo los antipsicóticos atípicos pueden
mejorar. Los síntomas positivos, ¿vale? Bien. Entonces, ¿cuál es el
circuito aquí que tenemos que entender? Pues que hay una neurona
sinatominérgica que parte igual, como siempre, del núcleo del roce.
¿Vale? Entonces, lo que pasa es que ésta se va a la corteza. Sí, aquí.
Y aquí hace una sinapsis... ...bueno, actúa sobre el receptor 5-HT2A...
...y hace una sinapsis con una neurona glutamatérgica... ...¿vale?...
...que baja hasta... ...otra vez, hasta el área tendental ventral... ...y
esa neurona glutamatérgica hace sinapsis con una neurona ya
dopaminérgica... ...que va, pues, al flacumbens en la vía mesolímbica
normal y correcta. ¿Vale? Entonces... Lo que pasa es que la ciencia de la
vía de la neurona serotoninérgica es excitadora en las neuronas que se
hacen excitar. No, absolutamente no. Claro, pero este es... O sea, a ver,
aquí lo que pasa es que el 5-HT2A va a inhibir la neurona glutamatética.
Que entonces no activa la neurona dopaminérgica. ¿Pero eso es cuánto?
¿Es un antagonista? Sí, el antagonista, el ASD. O sea, normalmente...
¿Es un antagonista en una droga chévere? O sea, en una droga de la
piramidal no activa la neurona dopaminérgica. No, y por lo tanto es... No,
es la glutaminérgica, no la serotoninérgica. O sea, no, pero la
glutaminérgica necesita la glutaminérgica. A ver, espera, espera, tenemos
que la neurona... La serotoninérgica hace sinopsis con la neurona
glutamatérgica. Entonces, esta estaría activando la neurona y entonces
está hiperactiva o bueno, quizás sí. Si es un antagonista sería
contrario, ¿no? No, aquí metemos el antagonista. Entonces, aquí metemos
el antagonista y entonces esta neurona glutamatérgica... Inhibe. Baja su
tono y por lo tanto también baja el tono dopaminérgico. Pero vamos a ver,
¿está bien glutamatérgico o es positivo? Es que no entendía, pero...
¿No está bien glutamatérgico? Pero si ya no había llegado... ¿Se
lleva? Sí. ¿Preguntándonos si la activamos o no? Sí, claro, porque
¿Por qué también? En la Claro, en la data intermitral Eso es También lo
del NMDA, la hipotensión y todo eso No, aquí no hay Esos espacios
intermedios Aquí la activa Y por lo tanto activaría la dopaminérgica
Cuando yo meto un antagonista 5HT2A Esa sinapsis glutamatérgica Que queda
disminuida y por lo tanto La dopaminérgica también queda disminuida Es
que no entendía la pregunta Gracias A ver, si el déficit es primario
¿Cómo puede el antagonista Generar dopamina? No entiendo yo esa pregunta
Sí, era De hecho hace Hace 8 minutos Entonces, pues Gracias a la
inyección De esta diarita Amatérgica Pues se pueden producir los No, yo
creo que Hay un Es como que Hay un déficit primario Quizás que es a lo
que se refería O sea, no es que la Far de la regulación Serotoninérgica
Sobre la dopamina Y por eso hay mucha dopamina No, hay una hiperactividad
dopaminérgica Por otras razones Lo que pasa es que nosotros podemos
aprovechar De este circuito Para corregirlo. O sea, en condiciones normales
hay mucha dopamina. Bueno, pues yo tengo aquí un mecanismo regulatorio de
serotonina que lo voy a utilizar. ¿Vale? Pero, o sea, por eso, esto es lo
que está mal. La dopaminergica es la que está en rojo. Esa. Lo que pasa
es que yo me aprovecho de ese circuito. ¿Eh? Este es... Bueno, esta es
una... En este sentido sería mesocortical, pero a nivel de la serotonina,
que actúa sobre el circuito mesolímbico de la dopamina. ¿Te preguntan?
¿Se podría decir que la inhibición de la neurona mitomatérgica es lo
que hace que las antipsicotisas se hacen unas... Sí, sí. Inhiban, eso es
un poco lo que hace. La neurona mitomatérgica de la corteza prefrontal
hasta el área tegmental ventral. ¿Vale? Bueno, ahora vamos a ver qué es
lo que hace sobre la prolactina. Recordad esto es muy fácil. Recordad que
la dopamina inhibe normalmente la secreción de prolactina. Y luego cuando
metíamos un antagonista de dos, pues había una hiperprolactinemia que...
O sea, mucha prolactina, porque el inhibidor de la prolactina estaba
bloqueado. Y esto pues generaba galactorrea, alteraciones del deseo, etc.
Entonces, pues aquí es un poco igual. Nos vamos a aprovechar de que hay un
mecanismo serotoninérgico, fijaros, cuando tenemos, cuando la serotonina
se une al receptor 5-HT2A se va a estimular la secreción de prolactina.
Entonces, si yo lo que hago es por un lado, tenemos aquí el antipsicótico
convencional, que es un antipsicótico de la hiperprolactinemia. ¿Vale?
Entonces, aquí ya tenemos nuestro antipsicótico atípico que tenemos, que
vale, sí, tiene una unión parcial al receptor D2, eso generaría
hiperprolactinemia, pero luego, también, lo que estoy haciendo es evitar
que la serotonina actúe sobre el receptor 5-HT2A. Y estimule más todavía
la liberación de prolactina. Por lo tanto, lo que hemos conseguido aquí
es que no hemos tenido más remedio que pisar el acelerador de la
prolactina con el D2, no se ha quedado más remedio, pero por otro lado
estamos pisando un freno con el 5HT2A. Entonces lo compensamos. O sea, la
serotonina que normalmente aumenta la secreción de prolactina, pues lo
paramos. Y eso para compensar el hecho de que la dopamina, que normalmente
la agrimería, la hemos tenido que bloquear. En el libro utiliza unas
palabras, dice, por lo que la estimulación del receptor 5HT2A. 5HT2A
revierte el efecto de estimular el receptor D2. ¿Qué es estimular? ¿Qué
se refiere? Es que, si no es la traducción, o sea, realmente no estaría
estimulando el receptor 2A porque estaría antagonizando, D2, estaría
antagonizando. Ah, vale. O sea, tú dices que, ¿qué quiere decir
estimular el receptor D2? Claro. Un antagonista, si recordáis, nunca
estimula. Un antagonista lo que hace, o sea, es bloquear. Es bloquear la
acción de la dopamina, pero por sí solo no tiene efecto. Entonces, bueno,
no sé. Pero vale, entenderlo eso. Que vale, inhibiendo el D2,
antagonizando el D2, pues se ha generado un poco de hiperprolactinemia.
Pero, antagonizando el 5HT2A, he quitado un poco de estimulación que
tenía de secreción de prolactina y entonces se ha cambiado. ¿Sí? Esto
es muy útil. Entonces, pues los artes psicotécnicos atípicos son
maravillosos, ¿no? Me mejoran los síntomas, me mejoran los síntomas
positivos. Me corrigen la hiperprolactinemia. Joder. Bueno, luego no son
tan maravillosos. Luego tienen el riesgo de este cardiometabólico que
luego vemos que no es para... O sea, sí que es verdad que están asociados
aún bastante... De hecho, cuando ves documentales, normalmente siempre la
gente piensa que es que los asociaciones... Es la medicación. Bueno, esto
es un resumen. En un paciente esquizofrénico normal, pero que no está
tratado, tenemos hiperactividad dopaminérgica mesolímica, síntomas
positivos, y facilidad dopaminérgica mesoartical, síntomas positivos, a
nivel dos lateral y a nivel ventromedial, y función normal, migrastreada y
turifundibular. O sea, cuando metemos un antipsicótico atípico en
función de su acción serotonina-dopamina que conseguimos bajar la
hiperactividad dopaminérgica, por lo tanto reducimos también, recordad
que reducimos también el refuerzo, el placer, etc. Y corregimos la tipo
actividad dopaminérgica que había a nivel mesoarticular. Y a nivel
turifundibular y mesoarticular. Esto ya tal, pues lo dejamos como estaba.
Nos hemos evitado el parkinsonismo iatrogénico y la hiperprolactinemia que
teníamos por los antipsicóticos. El parkinsonismo sería la disquinesia,
o sea, que has hablado, ¿no? No, no. La disquinesia tardía ocurre cuando
tú bloqueas el receptor de dos crónicamente durante mucho tiempo. Y está
asociada a un aumento del receptor de dos. El parkinsonismo es a nivel
agudo del bloqueo del receptor de dos. Es decir, cuando lo meto en ese
momento. La disquinesia tardía es como una adaptación, es el resultado de
una adaptación que tiene la neurona porque le hemos estado bloqueando el
receptor de dos durante mucho tiempo. 7 y media. Perfecto, porque esta es
la última diapositiva de la primera parte. Entonces, ¿cuáles son los
antipsicóticos atípicos que tienen esta acción serodominada dopamina?
Bueno, aquí tenéis esto. Sí, sí que tenéis que saberlo. Eh,
holazapina, alpina, resperidona, ketiapina, cipresidona, estos son los
más, los más fármacos. Este, este, este, este, este. ¿Pero te pueden
preguntar, Parma, qué es en el examen? No sé, te pueden decir la
resperidona que es. Ah, entonces es que sabe que es un antipsicótico
atípico y sobre todo que presenta, bueno, la verdad es que son casi todos,
esta propiedad de antagonismo se determina también. Bueno, pues vamos a
tomar un descanso, eso es, un descansito justo. Vamos a descansar 15
minutos, ¿vale? Para que nos dé tiempo, pues eso, a la cafetería y al
baño, lo que queráis. Y a menos cuarto volvemos. Bueno, pues vamos a
seguir después de esta descansita. por la segunda parte muy bien, pues ya
vamos a empezar ya se oye bien, ¿no? supongo que sí bueno, luego esto sí
que es menos importante os cuentan algunos psicóticos atípicos con perfil
sobre el término dopamina están en desarrollo pues muy bien pero vamos,
esto no la verdad es que no lo han quitado no está dentro de las cosas que
no hay que estudiar pero yo lo veo súper importante vamos, si no hubiera
nada que estudiar sí, pero es que como hay tantísimo pues no lo pregunten
oye, pero yo no pongo el magnífico porque no soy yo el que pone el
resamble muy bien entonces estábamos viendo la las cuatro características
que hacen que un antipsicótico sea atípico ¿vale? la primera era el
antagonismo se le toma una dopamina luego viene el rápido perfil de
disociación del receptor B2 y bueno, luego otras dos que ya vemos vale
entonces vamos con este, fijaros el problema de los antipsicóticos
convencionales es el que os contaba que cuando se unen al receptor B2
normalmente por sus características químicas pues están bastante bien
unidos esto en parte depende de los tipos de enlaces químicos que se
establecen que hay algunos enlaces que son más imprudaderos otros menos
entonces el problema es que cuando, vale, se han unido están tautizando el
receptor B2 al principio muy bien, muy bien pero claro si se queda unido
demasiado tiempo ya su efecto como sobre los síntomas positivos pasa y
empiezan a aparecer después los síntomas extraviables incluso si estos se
ponen al tiempo la disquilis se tardía luego si nosotros pudiéramos
diseñar un fármaco que se uniera el tiempo suficiente para evitar los
síntomas positivos pero que luego saliera del receptor B2 para que no se
produjeran los síntomas extraviables que a largo plazo se quise tardiar,
pues sería lo ideal o por lo menos en paro y esto es lo que hacen los
antipsicóticos artríticos también, sobre todo aquellos que tienen el
perfil de disolución rápida del receptor B2 Esto es un poco lo que os he
contado, pero con gráficos. Un antipsicótico convencional se une de
manera casi irreversible al receptor D2. Entonces, claro, imaginaos, aquí
le damos una dosis, ¿vale? Una dosis del fármaco. Entonces, aquí está
representado el porcentaje de energía del receptor D2. Conforme se va
produciendo la unión del receptor del antagonismo... ...que no se ve, sí,
pues, claro. Sí, sí. ¿Sí? ¿Va bien? Sí. Vale. Entonces, entonces...
Ah, eso, que conforme se van acoplando los antagonistas al receptor D2,
pues, pues nada, se va produciendo un aumento de la inmunición del D2,
pero el problema aquí, y esto es esto de aquí, que esa inmunición es
duradera en el tiempo. Entonces, ahí está el quid de la cuestión. Y
claro, sí, al principio, pues, sí, cuando no hay tratamiento, hay
síntomas, hay psicosis y no hay síntomas extrapiramidales. Bloqueo el
receptor D2 y hay efecto antipsicótico, me quito los síntomas
psicóticos, pero empieza a haber síntomas extrapiramidales. Y si esto le
volvemos a dar otra dosis y otra dosis y otra dosis, se sigue prolongando
en el tiempo, al final, vale. De manera que lo ideal sería lo que os
contaba antes. He dicho que se unen irreversiblemente, y estos que no se
unen irreversiblemente, se unen y se despegan. Entonces, lo ideal sería
esto. Tener un fármaco de unión reversible, que se uniera durante un
periodo de tiempo corto, y entonces, fijaros, que no hay una dosis,
entonces se va produciendo la inmunización, y el D2. Pero, aquí empecé a
bajar. Y aquí le empiezo a meter otra dosis, y así, aquí empieza a bajar
y aquí me meto. De manera que, fijaros, aquí voy consiguiendo un efecto
antipsicótico, porque sí, hay una inhibición de dos, pero aquí empieza
a bajar, lo que pasa es que no hay un bloqueo lo suficientemente largo en
el tiempo para que surjan síntomas estapiravidales, lo que pasa es que si
yo dejo que esto baje, me vuelven a aparecer los síntomas positivos, los
síntomas psicóticos. Pues le vuelvo a dar otra dosis, que mientras
estaría bajando, pero como aquí ya estaba subiendo, se empieza a
compensar y así sucesivamente. De manera que con esto voy jugando, lo
inhibo, pero cuando veo que empieza el problema se lo suelto, pero ya
vuelvo. Y así, ¿cuál es un juego de tiempos? Yo tengo que inhibir y
cuando la hora de inicio relativa a la primera dosis vaya, y así. ¿Vale?
Pues esta es la idea, no es nada más complicado que eso. Entonces,
resumiendo, aquí tenemos la situación de siempre, lo que ocurre con la
dopamina cuando tenemos una esquizofrenia no tratada, y aquí cuando
metemos este perfil de disociación rápida, pues aquí lo que conseguimos
es exactamente lo mismo, solo que no hay síntomas estafiraminales. Bueno,
por supuesto no hay hiperacidemia, pero eso también sobre todo es por lo
que hemos visto antes. Entonces, cuatro propiedades que hacen a los
antipsicóticos, los convierten en atípicos. Antagonismo sobre la
dopamina. Perfil de disociación rápida del receptor D2, agonismo parcial
del receptor D2, la tercera propiedad. Estas cuatro propiedades se las voy
a echar súper bien. Claro, que está representado aquí, ¿vale? Pero
bueno, el del año pasado también no estaba libre de rata. Entonces,
bueno, aquí la idea es que, sencillamente, poca transmisión
dopaminérgica mala por los síntomas psicóticos. Mucha transmisión
dopaminérgica mala por los que llegaran del contento. A una transmisión
dopaminérgica intermedia que no genere síntomas psicóticos, pero que no
me genere tampoco, bueno, ni por supuesto síntomas estapiramidales, ni me
causa síntomas psicóticos. Eso lo consigo, pues, activando el receptor
D2, pero a un punto intermedio. Un antagonista bajaba la transmisión
dopaminérgica a un nivel demasiado bajo. Una agonista parcial llega a un
nivel intermedio. Lo que pasa también es que se sabe tan poco. El problema
es que puede ser. Con la dopamina. Puede ser que haya demasiada dopamina en
el neurotransmisor en sí, o que la señal que genera esa dopamina esté
exacerbada. Es decir, que cuando llega al receptor, en vez de dar una
señal de 50, la de 1.500. Es un poco lo que pasa aquí, ¿no? Cuando se me
da la dopamina al receptor D1, me pasa que es el D1. O al receptor de
dopamina, vaya, el que sea. De dos R después de... Bueno, claro, que luego
le dejamos con dos, pero el que sea. En un paciente normal, imaginaos, la
señal llegaría hasta aquí. En un sujeto sano, quiero decir. Pero en un
sujeto que no es que te faña el problema es eso, que es la respuesta
exacerbada de la dopamina. Entonces, claro, si yo doy un antagonista de
dos, pues me paso. Luego, si yo doy un antagonista parcial, la dopamina
funcionaría como un antagonista completo, ¿vale? Entonces digo, bueno, yo
sé que tengo descalibrado el sistema. Está descalibrado. Si yo lo aprieto
normalmente me da mucha respuesta. Pues lo que voy a hacer es... ¿Vale? Y
me da una respuesta normal. En condiciones normales, si presiono un
poquito, pues apenas hay respuesta. En un paciente esquizofrénico, lo que
ocurre es que, pues, presionando normal, está exagerado, pues presiono un
poquito y tengo lo que tendría en un paciente normal con una... ¿Aria?
Ahora. Entonces, bueno. Lo mismo. Es decir, tenemos un paciente
esquizofrénico, llega la dopamina, una respuesta dopaminérgica
exacerbada, psicosis. Metemos un antagonista de dos, un antipsicótico
convencional, me carga la dopamina, no hay psicosis, pero hay todo lo
demás. Doy un agonista parcial y, fijaros, tengo una respuesta
dopaminérgica adecuada. Y no hay psicosis. No hay psicosis, pero no te
genero déficit en la recompensa, en el placer y todo eso. Pero entonces en
la vía mesolímbica... En la vía mesolímbica estás estimulando
demasiado. O sea, el problema es que el agonismo parcial solo no vale. Vale
en combinación con los otros mecanismos que hemos visto. Porque si tú
metes solo un agonista parcial, estás generando más síntomas. Porque es
que aquí, claro, aquí te lo ponen. Bueno, en realidad, ¿sabes lo que es?
En realidad, el ejemplo cuál sería. La dopamina siempre está, ¿vale? La
dopamina siempre está. Y es lo que os decía el otro día. Aunque tú
metas un agonista parcial,