Bien, entonces seguimos ahora con otro grupo de fármacos con acciones
antidepresivas que son los inhibidores selectivos de la recaptación de la
adrenalina y de la salud, porque son mecanismos duales. Entonces, vamos a
ver ahora el prototípico, el fármaco prototípico que tenéis que asociar
a este mecanismo de acción dual es la benlapaxina, ¿vale? Pero bueno, y
como os digo, el mecanismo que le explicas bloquea los transportadores de
serotonina y de noradrenalina y entonces aumenta los niveles de estas dos,
¿vale? Entonces, claro, aquí cabe la duda siguiente. Es decir, bueno, si
precisamente nos estábamos peleando durante muchos años para hacer
fármacos cada vez más selectivos a un mecanismo de acción concreto, no
los hemos visto, los veremos después, pero los antidepresivos tricíclicos
que fueron de los primeros, en parte se dejaban de usar porque tenían
acciones en tantos sistemas que eran inhibidores de los test
transportadores de monoaminas, tenían acciones en varios receptores y
muchísimos efectos secundarios precisamente por esto, porque afectaban a
varios sistemas de neurotransmisión. Entonces, en un intento de paliar
todo esto, se desarrollaron lo que al principio se pensaba que eran
fármacos específicos de un solo mecanismo de neurotransmisión. Y ahora
parece ser que eso no es buena idea, sino que hay que intentar explotar dos
sistemas de neurotransmisión. Entonces, ¿qué es lo que se está
haciendo? Bueno, pues, el que nos quedamos, ¿en qué quedamos? Bueno, pues
como todo en psicofarmacia, depende de cada caso en concreto, de cada
síndrome en concreto, etc. Entonces, en el caso de estos mecanismos
duales, que empezamos con una adenalina, pero luego veremos que hay otros,
una adenalina y dopamina, una adenalina y dopamina, o acciones duales que
bloquean un transportador y luego 60 endorreceptores, pues depende de cómo
los combinemos, depende de las dosis que utilicemos. De lo que se trata, al
fin y al cabo, es de intentar potenciar los efectos terapéuticos a través
de esos dos sistemas de neurotransmisión e intentar hacer que haya el
menor número de efectos. Entonces, aquí tenéis, por ejemplo, el caso de
los mecanismos que tenían muchos mecanismos, pero a la vez no estaban bien
diseñados y generaban bastantes efectos. Y esto, entonces, lo que se ha
dicho antes, bueno, pues vamos a ver. Sí, es un mecanismo más selectivo.
Nos hemos quitado de en medio efectos secundarios, pero hemos perdido a la
vez eficacia antidepresiva, porque ahora lo veremos. La serotonina es
importante, pero está casi en depresión. El lado de, dentro de todos los
síntomas afectivos, la hipersomnia, en fin, todos estos, el núcleo
central, el que es definitorio de la depresión, yo creo que está claro
que son los síntomas afectivos, sobre todo el estado de ánimo y lo que se
llama el afecto. Tienen un elevado, estos pacientes, afecto negativo y el
afecto positivo disminuido. Esto parece que más bien depende de la
noradenalina, de cambios o de alteraciones en la regulación de la
noradenalina, lo que genera estas alteraciones en ese estado de ánimo. Por
lo tanto, si quitamos el componente noradeninérgico que los tenían los
tricíclicos y nos quedamos con un componente puramente serotoninérgico,
aunque bueno, ya hemos visto también las alteraciones que hay con la
dopamina y la noradenalina, pues quizás estemos perdiendo el efecto
negativo. Estamos perdiendo ese efecto positivo antidepresivo a nivel del
estado de ánimo. Y, de hecho, ya os hablaba de aquellas recuperaciones
apáticas en las que el estado de ánimo negativo desaparecía pero no
incrementábamos el positivo. Entonces, sí, ya no estoy mal, pero tampoco
estoy bien. Por lo tanto, tenemos que volver a estos mecanismos de acción
basados en varios sistemas neuroquímicos, pero sencillamente teniendo
cuidado con los efectos. Los efectos secundarios, ¿vale? Y entonces, pues
es lo que vamos a ver. Bueno, esto es un poco algo fácil. Sencillamente,
tenemos fármacos que son inhibidores similares. Por lo tanto, van a actuar
tanto a nivel del transportador presionático. Entonces, bueno, aquí se ve
que podemos bloquear este sistema de la noradenalina y de la serotonina y,
por lo tanto, tendríamos un mecanismo de acción doble. Pero, con esto,
con este paquete, nos viene un regalo y es que también vamos a ser capaces
de aumentar la transmisión dopaminergica en la corteza prefrontal. Por lo
tanto, en el libro expone que tiene dos mecanismos y medio de acción.
Bien, ¿cómo explicamos esto? Fijaros, en las sinas corticales, sobre
todo, hay transportadores de noradenalina. ¿Qué quiere esto decir? Pues
que cuando se libera dopamina, la tasa de degradación de la dopamina va a
ser mucho más... va a ser mucho menor que si hubiera un mecanismo de
transporte que la cogiera de vuelta a la neurona presionática y allí
se... Entonces, no hay un sistema de recaptura eficiente en las sinas
corticales. Muy bien. Entonces, ¿qué pasa? Pues que... La dopamina va a
estar actuando durante más tiempo. Va a estar actuando durante más tiempo
y, por sus características físicas, va a irse como escurriéndose, como
expandiéndose por todas las sinas, es lo que se llama transmisión por
volumen, y va a alcanzar, pues, radios de acción mayores que los otros dos
sistemas. Entonces, claro, no hay un sistema de recaptación propio de la
dopamina como tal. Pero es que, curiosamente, el transporte de la dopamina
tiene una gran afinidad por la dopamina, más incluso que por la propia
noradrenalina. De hecho, por la dopamina. Por la dopamina más que por la
noradrenalina. Por lo tanto, lo que conseguimos con esto es que no hay
transportadores... No hay casi, si hay algunos, pero no hay casi
transportadores de dopamina. Y encima, los que nos valdrían para recaptar
la dopamina los hemos bloqueado porque esto es faradernalina. Entonces,
encima que hay poco, y lo poco que podría recaptarlo, lo bloqueamos.
Entonces, el transporte de la dopamina tiene una gran afinidad. Lo
bloqueamos, la dopamina en la corteza prefrontal sube. ¿Qué conseguimos
con esto? Pues, aparte de que por la acción noradrenérgica y
serotoninérgica, pues mejorar todos los emocionales, etcétera, de la
depresión, al aumentar la dopamina también vamos a mejorar mucho la
capacidad contra la transmisión dopaminósica a la corteza prefrontal. Les
ayuda muchísimo a hacer, pues, tareas complejas, etcétera. Entonces, esa
especie de amodorramiento que se vende a la depresión también. Entonces,
lo que os decía. El transporte de la dopamina el desvenlafaxina. Y lo que
ocurre es que la desvenlafaxina es un fármaco mucho más efectivo que la
propia venlafaxina. Por lo tanto, ya os digo, es importante entender esto
porque hay pacientes que la venlafaxina funciona mejor que otros. ¿Por
qué? Pues porque puede haber polimorfismo sin estesis y la tasa de
conversión debe cambiar de unos pacientes que tengan polimorfismo. Y
entonces, como en realidad el fármaco más efectivo es el producto
metabólico, si la enzima que se encarga de convertir la venlafaxina en
desvenlafaxina no es muy eficaz en un determinado grupo de pacientes, eso
explica por qué en esos pacientes la venlafaxina no va a ser tan efectiva.
Porque no se está metabolizando correctamente a desvenlafaxina, que es el
fármaco más efectivo. La venlafaxina es efectivo también, pero la
desvenlafaxina es más. Dice ahí que al igual que la venlafaxina, la
desvenlafaxina inhibe la recartación de la serotonina y la noradrenalina,
pero sus opciones a nivel de la recartación de la noradrenalina son
mayores en comparación con sus opciones... Entonces, esto abre un campo de
estudio, una disciplina que se llama la psicofarmacogenética, que es el
estudio de los factores genéticos que explican... La eficacia de los
fármacos. Y esto es un claro ejemplo. Si hay polimorfismos en ese
enzima... Otra cosa, puede haber fármacos, otro tipo de fármacos que
estemos tomando para otras cosas, o drogas, la nicotina o el alcohol
incluso, que puedan competir con este enzima o que inhiban directamente. Y
entonces eso puede también interferir con la eficacia de... Vale, o sea
que todas esas cosas hay que tenerlas en cuenta. Nosotros no vamos a
prescribir... Pero sí que tenemos que entender que a lo mejor un paciente,
sería el caso, pero la nicotina sí que es inhibidor de determinados
complejos enzimáticos en el hígado. Y a lo mejor eso está haciendo que
los antidepresivos no funcionen igual de bien. Y el paciente te dice, es
que no me encuentro mejor, no me encuentro mejor, el psiquiatra me ha
mandado esto, pero a mí no me sirve. Y a lo mejor es porque el
antidepresivo se empieza a ver. Pues todas esas cosas que sí que hacemos
los psicólogos, se las tenéis que explicar al paciente y luego... O sea
que es muy importante. Muy bien. Ah, bueno, pues entonces, claro, la
desvenlafaxina, pues al igual que el citalopram, pues decir, joder, si el
isómero es el más activo, ¿por qué no lo sintetizamos desde anterior?
Pues eso es lo que se hizo. Y con la desvenlafaxina, pues tres cuartos de
lo mismo. Decimos, bueno, pues si es el producto del metabolismo de la
desvenlafaxina, sabemos cómo es, la química ha avanzado lo suficiente
para sintetizarlo nosotros mismos, pues ya está. Y ahora tenemos un
fármaco que es la desvenlafaxina, ¿vale? Y que tiene una afinidad mayor
por la... que su predecesor, la venlafaxina. Sin embargo, y esto es común
con la venlafaxina, son siempre más potentes a nivel del transporte. De
hecho, esto depende de la dosis, ¿vale? Entonces, conforme vamos
aumentando la dosis, se va ganando no solo en acción ISM, sino también en
acción de SRS, sino que va empezando a surgir el mecanismo específico de
la noradrenalina, ¿vale? Y de hecho, por eso se pensó al principio que
era la acción inhibidora de la noradrenalina contribuía, porque conforme
íbamos aumentando, y eso correlacionaba con la entrada en escena de este
mecanismo de inhibición. Luego, es lo que os decía, no solo está la
venlafaxina, es importante, es como si me decís... el ISM que todo el
mundo conoce, la floxetina. El inhibidor sexual de la recartación de
noradrenalina y serotonina, la venlafaxina. Es venlafaxina, pero luego hay
otros. La gloloxetina, en fin, también es importante y sobre todo, este
con el que vamos a ver después, es que se caracterizan por ser efectivos
también en síntomas del dolor, tipo fibromialgia, etcétera, ¿vale? Eso
quizás es un... es una distinción con respecto a la venlafaxina que sí
que tenéis que saber. Vale. Y que, bueno, que inhibe esto no es tan
importante, que inhibe... Luego, el minofibrado, pues igual. Y este
también, de nuevo, incluso más que la gloloxetina, es específico o es
efectivo en el tratamiento de los dolores asociados a fibromialgia. Hay un
capítulo aquí de interés en el libro sobre psicofarmacología del dolor
y habla de la fibromialgia y otras cosas. Entonces, en este caso, otra de
las cosas que caracteriza esto es que, al contrario que la venlafaxina, por
ejemplo, este, el minofibrado, como inhibidor de la noradrenalina, del
transportador de noradrenalina, y eso explica la eficacia de los síntomas.
Vale. Entonces, de aquí, de esta parte que hasta donde llevamos, ¿qué
cosas tenéis que tener claras? Bueno, tenéis que tener claro por qué es
útil la inhibición estadual, porque es que, al haber más mecanismos
implicados a aumentar la potencia antidepresiva, tenemos que intentar
reducir los efectos secundarios. Sobre todo, que este tipo de mecanismos me
va a no solo afectar a la noradrenalina y a la serotonina, sino también a
la dopamina, sobre todo, en la sinapsis de la corteza frontal, y que eso
puede contribuir a mejorar otro tipo de síntomas. Tenéis que saber, sobre
todo, eso que es la venlafaxina, el fármaco clásico. Yo creo que... En
fin, os pueden preguntar cualquier cosa, ¿no? Pero este es el buque, o era
el buque, el signo de Yaka. Y luego quizás, bueno, que todos, que la
venlafaxina y la venafaxina son primero más eficaces recaptando la
serotonina y luego, conforme aumentamos la dosis, empiezan a recaptar más.
Y luego ya estos dos, la deloxetina y epinaciprán, que además son
efectivos en el tratamiento de síntomas. Y en el último caso, el de
epinaciprán, que incluso la eficacia está cambiada, que es más efectivo
a nivel de la noradrenalina que con las... Hay otros, pero bueno, yo estaba
indicado en el tratamiento del sobrepeso, pero tenía efectos... Entonces,
pero vamos, este porque es la mejoría, la mejora de este, este y este, y
sobre todo este para la piel. Bien, ¿todo bien, Oscar? Muy bien, pues
ahora otro mecanismo. Entonces hemos visto inhibidores, entre comillas,
selectivos de la recaptación de la serotonina, inhibidores duales de la
recaptación de la serotonina y de la noradrenalina, que también afectan
un poco a la dopamina, y ahora inhibidores duales de la recaptación de la
noradrenalina y de la dopamina. Y aquí el fármaco estrella es el buque.
El fármaco estrella es el buque. Entonces, el bucropión, si bien es
verdad que es un inhibidor dual, no es menos verdad, que tiene acidez más
o menos débiles, pero que es un antidepresivo que funciona. Y como hemos
visto con la verafaxina, es un poco explicado por su... El bucropión
además es importante porque se utiliza en las adicciones, ¿vale? Para
tratar las dependencias y el uso de varias drogas. Y bueno, y que no tiene,
a pesar de que es un inhibidor de la recaptación y bueno, todas las drogas
de abuso, pero que al final lo que hace la cocaína, por ejemplo, y es un
inhibidor de la recaptación de la dopamina y hace que aumente los niveles
de dopamina en el núcleo cumbre. Pues esto podría hacer lo mismo, de
hecho lo hace, pero como tiene unas acciones no demasiado fuertes, pues...
Lo que hacemos es subir un poco el estado de ánimo, pero no llega a tener
potencial de abuso, ¿vale? Cuando os he dicho que todas las drogas de
abuso recaptan la dopamina, no quería decir eso, quería decir que todas
las drogas de abuso aumentan los niveles de dopamina en el núcleo cumbre.
Unas recaptando el sistema de transporte, inhibiendo el sistema de
transporte, y otras, pues, a través de otros sistemas, el nivel de
inmunidad en el céfalo, en el área experimental ventral, que ya
estudiaréis cuando lleguéis. Pero no es una... No es una adicción en el
sentido estricto como la de las drogas. Yo creo que ahí lo que la gente se
refiere es que si los dejas de tomar, que no se caigas. Eso es la adicción
que... Y también, en parte, es porque tienen un cierto síndrome de
abstinencia. Por eso hay que descontinuarlos poco a poco, ¿vale? Pero eso
es porque te dan efectos de rebote, ¿vale? Pues puedes tener, de repente,
no sé, ataques de insomnio. Es un poco por el síndrome de abstinencia y
afecto de rebote. No es una adicción como por las drogas, que es... Vale.
Entonces, como os decía... No sé si comentan algo para él. ¿Pero el
nivel de recaídas se hace mucho más? Sí, sí, sí. De hecho, unos más
que otros. En el libro os detallo un poco más. Pensad en que con el de la
velafaxina, las de velafaxina, pues que unos son mejores que otros en este
tipo de cuestiones de la recaída. Pero es un problema gordo con los
antidepresivos, las de la recaída. Eso ahí en el libro os... Bueno, pues
os cuenta bastantes cosas sobre eso, que yo sé muy bien que le ha hecho,
¿no? El tema de eficacia, de unos con otros, de cuáles son mejores para
la recaída. Vale. Bueno, aquí sencillamente os dice que efectivamente
bloquean tanto la bomba de transporte de la dopamina como de la... ...que
aumenta los niveles de la sinapsis y que, por tanto, actuarán en mayor
medida a nivel de... Entonces, a lo que iba. El bupropión sobre todo es
efectivo, al igual que la velafaxina, cuando se metaboliza. Vale. Es un
ejemplo también de profármaco. Entonces, sobre todo, tenéis que quedaros
con la idea que la velafaxina y otros... ...es el antidepresivo eficaz.
Vale. O sea, el bupropión funciona sobre todo porque en el metabolismo que
sufre en el hígado a velafaxina. Hay otros metabolitos activos. Bueno, yo
creo que si os... Bueno, aquí también os pone un poco qué acciones puede
tener el bupropión por su... ...tanto a nivel de la corteza del estriado,
¿no? Entonces, bueno, pues vamos a ver. Si el bupropión o sus metabolitos
lo que hacen es bloquear la detectación de la noradrenalina, pues
obviamente aquí va a aumentar los niveles de noradrenalina en las
sinapsis. Si por otro lado... Bueno, esto es un poco igual que te os
explicaba, ¿no? La dopamina se libera y como no hay sistema de
recartación propia en la corteza, pues se va a difundir por transmisión
por volumen y al estar bloqueado el transportador de noradrenalina, pues
que es, por así decirlo, el plan B. Si no hay dopamina, pues también el
tiempo que va a estar actuando la dopamina en la... Luego, en el estriado
sí que hay muchos transportadores de dopamina. Entonces, a nivel del
estriado, ¿qué sabéis? Es que el estriado tiene dos partes, una dorsal y
otra ventral. La parte dorsal está más implicada en aspectos motores y la
parte ventral, que es el núcleo accumbens, más en aspectos
motivacionales, ¿no? Pero bueno, a nivel del estriado en general sí que
hay transportadores de dopamina. Por lo tanto, ahí el bloqueo del
transporte de dopamina sí que va a tener una acción directa en aumentar
esos niveles de dopamina. Que ahí es lo que os decía, que bueno, menos
mal que la acción no es muy fuerte porque si no sí que podría tener
potencial de abuso. Entonces, un poco más o menos lo que hemos dicho
antes. Solo que en el estriado sí que hay, eso sí que tenéis que
recordarlo, en el estriado sí hay transportadores de dopamina y ahí el
bloqueo ejerce una acción directa, no solo a través del transporte de la
dopamina. Bueno, aquí hay otros. Esto es la propia de la taxina, el
metadonito, y ahí tenemos algunos fármacos experimentales. Pues ya está,
esto tampoco le daría yo más. Bueno, y luego tenemos ya otra clase de
fármacos. Los inhibidores de la recaptación selectivos, más o menos
selectivos, de la recaptación de la naradermalina. Entonces, vamos a ver,
repasando, hemos dicho que tenemos inhibidores selectivos de la
recaptación de la serotonina, fluoxetina, paroxetina, serpralina...
Citalopram, escitalopram y ¿cuál me falta? Ya lo he dicho, fluoxetina,
paroxetina, serpralina, fluvoxamina, fluvoxamina. ¿Vale? Esos 5 más 1 son
6 inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Y ya hemos
visto cómo las serotoninas, si no son capaces... Y a la dopamina en la
corteza frontal, a través de receptores que puede haber interneuronas
gabaérficas... Luego, tenemos fármacos que son inhibidores duales de
recaptación de la serotonina y de la naradermalina. Y ahí el ejemplo que
hay sobre todo es la vendafaxina, la desvendafaxina y luego la gluoxetina y
el cipran, por ejemplo. Entonces, estos fármacos duales que inhiben la
serotonina y la naradermalina también actúan a nivel de la dopamina, por
esto que os he dicho. Y luego, os tenéis que saber que, bueno, sobre todo,
su acción es sobre la serotonina, pero conforme aumenta la dosis empieza a
ser sobre la naradermalina. Y luego que la gluoxetina y el cipran son sobre
todo útiles en el tratamiento del... Luego, tenemos un mecanismo de
acción que es la inhibición dual de la naradermalina y la dopamina. Y
ahí el fármaco que os tiene que sonar mucho es el bupropión, ¿vale? Y
también tenéis que saber, al igual que la vendafaxina, que es el producto
del metabolismo, por cierto, a partir, en el caso de la vendafaxina, del
fitocomo B450-2D6, y bueno, pues el bupropión del fitocomo se convierte en
varios metabolitos que tienen acción potente, ¿no? Pero el que más os
debería sonar es el naradafaxina, ¿vale? Entonces, que la acción del
bupropión puede deberse, desde luego, a través de... Bueno, primero, que
tiene una acción débil tanto a nivel de la recaptación como de la
noradrenalina. Que la recaptación de la noradrenalina contribuye a
aumentar también los niveles de diopresivo. Y que, además, en el
estriado, tanto ventral como dorsal, sobre todo en el núcleo cúmbens, sí
que hay inhibidores de la recaptación, sí que hay transportadores de
dopamina que el bupropión o sus metabolitos lo bloquean directamente y
contribuyen directamente a aumentar, digamos hasta ahora, el clarito y la
cabeza. Y que este aumento de la dopamina, pues sobre todo en la parte
ventral del estriado va a mejorar los síntomas depresivos y que no tiene
por lo menos claramente demostradas propiedades de abuso. El bupropión que
se utiliza, de hecho, por esto en el tratamiento de la... Muy bien. Ah, y
entonces otra clase más de fármacos. Los inhibidores selectivos de la
recaptación de la noradrenalina. Y aquí tenemos dos que os tienen que
sonar muy mucho. La riboxetina y la atomoxetina. ¿Vale? Estos dos los
tienes que saber bastante bien. La atomoxetina. Yo sé que son muchos
nombres. Por eso es muy importante que vayáis estudiando cada tema, lo
repaséis mucho. Con todo y con esto seguramente al final algunos me
claréis. Así que cuanto antes empecéis ya a repasar todo, mejor para que
os tenga la cosa muy clara. De todas formas, yo lo que sí que insistiría
mucho es en hacer una columna con grupos de fármacos y meter los tres o
cuatro más importantes y eso sí. Eso sí que es lo que no podéis... No
podéis... Lo que no podéis decir es... Que la atomoxetina es un inhibidor
dual de la serotonina y la noradrenalina. No. O que la berilapaxina es un
inhibidor selectivo de la recaptación de la noradrenalina. No. ¿Vale? Ese
tipo de cosas las tenéis que separar bien. Vale, entonces... Pues estos
dos fármacos... La riboxetina empezaba a verse que tiene efectos... Que no
es tan efectiva y se está retirando. La atomoxetina... La riboxetina...
Nunca se desarrolló como antidepresivo en sí, sino que se desarrolló
para el tratamiento del síndrome de déficit de atención por
hiperactividad. Y de hecho ha resultado ser más o menos efectiva en el
tratamiento de estos trastornos. ¿Vale? Tanto modelos animales como
ensayos clínicos. Y luego, como siempre, surgen otros ensayos que dicen
que no es tan buena, pero en general es bastante... Yo una vez, hace poco,
vino un profesor a la facultad especialista en trastorno de la nariz. Y me
dijo que no era tan buena. Y me dijo que no le debía dar atención por
hiperactividad. Y le pregunté precisamente por toda la condensación de la
atomoxetina. Y dice, la atomoxetina no es que esté mal. De hecho, es
bastante efectiva. Pero, si tú puedes utilizar terapias conductuales que
funcionan perfectamente en este tipo de trastornos, no es que lo remedien
al 100%, pero son bastante efectivos o por lo menos son igual de efectivos
que la atomoxetina. ¿Por qué? ¿Por qué vas a tratar a niños? Es que
fijaros, el problema con esto es que el decibir atención por
hiperactividad, Esto todo se da en niños a partir de los 10 años y los
adolescentes. Hay muchísima, muchísima preocupación si tú das un
fármaco crónicamente a un chaval que tiene su sistema nervioso todavía
en desarrollo, a ver si no le estás haciendo algo que luego le va a dar
toda la vida. Y de hecho hay estudios que demuestran que el tratamiento
crónico con la tomoxetina durante la adolescencia luego tiene efectos en
la salud. Otros dicen que no, porque claro, como las farmacéuticas están
en medio. Pero por eso hay mucha preocupación con esto, porque es que son
fármacos que muchas veces estás dando a organismos en desarrollo,
sistemas nerviosos en desarrollo. Los fármacos también nos dicen una
cosa, porque aquí no todo es blanco y todo es negro. Los chavales se
están empezando a fumar con 11 años, 11 o 12 años. Y hay un montón de
estudios que hablan de las consecuencias, las consecuencias a largo plazo
de la nicotina. Y hay uno especialmente llamativo que se hizo en animales,
pero parece ser que se ha corroborado en seres humanos, que la incidencia
de trastornos depresivos en gente que ha empezado a fumar durante la
adolescencia es mayor, mucho mayor, que gente que a lo mejor ha empezado a
fumar mucho después, ya en la edad adulta, 20, 20 y tantos años. O sea
que... El fumar, y eso es algo que ocurre, desgraciadamente ocurre así,
pues puede tener efectos también bastante perniciosos en cambio de
trastornos depresivos. O sea que sí, la tomoxetina hay que tener cuidado
cuando se da a organismos en desarrollo, pero no perdamos de vista que eso
ya está ocurriendo, y por no hablar del alcohol. Pero la edad de inicio al
consumo del tabaco está alrededor de los 13 años. 13. Bueno, pues ¿cómo
actúan estas fármacos maravillosos? Pues, como su propiedad lo indica,
bloquean la acción del transportador presináctico de noradenalina y por
lo tanto aumentan los niveles de... Muy bien. Y ahora nos vamos con otro
grupo de fármacos. Los antagonistas alfa-2. Y aquí, la mioparmapina, los
más importantes. No debéis de perder de vista... De todas formas, que
otros muchos fármacos como los que tienen también acciones alfa-2. ¿Os
acordáis cuando veíamos todos los iconitos esos que ahí el alfa-2
siempre estaba en el parmedio? Bueno, y los alpina... Que te alpina... Pero
bueno, los antagonistas alfa-2 funcionan como antidepresivos. Ya vamos a
ver cómo. Recordad que el receptor alfa-2... En el caso de las neuronas
noradrenérgicas, era un autoreceptor presináctico cuya activación lo que
hacía era frenar la liberación de noradenalina. Luego, si nosotros
bloqueamos este autoreceptor presináctico, deja de liberar noradenalina,
que ya que no es mucha. ¿Vale? Ese freno está cortado. ¿Sí? ¿Sí o no?
¿Os acordáis o no? O sea... En el caso de las sinapsis noradrenérgicas,
la neurona que libera noradenalina tenía un mecanismo de regulación, que
es un receptor alfa-2. ¿Vale? Entonces, el receptor alfa-2 es un
autoreceptor porque está en una neurona que libera ese mismo
neurotransmisor. Entonces, cuando se ocupa, cuando hay mucha noradrenalina
y entonces el asinaxis, tanto que ya llega a nivel presináctico y se une
al receptor... Entonces, eso produce que la neurona deje de liberar
noradenalina. Es un freno. Dice, oye, que ya hay mucha, se ha unido al
receptor alfa-2 y deja de liberar. ¿Qué pasa? Que si yo bloqueo este
freno, yo bloqueo ese sensor, ese termostato, pues por mucha noradenalina
que yo libere, pues no se va a unir al freno porque está bloqueado ese
freno. Y entonces se va a seguir liberando noradenalina. ¿Vale? Que en el
caso de la depresión no. ¿Vale? Bien. Bueno, también ocurre esto, pero a
nivel... El alfa-2 actúa ya no como autorreceptor, sino como
heteroreceptor. ¿Vale? El alfa-2 también puede actuar a nivel
presináctico en neuronas serotoninérgicas. ¿Vale? Y entonces, igual, lo
que pasa es que, claro, aquí no sería la propia serotonina, sino algo que
sería noradenalina. Entonces, si yo bloqueo este freno en la neurona
serotoninérgica, pues también se va a desensibilizar la neurona y va a
liberarse más serotonina. ¿Vale? No es porque la serotonina se vaya a
unir al receptor alfa-2, no. Sino porque noradenalina que le viene de otro
lugar no va a poder frenar. ¿Vale? Esto mirarlo en el tema de los
antipsicotas. Entonces, insisto, el receptor alfa-2 puede regular la
liberación de noradenalina, bien actuando como autoreceptor, bien actuando
como heteroreceptor. ¿Vale? Actuando como autoreceptor en neuronas
noradrenérgicas y actuando como heteroreceptor en neuronas
serotoninérgicas. Entonces, aquí lo tenemos. Un poco ya más...
Tendríamos aquí una neurona noradrenérgica que hace sinapsis sobre una
neurona serotoninérgica. Entonces, aquí tenemos que esta neurona... Esta
neurona libera noradrenalina que se unirá al receptor alfa-1
somato-denurítico de la neurona serotoninérgica, pero también esta
noradrenalina se uniría al receptor alfa-2 presináctico, si es que no
está unido por la amortazapina o la meserina, como sería el caso.
Entonces, si está unido, esta serotonina se va... Perdón, esta
noradrenalina se va a liberar continuamente y va a actuar sobre el receptor
alfa-1. ¿Vale? Y esto lo que hace es aumentar la excitabilidad, el disparo
de la neurona serotoninérgica, esa acción sobre el receptor alfa-1 y al
final los niveles de serotonina... ¿Vale? Entonces, aquí, como estamos
por un lado bloqueando el freno y pisando la aceleradora. Bloqueando el
freno de la noradrenalina y pisando el acelerador de la serotonina. Y ese
acelerador es el alfa-1. Y el freno es el alfa-2. Bloqueamos el freno,
porque esto es un alfa-1, esto es el alfa-2, pero la noradrenalina se une,
bueno, es un receptor alfa-1 este, que va a aumentar el disparo de la
neurona serotoninérgica. ¿Vale? Bien. Entonces, esto sería un poco...
Este mecanismo ya lo he explicado, ¿vale? Aquí... Hemos cortado este
freno, hemos aumentado los niveles de serotonina alfa-1, se libera más
serotonina. Aquí, un poco igual. Hemos bloqueado el freno alfa-2, ¿vale?
Pero aquí lo que hemos hecho es bloquear el alfa-2, que es auco-receptor.
¿Vale? Entonces, recordad, en la neurona serotoninérgica, en el universo
matronítico, hay un alfa-1. ¿Vale? Entonces, en la neurona
serotoninérgica estaría el receptor alfa-1 somatodendrítico, que activa
la neurona serotoninérgica. Además, lo va a actuar, lo va a activar
bastante, porque aquí hay una liberación prolongada de noradrenalina,
porque se ha cortado el receptor alfa-2 que bloqueaba, que servía de
termostato, por así decirlo. Esto ocurre igual. Bueno, aquí se libera
bastante noradrenalina de manera continua, porque hemos bloqueado el alfa-2
presináctico, ¿vale? Que es un auco-receptor. Y, además, hemos bloqueado
el alfa-2 presináctico en la neurona serotoninérgica, que es un
heteroreceptor. Entonces, aquí hay una noradrenalina que se está
liberando continuamente, ¿vale? Pero que, sin embargo, no va a ser capaz
de contrarrestar la acción, de inhibir esta neurona serotoninérgica,
porque ese freno lo hemos tapado. Ese receptor alfa-2, ese heteroreceptor
alfa-2, está bloqueado. ¿Vale? Y luego, a nivel directo, a nivel del
terminal, también bloqueamos la liberación. Potenciamos la liberación de
noradrenalina, también bloqueando el auto-receptor alfa-2. O sea que
fijaros esas tres acciones que hacemos bloqueando solo el receptor alfa-2.
Hemos potenciado tanto la noradrenalina, pero, sobre todo, la serotonina, a
través de la noradrenalina. ¿Lo entendéis? ¿Sí? ¿Más o menos?
Entonces, estos fármacos, también como PIN, almacenina, se les llaman
antidepresivos noradenérgicos. ¿Por qué? Bueno, aquí, sobre todo, la
acción que tienen es fundamental, que es esta que acabamos de explicar.
Antagonizando el receptor alfa-2, potenciando la liberación de serotonina.
Y luego, tiene otras acciones, bloquea sus tres receptores de serotonina,
el 5-HT3, el 5-HT2A y el 5-HT4. Y, sobre todo, también, bloquea al
receptor H1 de histamina. Que eso puede ayudar, pues, si hay trastornos del
sueño o de agitación. En el nivel antihistamínico, pues, genera una
cierta calma, una cierta somnolencia que puede venir. Y ahora vamos a ver,
¿vale? Ya veremos que, a lo mejor, pues eso, que el bloqueo de estos tres
receptores puede también mejorar ciertos efectos secundarios. ¿Vale?
Entonces, la nirvazapina va a aumentar la serotonina a través de acciones
indirectas por la noradrenalina en los receptores alfa-1 y alfa-2. Va a
evitar los efectos secundarios de una sobreactivación serotoninérgica
bloqueando estos tres receptores. Y, además, va a tener ciertos efectos
sedantes que en determinados casos pueden venir bien, sobre todo cuando hay
trastornos del sueño, a través del antagonismo H1 de histamina. Yo espero
que, por lo menos al final del curso, quede claro que el antagonismo H1 de
histamina contribuye a efectos sedantes, aunque también puede tener
efectos sobre el peso. Al igual que el antagonismo M1 que hemos repetido
por activa y por pasiva. Entonces, aquí ahora está un poco explicado
esto. Cuando salga. Entonces, tenemos. Vale. Hay un aumento de la
liberación de serotonina por lo que ya hemos explicado. Entonces, ¿su
acción beneficiosa? Sobre todo a través del receptor H1 también. Y
luego, al bloquear los otros receptores, fijaros, al bloquear el 583 pues
nos quitamos problemas a nivel gastrointestinal y de náuseas. Al bloquear
el 582G, pues tenemos efectos ansiolíticos, también condicionados a la
acción antidepresiva. Al bloquear el 582A, igualmente, ansiolítico,
antidepresivo, nos quitamos los efectos de disfunción sexual y bueno. Y
bloqueando el receptor de histamina, cuestión de excitación y ansiedad o
la depresión, pues no puede venir bien. Puede generar un cierto incremento
de peso y una cierta somnolencia. Así que bueno, pues eso es lo que hace
la mixtazofina. Como siempre, es un equilibrio entre efectos beneficiosos y
efectos secundarios, pero bueno, la verdad es que tiene más efectos
beneficiosos. Entonces recordad, es un fármaco que es capaz de bloquear el
receptor alfa-2 que puede ser un autorreceptor a nivel de la noradrenalina
aumentando los niveles de esta, pero también puede ser un heterorreceptor
a nivel de la neurona serotoninérgica y por lo tanto, también aumenta los
niveles de serotonina. Además encima es un antagonista 5-HT2A, 5-HT2C y
5-HT3 lo cual me va a mitigar efectos secundarios ingresados, va a
potenciar los efectos antidepresivos y encima deja libre el 5-HT1A que es
el responsable de la mayoría de las escenas. Luego es un antagonista del
receptor H1 de histamina y bueno, pues esto me va a dar un cierto efecto
beneficioso si hay trastornos del sueño y también va a tener un efecto
pues calmante, ansiolítico pero como contrapartida entre aumento de peso y
somnolencia. Y eso es lo mismo para ti. ¿Vale? Eso ya es un resumen de
todo lo que acabo de decir. Bueno, y otro grupo de fármacos. La verdad es
que los antidepresivos hay muchos grupos posibles con muchos mecanismos de
acción pero fijaros, si algo un psicólogo o psicofarmacólogo debe de
conocer claramente son los antipsicóticos. Si no conocéis eso...
Entonces, ahora viene otra clase de fármacos que son antagonistas de la
serotonina y líderes de la retención. Y sobre todo los dos que os tienen
que sonar más el primero que el segundo la trazogona y la diafragma. Sobre
todo la trazogona. Entonces, tienen una acción dual. Lo que pasa, fijaros,
en este caso en contexto es que tienen una acción dual sobre la
decapación. Pero lo importante aquí es esto. Sobre todo lo que las
distingue es su antagonismo sobre la retención. Bueno, ojo, es lo
importante en combinación. Si no hay un aumento en la liberación de
serotonina por el bloqueo del transporte el resto no funciona. Entonces
ahí dice que estos mecanismos tienen una acción dual pero que los dos
mecanismos son diferentes de la acción dual de los individuos de la
metabólica. Estos, sobre todo y lo importante es que son potentes
antagonistas del 5-HT2A y a nivel en función de la dosis del 5-HT2A que
también tiene acciones sobre el receptor alfa-1 antagonistas del receptor
alfa-1 y la trazodona también y esto explica de nuevo sus acciones
sedantes es un antagonista del receptor alfa-1. Bueno, entonces como os
digo esta parte de aquí vamos a ver cómo. Ahora ojos abiertos y oídos
abiertos. Bueno, lo primero que hacen los dos la nefazodona y la trazodona
aumentan los niveles de serotonina en el espacio sináptico ¿por qué?
porque bloquean el transportador de serotonina. Eso es como un ISRX. Luego
me están bloqueando estos dos receptores y luego me dejan toda la
replétora de receptores serotoninérgicos libres pero el 2-T y el 2A
están bloqueados. Ahora vamos a ver esto primero. Recordad, hemos
conseguido en primer lugar un aumento de los niveles de serotonina en la
sinasis y a la vez hemos bloqueado estos dos receptores. ¿Vale? Entonces,
a nivel basal a nivel basal ahora mismo no hay antagonista que valga esto
es a nivel normal vamos a usar serotonina la serotonina se uniría a los
receptores ¿vale? y cuando actúa sobre el 5-HT2A pues aumenta activaría
la neurona prosináptica. Cuando actúa sobre el 5-HT2... perdón, 1A sin
embargo, cuando actúa sobre el 1A lo que hace es disminuir la tasa del 2A.
Entonces, si nosotros bloqueamos el 2A ¿qué pasa? Fijaros, todos los
receptores compiten por la serotonina todos, ¿vale? La serotonina digamos
que es como se siente atraída por los receptores serotoninérgicos. ¿Qué
pasa? Que si uno de ellos está bloqueado esa serotonina que iría al
receptor bloqueado se va a ir a los que tengan. Por lo tanto, en este caso
bloqueando el 5-HT2A ese incremento de serotonina se va a ir sobre todo al
5-HT1A y por lo tanto las acciones inhibitorias van a estar potenciadas,
¿no? Es lo que expone ahí que cuando se bloquean formalmente los
receptores 5-HT2A eh... las acciones inhibitorias de la serotonina se
potencian a nivel... ¿Vale? Sí. La diferencia... ¿Qué diferencia hay
entre serotonina y 5-HT1A? Cuando... De inhibición de serotonina lo he
explicado fatalmente. Serotonina en el 5-HT1A en el 5-HT2A genera más
serotonina. Sí. Serotonina en el 5-HT1A menos serotónica. Menos... Bueno,
no, a ver... No es que... No, porque tú... Fíjate que esta neurona No. O
sea, lo que hace es activar o no esta neurona. Perdón, si no se sabe
¿qué puede liberar? No se sabe. Normalmente no va a ser serotonina.
Serotónica. Pero a lo que voy... Entonces... Eh... Tenemos que entender
las acciones que tienen estos receptores dentro de la neurona. Y ahora...
Mirad. El receptor 5-HT1A pertenece a una... A una clase de receptores que
se llaman acoplados a proteínas G que os deben de saber. Como sabéis, las
proteínas G son de diferente tipo. Pero sobre todo podemos catalogarlas en
excitatorias o inhibitorias. La proteína G que está unida al receptor
5-HT1A es una G sub S que es excitatoria. Por lo tanto esto va a hacer que
se active una enzima que se llama adenilato ciclasa. ¿Vale? La adenilato
ciclasa lo que hace es convertir el adenosine en adenosin monofosfato en
adenosine monofosfato. Que ese adenosine monofosfato cíclico actúa como
segundo mensajero y lo que hace es activar la proteína quinasa dependiente
del adenosine monofosfato cíclico que es la pKa. Esta pKa a su vez activa
un factor de transcripción que se llama CREF que es la proteína que se
une al sitio que responde al adenosine monofosfato cíclico. Y esto al
final y esto qué importante lo que hace es que se expresen genes
importantes. ¿Vale? Como el BDNF por ejemplo. Esto deberíais de saberlo
por cierto porque esto se estudia en Fundamentos de Psicobiología. Pero
bueno no es esto bueno es una materia de exámenes para preguntar pero lo
importante lo importante al final lo importante que es que la acción de
este receptor a través de estas cascadas intracelulares va a potenciar la
expresión de ciertos genes. Es un 5HT1 ¿Pero qué hace este 5HT2? Pues
también se une a una proteína C activadora lo que pasa es que en vez de
activar una enzima que se llama adominato ciclasa lo que activa es otra
enzima que se llama fosfolipasa C y esta fosfolipasa C lo que hace es
convertir el fosfatidilignositol en diafiltricerol y el diafiltricerol
activa la proteína quinasacel que lo que hace es tener una acción
inhibitoria sobre la proteína quinasacel y por lo tanto las acciones de
síntesis de transcripción de genes están disminuidas por lo tanto a lo
que voy y esto es lo que tenéis que recordar hay una acción contrapuesta
a nivel génica entre el receptor 5HT1A y el 5HT2A todo esto va a ser la
segunda pregunta de 10 pero es que yo creo que con todo lo que tenéis que
saber insisto que estos son mecanismos básicos en biología que debéis de
saber pero bueno yo entiendo que tenéis muchas asignaturas que hace dos
años que lo habéis visto si no más así que tampoco pero sí que tenéis
que saber es que la activación de estos receptores tienen acciones
contrapuestas a nivel de las presiones vale entonces qué pasa si yo ahora
bloqueo el transporte de serotonina aumento los niveles de serotonina y
encima bloqueo el 5HT2A pues lo que ocurre es que la serotonina esa que ha
conseguido bloqueando el transporte va a actuar sobre el 5HT1A que
potenciaba la expresión de genes pero además lo que hago es bloquear el
5HT2A que me va a inhibir por lo tanto he bloqueado el inhibidor y a su vez
he estimulado el excitador luego la excitación va a ser mucho mayor y la
transcripción de genes beneficiosos va a estar potenciado ¿vale? y eso es
un mecanismo a nivel génico que explica la eficacia antidepresiva de la
sí es bioquímico pero explica las acciones explica muchas cosas es
importante pero bueno yo entiendo que tenéis mucho que estudiar luego otro
mecanismo de acción que tienen los antagonistas de la serotonina es a
nivel de la función de las neuronas piramidales en la corteza prefrontal
esperáis las neuronas piramidales son casi junto con las interneuronas
gammaérfica el genotipo celular más abundante en la corteza prefrontal y
liberan glutamato ¿no? y son las responsables en gran parte del
procesamiento de la información y como sabéis en los pacientes depresivos
hay déficits cognitivos y en parte se debe porque estas neuronas
glutamatérficas corticales pues funcionan mal entonces otra de las
acciones de los IRAs estos eh otra de las acciones corticales de los IRAs
eh beneficiosas es regular la liberación cortical del glutamato por estas
neuronas y lo que ocurre al final es que esto se traduce en que esos
déficits pues se van a corregir ¿vale? ¿cómo ocurre esto? pues vamos al
lío tenemos eh neuronas serotoninérgicas que ya supongo que sabréis a
estas alturas que sus cuerpos celulares están en los núcleos del traje
que mandan proyecciones esto ya lo hemos visto eh a la corteza prefrontal y
sobre todo a a las neuronas piramidales ¿vale? eh allí eh actuando sobre
receptores 5HT2A se va a potenciar la liberación del glutamato ¿vale? por
parte de estas neuronas y eso está bien eso nos gusta luego por otro lado
antagonizar el 1A y antagonizar el 2A eh entonces eh perdí ah sí y luego
tenemos el receptor 5HT1A que hace lo contrario que inhibe la liberación
del glutamato a nivel cortical entonces eh lo que tenemos que hacer
nosotros para potenciar la liberación hay una está esta que es la del
5HT2A está esta que es la del 5HT1A y faltaría la tercera entonces eh
nosotros claro al bloquear eh el receptor 5HT1A bueno el receptor 5HT1A
como hemos visto en la anterior es el serotonina ¿vale? entonces aquí lo
que ocurre es que eh hemos bloqueado el 5HT2A y estamos estimulando ¿vale?
porque hemos inhibido la recaptación y con esto lo que hacemos es corregir
esa liberación exacerbada del glutamato ¿vale? potenciando bloqueando el
excitador y potenciando el inhibitor ¿exagera la liberación del
glutamato? eh no en el 5HT1A la corrige y en el 5HT2A la potencia entonces
como en los pacientes depresivos puede haber incrementos exacerbados vamos
a corregirlo un poco bueno pues bloqueamos el 2A que luego aumentaba y
entonces esa serotonina eh va a potenciar si bueno de hecho el glutamato lo
tomas en la dieta claro de vitamina o sí y es un aminoácido que tenemos
nosotros pero en dosis altas es tóxico entonces es mejor y como regla
general es mejor potenciar los mecanismos de regulación que tenemos
nosotros antes que meter entonces aquí pues eso hemos mejor nos
aprovechamos del mecanismo de regulación que tenemos y ya está bueno
vamos a parar aquí ¿vale? y esto y esto ya lo vemos en la clase que viene
es que sonora muy mala para estos eh ¿eh? claro nos quedan tres clases no
cuatro clases ¿por qué?