Es que vamos a morir aquí. La luz, ¿no? Ahora, ahora... Bajo, bajo. Has
visto la luz. Es que estamos aquí en el aula muriendo de calor. Vamos a
dejar un poco de corriente. Luego si hace frío cerramos, pero... ¿Pero
qué pasa? ¿Que han abierto la calefacción? Claro, ¿están puestos la
calefacción? Sí, pero... Es que vamos a morir aquí. Sí, ¿no? Y que nos
vamos a sincopar. Vale, bueno, vamos poco a poco. Sí, por Dios, sí, sí.
Y te lo agradezco además. Sí. Muy bien. ¿Cómo estáis? Lo primero.
¿Bien? Bueno. ¿Habéis ido a la charla estupendísima que hemos tenido
esta mañana? No, padre. Bueno, está grabada. No pasa nada. Está grabada.
Podéis ir cuando queráis a verla. Os la recomiendo. Es un poco técnica.
También os lo digo. Pero muy bien. Bien. Vale. Bueno, yo os había
encargado, os había hecho un encargo y era que os leyerais lo que quedaba
para un poco ver si tenéis alguna duda porque yo quería ir saltando ya al
tema siguiente. No sé si lo habéis podido hacer. Si habéis podido
hacerlo un poco, si tenéis alguna duda o alguna cuestión. Sí. Sí, buena
cosa. Preguntan por el metabolito activo. Por ejemplo, con la quetiapina
quizás sea una cuestión, ¿veis? La cuestión es la siguiente. Estoy
buscando. El dibujito. Bueno, no lo pone. No pasa nada. Vamos a ver. Están
preguntando por las cuestiones del metabolito activo. Os adelanté en
algún sitio que a veces los fármacos, como cualquier otro producto
exógeno químico, se metaboliza, se procesa en nuestro organismo. En
varios sitios, pero normalmente un punto importante del metabolismo es el
hígado. Y en el hígado hay una serie de enzimas que se llaman citocromos,
que son los que se encargan de inactivar las sustancias de fuera, con el
alcohol por ejemplo también, por eso cuando uno bebe muchísimo alcohol
pues al hígado se le afecta, ¿no? Pero bueno, con los fármacos también
y entonces la idea es inactivarlos para luego excretarlos, ¿vale? Esa es
la cuestión. Pero a veces ocurre que el metabolito, es decir, el producto
del metabolismo de ese fármaco, es en sí un agente activo. Lejos de
inactivarlo se convierte en un agente que incluso es más activo. Y eso
pasa con la quetiapina. El metabolito es la norquetiapina. Se llama así. Y
lo que ocurre es que la norquetiapina por ejemplo… tiene más capacidades
de inhibir el transportador de noradrenalina, aquí, que la propia que
tiene aquí. ¿Vale? Y esto es una cosa, este fenómeno del metabolismo
activo ocurre con otros fármacos. ¿Vale? Entonces, la noción es esta. En
determinados casos, el producto del metabolismo hace que el metabolismo,
¿qué es eso? El producto del metabolismo sea aún más activo que el
propio fármaco. Entonces, el fármaco en sí, en realidad, se dice que es
un profármaco. Es, digamos, el precursor del fármaco más activo que es
el que nos interesa. En este caso, podría ser la norqueteapina. Luego
veremos un antidepresivo que se llama Benlafaxina, que... Ocurre lo mismo.
El metabolito se llama desbenlafaxina y también tiene propiedades
distintas que la benlafaxina. ¿Vale? Lo veremos cuando veamos los
antidepresivos o los fármacos que tienen una opción antidepresiva. Así
las cosas, insisto, a veces dependemos del hígado y dependemos de que ese
metabolismo ocurra para obtener la sustancia que en realidad es la
efectiva. Problema, y esto a lo mejor ya a alguno de vosotros y vosotras se
le está ocurriendo. Hemos dicho, en todas estas clases, que hay mucha
variabilidad individual en las enzimas del hígado que procesan los
fármacos. Entonces, si por lo que sea hay una persona que tiene algún
polimorfismo, una mutación en la enzima concreta que tiene que generar ese
metabolito activo, el fármaco va a ser menos efectivo que en el resto de
la población. ¿Vale? O sea, esa es la cuestión. Que dependemos del
hígado. Es una enzima que tiene que funcionar y funcionar bien para que se
produzca ese caso, ese paso del profármaco al fármaco en sí, al
metabolito activo. ¿Vale? Esa es la idea. ¿Lo entendéis? Pues, y como os
digo, esto es una noción que ocurre en varios casos, no solo con la
ketiapina. Vale. En este caso aquí, por ejemplo, los que tenéis marcado
con el asterisco. Son las propiedades que se atribuyen al compuesto activo.
¿Vale? Y las que no tienen el asterisco son las que son la propia
ketiapina. Sabéis que en el caso este casi todo depende de que se
convierta la ketiapina en nor-ketiapina. ¿Veis? Todo lo que tenga
asterisco. Esto, entonces. Esto, esto, esto, esto, esto. ¿Qué más se ve?
Fijaos, ¿eh? En realidad solo este, este, este y ya está. Tres son,
digamos, propios de la ketiapina. Para el resto se tiene que metabolizar en
nor-ketiapina. ¿Vale? ¿Lo entendéis? ¿Sí? Bien. Esto es importante,
¿eh? La ketiapina es un profármaco, efectivamente. Te preguntaban en
casa. Vale. Bueno, insisto. Yo no voy a hablar aquí de las, de todos los
fármacos, de las propiedades, de los usos, porque son muchísimos y lo
tenéis en el libro. Y así que, bueno. Eso ya es cuestión de que lo
leáis y de que lo entendáis. ¿Vale? Quizás, más allá de que haya
alguna otra cosa que queráis preguntar, porque ya os digo que ya es
cuestión de conocer un poco las propiedades de cada uno, me quiero parar
aquí. Porque esto, mirad, yo esto siempre lo digo. Hay, hay poco avance en
la psicofarmacología. No, no estamos descubriendo demasiados nuevos
mecanismos de acción, nuevas dianas farmacológicas. Estamos actuando
siempre los mismos receptores desde los años setenta e incluso antes. Y
los fármacos que van saliendo en realidad son fármacos que actúan sobre
las mismas dianas, pero lo hacen pues con una forma de liberación
distinta, cambia la fosología, añaden algún, algún. ¿Vale? Un receptor
más al conjunto de las dianas farmacológicas, pero poco más. En este
sentido, este mecanismo de acción, los receptores TAAR-1, que son los
receptores de aminastraza, receptores de aminastraza, sí son un mecanismo
nuevo de acción de posibles antipsicóticos. Hace, ¿cuánto? Pues hace
cinco años, yo creo, como mucho, salió en el New England Journal of
Medicine, que es una de las revistas médicas más importantes, pues un
artículo que hablaba de la posible utilidad de los fármacos que actuaran
a este nivel. Y ha habido bastante investigación. Hay muchos ensayos
clínicos que se están, que están haciendo para probar fármacos que
actúan a este nivel, de este nuevo receptor que se llama SIDA-aminastraza,
pero bueno, los resultados son como siempre contradictorios. Nada demasiado
prometedor. Luego hay otros, otros mecanismos que ya suenan, ya os lo
adelanté, el receptor muscarínico 4, por ejemplo, esta es otra diana,
pero de nuevo los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados tampoco
son súper prometedores. Entonces, insisto, las nuevas dianas que se
estaban viendo, esta era una de las más prometedoras. Ya os digo, es un
receptor para una serie de derivados de aminastraza. Son aminoácidos
pequeños que están distribuidos por bastantes zonas del sistema nervioso
central y bueno, pues ahí está. Pero ya os digo que en general no son
grandes las expectativas. Aquí tenéis un esquema de cómo funcionan estos
receptores. Ya os digo, esto seguramente nunca lo hayáis escuchado. Esta
aminastraza. Sí, a receptores de aminastraza. Pero como os digo, son
restos de aminoácidos que se van generando como consecuencia de la
síntesis de otros neurotransmisores en las que están implicados los
aminoácidos. Recordad, por ejemplo, que para la síntesis de dopamina
estaba implicada la pirosina. ¿Vale? La pirosina. Gracias. La pirosina se
convertía en dopa gracias a la enzima esta que se llama tirosina
hidroxilasa. Bien. Aquí, como os digo, de todo este producto, pues se
generan estas aminastraza. Si fijaos cómo se pone ahí, las aminastraza se
forman de los aminoácidos cuando o bien el paso de la tirosina hidroxilasa
o la tristofanohidrosilasa en el caso de la serotonina. Por cierto, se
omite ese paso y entonces se produce una síntesis menos eficiente y se
generan estas aminas de traza que se unen a estos receptores. Ocurre
además que cuando estas aminas se unen al receptor, estos receptores se
dinamizan, se mueven dentro del citoplasma, estos están dentro de la
célula, ¿vale? Por eso lo ponen aquí. Y forman una cuestión muy
importante que se llaman heterodímeros. Los dímeros son como un compuesto
de dos receptores unidos, ¿vale? Formando una nueva estructura que es los
dos receptores digamos que forman una nueva entidad. Eso se llama
heterodímero, cuando son dos receptores distintos que forman el conjunto y
homodímero cuando son los dos receptores que forman, se forman, se unen y
forman un complejo. Es decir, es como poner dos piezas del puzzle, ¿no?
Por separada. Tienen entidad, tienen función, pero también pueden unirse
las dos piezas del puzzle conservando su identidad separada pero ahora
forman una nueva entidad, ¿vale? Esos son los dímeros. Meros en griego
quiere decir parte. Y di, pues dos partes, ¿vale? O sea, es una nueva
entidad compuesta de dos partes. Puede ser heterodímero si son dos
distintos como este de aquí forma un heterodímero con el receptor D2 de
la dopamina o en otros casos pueden ser homodímeros. Imaginaros que este
receptor Tar-1 formara un compuesto con otro receptor Tar-1. Sería un
homodímero. ¿Vale? Pero si forma un compuesto con un receptor distinto a
él, como es el receptor D2, se forma un heterodímero. Una dimerización.
Bueno, la finalidad muchas veces es, pregunta por la finalidad de este
proceso, es que el homodímero o el heterodímero tiene propiedades
distintas que los receptores por sí mismos. Señaliza de una manera
distinta y bueno, pues es una diana de fármacos. Pero bueno, sobre la
formación de dímeros hay, por ejemplo en cáncer. En cáncer también
tiene mucha importancia la formación de estos dímeros porque son un
mecanismo por el que el cáncer puede progresar o por el que se pueden
generar dianas también para el tratamiento de cáncer en el cáncer de
mama, por ejemplo. Pero es un fenómeno propio de la biología. ¿Ocurre?
¿Cuál es la finalidad última? Pues creo que no se sabe. Pero lo que se
conoce es que se forman estos dímeros en respuesta a diferentes fenómenos
del organismo, que cuando se forman se pueden incluso atacar con fármacos.
Bueno, la cuestión es que no se me olvide nada. ¿Hay más dímeros que
receptores fuertes? No. Normalmente lo normal… Pregúntanse. Hay más
dímeros que receptores sueltos. Lo normal es un estado conformacional,
casi es como se llama, de monomerización, es decir, una sola unidad. Solo
cuando hay determinadas condiciones se forma el dímero. Lo que hace el
dímero además es que… Mirad, si en condiciones normales el receptor
D2… O sea, perdón, la dopamina. La dopamina señala o señaliza a
través del receptor D2, ¿vale? Aquí pueden pasar… O bien, sabéis que
el receptor D2 es un receptor de estos que se llaman acoplados a proteínas
G. Es un receptor metabotrópico. Además si es una proteína G se le pone
el apellido I de inhibitoria. Por eso el receptor D2 es inhibitoria,
¿vale? Cuando la dopamina se une al receptor D2 el resultado es que la
neurona se hiperpolariza un poco. Tiene un potencial posionástico
inhibitorio. ¿Vale? Pues va a costar más llevarla al potencial de
acción. Pero otra opción posible de la unión del receptor… O sea, de
la dopamina con su receptor, con el receptor D2, es que se active una
cascada bioquímica que se llama de la beta-arrestina. Normalmente cuando
se activa la beta-arrestina lo que va a ocurrir es que este receptor se va
a meter dentro de la neurona para que se… Se lo coman los misosomas. Es
decir, se desaparezca porque ya no funciona o ya no es necesario. O es como
se produce la famosa regulación a la baja de receptores cuando hay mucha
dopamina. ¿Vale? Acordaos estos fenómenos de tolerancia, ¿no? Pero
también la beta-arrestina normalmente… O sea, tiene como consecuencia
que se activa otra compuesta… Otra cascada bioquímica. Que se llama la
de la glicógeno-sintasa-quinasa de tipo 3. FSH3 para los áminos. Esto es
lo que va al final, por muchos mecanismos que no están aquí explicados en
medio, pero puede llevar incluso a descomponentes y todo. Lo que van a
hacer los agonistas de aminas de traza es que cuando se forma el dímero
del receptor de aminas de traza con… El de 2. Se va a inclinar la balanza
de la señalización en vez de a la beta-arrestina. En vez de a la
beta-arrestina que sabéis que os acabo de explicar, que al final por
diferentes mecanismos que no están explicados se puede generar la
psicosis. Insisto, se va a ir la balanza hacia la señalización de la
proteína G de tipo inmunitario. Es un poco la señalización esperable del
receptor de 2. ¿Vale? Entonces, insisto, el receptor de 2 puede llevar…
La activación del receptor de 2 puede ocasionar o activar dos sendas
diferentes. Una de las sendas es la de la proteína G de tipo inhibitorio
que va a hacer que esta neurona se hiperpolarice. O sea… Bueno, genera un
potencial posináctico inhibitorio. Pero la otra cascada, la de la
beta-arrestina que también puede activarse por la acción de la dopamina
sobre el receptor de 2 va a hacer que se active otra proteína que se llama
Gsk3 y al final lleve a la psicosis. Bueno, una manera de evitar que la
balanza se vaya hacia la beta-arrestina y hacia la psicosis es formar estos
heterodímeros. Estos compuestos de receptores que lo que se ha visto que
hacen es sesgar, inclinar, favorecer el lado de la balanza hacia la
proteína G de tipo inhibitorio. Bueno, ¿cómo lo veis esto? Bien.
Además, lo que se ve es que si esto se hace presinácticamente… Aquí
está explicado posinácticamente. Pero si esto se hace
presinácticamente… Lo que ocurre es que hay menos dopamina, menos
liberación de dopamina, como veis aquí también. Es que voy a ver, que
creo que no estoy escuchando las notificaciones ahora. Bueno. Bueno, lo que
pregunta la compañera es que si las investigaciones se refieren a los
fármacos nuevos, ¿no? Lo que hacen es formar estos dímeros. Sí. Lo que
están intentando es estimular con agonistas de la aminotraza estos
receptores para que se favorezca la formación de dímeros y así, por un
lado, vayamos hacia la vía postinácticamente y no a la beta-restina, eso
por un lado, y por otro lado, presinácticamente, esta dímerización lo
que hace es, fijaos, sesgar hacia el componente de G sub i y esto, por un
lado, tiene como consecuencia que se va a liberar menos la dopamina, que
también nos interesa. Sí. Y a su vez se va a inminir la producción de la
fiosina, o sea, la acción de la fiosina y la fiosina así, por lo tanto,
también la propia producción de la dopamina. Es decir, se produce menos
dopamina y se almacena en vesículas menos, por lo tanto, se liberará
menos también. O sea que tanto a nivel postináctico como presináctico,
este efecto de estimular estos receptores nuevos, pues beneficia. Tanto
porque se produce menos la Gsk3. O sea, porque se produce menos y se libera
menos dopamina. ¿Lo entendéis? ¿Sí? Sí. Eso es. Están en
investigación en fármacos agonistas del Tar-1, pero a día de hoy no hay
ninguno aprobado. Que yo sepa. Vale. Pues esto me interesaba que lo
entendierais. Fijaros aquí. Cuando un fármaco tiene estos nombres, unas
letras y unos números es que todavía está en desarrollo. Esas letras
normalmente indican el laboratorio o la universidad que lo ha patentado y
que lo ha inventado. Y luego pues este número es el número de la serie,
de la investigación. Sé, ahora que lo sé, no sé qué laboratorio es, la
verdad. Vamos a mirar. Vamos a ver. Ya por curiosidad. SEP363, 363, 856,
856. ¿Dónde está? Y ahora, mira, aquí pone ya el nombre comercial que
es el Ularotont. Ese es el nombre. Bueno. Letra A. Es de Sunitomo Pharmac.
Japonés, tiene toda la pentase. Vale, pues eso. Hay otros que son yo qué
sé… CP, que son de Pfizer. Otros que son H1 de la Universidad Hebrea.
Otros que son JWH de James Hoffman. Otros que son AM, que son de Alexander
Makriyanis. es decir, hay veces que son del químico que los sintetiza,
otros del laboratorio, ¿vale?, etc. Los ABV, me parece que son de AVI, en
fin, que eso cuando veáis estas letras seguidas de números quieren decir
el laboratorio y normalmente el número de compuestos o el número de
compuestos serialmente que están probando o lo que sea. Entonces este, por
ejemplo, el UROTOMP, pues su principal acción es la acción del agonismo a
los receptores de aminastraza aunque luego también tiene un poco de
antagonismo, o sea, de agonismo 5HT1A, 5HT1D antagonismo, 5HT7 un poquito
que sabéis que es pro cognitivo, favorece la evaluación de aceituncolina.
Y luego, el otro mecanismo nuevo que os estaba adelantando, que es este de
la sanomelina, es el de la acción a nivel de los receptores muscarínicos,
el agonismo. Normalmente agonismo parcial incluso y sobre todo, como os
digo, esta suele ser la diana, el M4, ¿vale? También el M1, pero a menos
nivel. Obviamente no es la única acción que tienen. El agonismo de los
receptores muscarínicos también, pues actúa al 5HT2C, 2B, 1D, 1B, 2A,
1A. Estos dos fueron como la gran esperanza de los laboratorios porque eran
relativamente nuevos mecanismos de acción pero tampoco han sido
grandísimos éxitos en los ensayos clínicos. Y de hecho a día de hoy
todavía no están a prueba. ¿Vale? Vale. Vale, pues bueno, con esto
terminaríamos el tema. Ya os digo, a ver, que yo haya pasado esta parte no
quiere decir que no sea importante, solo que es lo suficientemente sencilla
como para que podáis estudiarosla por vuestra cuenta. Pero de esto os van
a preguntar seguro en el examen, seguro, ¿vale? Porque es la parte un poco
de uso clínico de los fármacos. Que es importante. Las estrellitas de los
cuadros son las cruces. Las cruces de los cuadros son, pues con cuánta
afinidad se une, con cuánta afinidad, ¿vale? Eso, eso es. Vale. Bueno,
pues, ¿tenéis alguna duda de esto? No. Es que es molesto, sí, el sonido.
Pero es que es la única manera que tengo de saber si hay preguntas en
casa. Es que si no, tendría que estar cada cinco segundos chequeando. Y lo
que voy a hacer es bajarlo un poquito. Sí, sí, y se escucha. Es que si
no, no... Vamos, lo he bajado al mínimo. Sí, es que si no, no sé si hay
preguntas en casa. Lo he bajado al mínimo. A ver si ahora está un poquito
más... Es que la historia es que entonces no puedo pasar yo las páginas.
Bueno, vale, sí. Que no entra. Sí. Sí, bueno, por eso tampoco me he
metido muchísimo, pero para que supierais. Pero gracias, sí, sí. Me
parecía que no entraba, pero no estaba segura. Porque además, como os he
dicho, todavía no están aprobados. Bueno, pues... Fijaos, cambiamos de
tercio. Tema dos. Ahora vamos a hablar del otro gran grupo de trastornos
psicológicos. ¿Qué son los trastornos psicológicos que demandan
atención clínica? ¿Qué son los trastornos del estado de ánimo? Dentro
de los trastornos del estado de ánimo, por supuesto está el trastorno...
Vamos a utilizar, ya sabéis, la terminología DSM-5-PR. El trastorno
depresivo mayor. Pero también están todos los trastornos asociados.
¿Vale? Y más adelante veremos la ansiedad. ¿Vale? Pero aquí sobre todo
nos vamos a centrar... En eso, los trastornos del espectro de la
depresión, del estado de ánimo. Y también los asociados al trastorno
bipolar. Bueno, la parte primera tampoco como es una parte más puramente
psicológica... Bueno, no me voy a prestar atención porque como ya habéis
estudiado psicopatología, pues aquí lo único que intenta explicar son
las diferencias. Entre eso, las transiciones entre la manía y la
depresión y todos los estados intermedios, a veces según las personas
cíclicos intercambiables que hay entre los dos extremos del continuo.
¿Vale? Porque luego veremos algunos fármacos que lo que intentan es
estabilizar lo que se llama por abajo, es decir, estabilizar las personas
que normalmente están más en esta zona de aquí o desde arriba. Y cuando
veamos los fármacos que se utilizan para el trastorno bipolar, pues
veremos que hay fármacos que son más útiles cuando, en el caso de la
bipolaridad, hay más predominio de esta parte del espectro. Está de aquí
abajo. Y otros que se utilizan para la parte de arriba. ¿Vale? Ya os digo
que estas partes primeras tampoco aquí me voy a centrar muchísimo. Puede
haber todo esto y gente que transicione desde la manía hasta la
depresión, pasado por los estados intermedios. Gente que se queda en
estados solo depresivos, que pueden además mejorar espontáneamente pero
tener recaídas. Y el problema de las recaídas es uno de los grandes
problemas en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. ¿Vale?
Ese es uno de los grandes problemas. Incluso con las nuevas aproximaciones,
incluso con la terapia esta que ya os hablaba de los trastornos basada en
psicodélicos, que es como lo más que tenemos que está en
experimentación todavía. Y en validación. Siempre, siempre, siempre
está el problema de las recaídas. ¿Vale? Entonces, bueno, pues que lo
sepáis. Que suele haber episodios recurrentes. Las mejorías en el estado
de ánimo. Nunca una mejoría continua que lleve al estado normal. Cuando
digo normal me refiero al más habitual entre las personas que no tienen
ese estado. Y bueno, luego tenemos como os digo todo tipo de etapas o de
casos intermedios. Casos predominantemente maníacos con pequeños
episodios mixtos con algo de hipomanía junto con casos puramente
depresivos. Esto es el típico caso del trastorno bipolar, por ejemplo.
¿Vale? Esto de los tipos 1 y 2 luego en el libro os cuenta que en realidad
es mucho más complejo y que se puede hablar de muchos más tipos. ¿Vale?
Luego el 2. Cuando predominan los episodios hipomaníacos o depresivos con
alguno hipomaníaco. ¿Vale? Diferente del 1 donde hay más predominio de
los maníacos. Pero bueno, esto lo sabéis, insisto. Y luego ya todo tipo
de etapas o de situaciones intermedias entre ambos. ¿Vale? Luego también
nos dice, y esto es importante que hay unas ciertas características
comunes entre los trastornos bipolares y los trastornos del aspecto de la
esquizofrenia. Y, de hecho, está este trastorno el trastorno
esquizoafectivo que tiene componentes de ambos. ¿Vale? Por eso a veces se
dice que hay un modelo dicotómico como con dos estemos de un contínuo.
Bueno. Al final da igual porque los tratamientos que tenemos son los que
son y son los mismos. Bueno, aquí ya os digo que tenéis ese contínuo que
os decía desde un caso puro de esquizofrenia a un caso puro de trastorno
del estado de ánimo y todas estas a veces partes intermedias de los
trastornos esquizoafectivos la depresión psicótica esto, bueno, lo
sabéis. Es que habéis visto la psicopatología. No os tengo que recordar
estas cosas. Pero que hay trastornos depresivos que tienen un importante
componente psicótico en algunos casos. ¿Vale? Pero claro, ¿qué es el
huevo o la gallina primero? ¿Qué predomina más? Bueno. Insisto. Estos
son cuestiones diagnósticas. Cuando ya, supongo que ya estaréis haciendo
la PEC pues ya os estaréis metiendo en este tipo de cuestiones que además
condicionan el tratamiento, etcétera, etcétera. Pero bueno, dime, Sara.
No. No hay fármacos específicos para los trastornos de la personalidad.
Se utiliza lo que hay. Pues eso, una combinación de antipsicóticos muchas
veces combinado en algunos casos con antidepresivos según los síntomas
que predominen. Sí. Sí, sí. Sí, sí, sí. Y lo que está es la terapia
psicológica para los trastornos de personalidad como la terapia
dialéctico-conductual. En fin, bueno, eso la conocéis. Acabáis estudiado
eso. Bueno, como os digo tampoco me voy a centrar en estas cuestiones. Hay
algunas ideas que pueden ser interesantes para entender la neurobiología
subyacente y es, ahí os cuento. El trastorno de presión mayor es
progresivo es decir hay un agravamiento de los síntomas y de la
resistencia al tratamiento a lo largo del tiempo. Bueno, pues parece que
puede haber una cierta progresión incluso hablaban que podría estar
asociada a algunos componentes incluso neurodegenerativos y hay varias
demencias y trastornos neurodegenerativos que tienen fuertes componentes
depresivos y algunas veces las demencias debutan como con depresiones muy
fuertes. ¿Vale? Y esto, bueno, pues hay que también saber estar al lado.
Bueno, pero insisto nosotros somos psicólogos y psicólogas algunos lo
somos y otros lo seréis dentro de poco. Gracias. Y de lo que se trata es
que conozcáis la psicología de todo esto porque vais a aplicar terapias
psicológicas y todo esto. Pero obviamente también vais a estar en
contacto con personas que estén medicadas y que estén tratadas con
psicofármacos y tenéis que saber perfectamente cómo funcionan la
neurobiología de los trastornos del estado de ánimo y de su tratamiento.
Fijaos antidepresivos e insisto que no hay que decir antidepresivos sino
fármacos que se utilizan para la depresión porque también se puede
utilizar para otros trastornos. Y benzodiazepinas son los fármacos más
los psicofármacos más prescritos por los médicos de atención prima. O
sea, para que os hagáis una idea. Entonces bueno, pues que hay una
medicación importante de la gente. No voy a entrar porque eso es un debate
que habría que tener con mucha calma. Si mucho, si poco, si adecuado, si
inadecuado, si hay formación, sin información, si... En fin, pero es una
realidad. Es verdad que un psicólogo o una psicóloga pues es muy caro.
Vamos hablando en Madrid de unos 60 euros la sesión media. ¿Vale? Y eso
pues no todo el mundo se lo puede tener. Bueno, que me voy. ¿Qué
neurotransmisores están implicados y qué canales iónicos que enzimas
están implicados en los trastornos del estado de ánimo? Bueno, pues
aparte de los que hemos visto que ya hemos visto algunos la dopamina por
ejemplo y la serotonina pues hay otro que todavía no habíamos visto bien
y es la norepinefrina o noradrenalina. Es exactamente lo mismo por si
alguien tiene duda. Exactamente lo mismo. Lo único que es uno es una
terminología más anglosajona como norepinefrina y en una terminología no
anglosajona pues noradrenalina. ¿Vale? Pero es lo mismo porque epinefrina
quiere decir por encima del riñón y eso es porque la esta hormona se
libera y la epinefrina se libera y sobre todo la epinefrina o adrenalina
que es lo mismo se libera desde las glándulas supra por encima renales que
están epinefron por encima del riñón es lo mismo ¿vale? O sea son dos
terminologías de la raíz griega que que son absolutamente equivalentes.
Bueno la noradrenalina como nosotros no somos un país anglosajón pues
vamos a decir noradrenalina. Norepinefrina bien lo han traducido bien
entonces bueno En algunos se dice NE y en otros se explica NA por eso
tenía la duda si era NE y NA ¿dónde pone NE? Fíjate pues NE y NA es lo
mismo obviamente lo que pasa es que uno es norepinefrina uno es
norepinefrina y otro es norepinefrina ¿vale? Entonces la norepinefrina se
sintetiza desde la dopamina es decir tenemos que hacer dopamina desde la
tirosina tirosina hidroxilasa dopa eh dopamina beta hidroxilasa eh perdón
dopa y luego eh la dopamina la descarboxilasa eh la dopa descarboxilasa je
espeso la dopa se convierte en dopamina con la dopa descarboxilasa pero de
una vez que tenemos dopamina si hacemos un paso más que es este el de la
dopamina beta hidroxilasa hacemos noradrenalina meted un pasito más la dbh
la dopamina beta hidroxilasa y tenemos noradrenalina y luego Luego, la
noradrenalina, un paso más, se puede convertir en adrenalina con otra
enzima que se llama feniletanolamina N-metiltransferasa. Pero bueno, eso...
Esto yo creo que en toda la neurona, pero en los terminales axónicos sobre
todo. Vale. Y ya está. Un pasito más. Y aquí yo os decía al principio
del curso, esto es jugar con productos, o sea, con precursores, enzimas,
que se convierten, convierten esos precursores en cosas que a su vez otras
enzimas convierten en otras cosas. Hasta llegar al producto que nosotros
necesitamos o en el que estamos interesados. Entonces, insisto, lo único
que tenemos que hacer es pasar de la dopamina a noradrenalina con
extensión. Fijaos que es como que la completa, ¿no? Hasta hacer un
triángulo le ponen esto de aquí. Bueno, pues eso, la dopamina
beta-hidroxilasa. En este caso, eso es, esto es el final. En esta neurona
noradrenérgica lo que se libera es noradrenalina. ¿Vale? Pero una neurona
noradrenérgica tiene toda la maquinaria de una neurona dopaminergica. Más
la dopamina beta-hidroxilasa. Y, por supuesto, se almacenan las vesículas
con el transportador vesicular de monoaminas. Porque esto es una monoamina
también. Al igual que todas las catecolaminas son monoaminas, junto con
las indolaminas, si os acordáis, que es la serotonina. O sea, las
monoaminas se dividían en dos grupos, las catecolaminas. Dopamina,
noradrenalina y adrenamina. Y las indolaminas, que en realidad solo hemos
estudiado la serotonina. Entonces, esos dos grupos, catecolaminas e
indolaminas, forman las monoaminas. Y entonces el transportador vesicular
de monoaminas me va a valer para todas esas. ¿Vale? Bien. Pues ya hemos
visto cómo se sintetiza. Insisto, lo único que tenemos que añadir es
dopamina beta-hidroxilasa. Y ahora vamos a ver cómo se termina la acción
de la noradrenalina. Bueno, pues esto no es nada nuevo. Si es que no es
nada nuevo, tenemos nuestro transportador de noradrenalina, que nos suena.
Porque hemos estudiado algunos antipsicóticos previamente que actuaban a
nivel del transportador de noradrenalina, bloqueándolo. Si nosotros
bloqueamos este transportador, aumentamos el nivel de noradrenalina. La
sinapsis. Y esto es interesante cuando hay poca noradrenalina. Bien.
Además, no se os olvide otra cuestión, que es importante también. En la
corteza prefrontal no hay transportadores de dopamina. Y la dopamina se
recapta por los transportadores de noradrenalina. Luego, si yo bloqueo el
transportador de noradrenalina en la corteza, en la corteza prefrontal, voy
a tener una doble acción. Aumento los niveles de noradrenalina, por
supuesto, pero como también a través del transportador de noradrenalina
se recapta la dopamina en la corteza prefrontal, también estoy aumentando
la dopamina. ¿Vale? Bueno. El caso es que yo puedo, yo recapto la
noradrenalina con mi transportador, la meto dentro del nodo de la neurona.
Aquí hay una monoaminooxidasa, que es una enzima. Que se carga las
monoaminas. Tanto la A como la B, sabéis que destruye la noradrenalina y
tan ricamente. Y luego, también la catecol o metiltransferasa, se carga la
noradrenalina, pero extraneuronalmente. Que puede estar en la corteza, por
ejemplo, o en la membrana de los astrocitos, la coma. Durante tiempo había
incluso... Se estuvo pensando que pudiera estar... A nivel de NXOS o más
en el espacio de escarcelía. Pero bueno. Ya os digo esto, os lo sabéis,
porque no es nada nuevo. Es muy similar a lo que hemos visto con otros
neurotransmisores. En realidad, lo que nos interesa aquí a nosotros es
esto. Los receptores de la noradrenalina, y sobre todo nos van a
interesar... Y ya está. Luego, ahora veremos. Pero bueno. Entonces, como
buen neurotransmisor, la noradrenalina actúa a nivel de receptores. Que a
nivel postsináctico, pues tenemos bastantes. Alfa 1, alfa 2A, 2B, 2C, beta
1, beta 2, beta 3... O sea, hay de muy diferentes tipos. Y a nivel
presencial, a nivel presináctico, es el alfa 2. Este autoreceptor alfa 2
se va a comportar igual que el autoreceptor D2 de la vitamina. Igual. Es
decir, que cuando la noradrenalina se une a él, pues va a cortar la
liberación del neurotransmisor. ¿Vale? Es como el freno. Cuando hay tanta
noradrenalina que está estimulando incluso el receptor presináctico, esta
producción, pues, desaparece. Y, bueno, no es que la producción, que se
evita la liberación por exocitosis de la noradrenalina. ¿Vale? Bueno, no.
Preguntan si esto lo hace por reducción de la entrada de calcio. Y como
sabéis, es el primer mecanismo que mueve toda la maquinaria de liberación
del neurotransmisor. Pero no, lo que hace es interferir más bien con las
proteínas que están implicadas en toda la fusión de la vesícula
sináptica de la membrana neuronal. Sobre todo esa vez. Sí. Sí, preguntan
si el alfa 2 funciona como autoreceptor. Sí. Por lo menos para lo que
nosotros estamos viendo, sí. Efectivamente. Bueno, pues vamos a quedarnos
con esto. El tema del alfa 2 es importante. Luego veremos también el alfa
1 en algún caso. Pero bueno. Bien. Como ya os adelanté, este receptor
alfa 2 tiene las mismas propiedades que el D2 en el caso de la dopamina.
Cuando se une a nivel del botón terminal, interfiere con la liberación de
la noradrenalina. ¿Vale? Veis que por eso se pone aquí la barrera y ya no
puede liberarse. Pero cuando lo que... Cuando se une a nivel del... Del
terminal... Del árbol dendrítico, lo que hace es reducir la... Los
potenciales de acción, la excitabilidad de la neurona. ¿Vale? Aquí
cuando la noradrenalina se une a nivel somatodendrítico en el receptor
alfa 2, fijaos que hay dos alfa 2 y aquí hay solo uno. Esto quiere decir
eso, que reduce la excitabilidad, los disparos, los potenciales de acción
de esa neurona. Y eso hace que libere menos... Libere menos
neurotransmisores. Al final la acción, como hemos visto, igual que con la
dopamina es la misma. Al final se reduce la libera... La liberación de
noradrenalina. Eso es. Puede estar en ansiones endendritas. Y va a tener
acciones distintas pero con una finalidad convergente que es que se libera
menos noradrenalina. Eso es. Sí. No. A ver. Preguntan si es importante
saber... Bueno, tenéis que conocer que existen estas dos posibilidades al
igual que la dopamina. Y que cuando es a nivel del botón terminal lo que
se interfiere es con la maquinaria de liberación del neurotransmisor y que
cuando es somatodendrítico lo que se reduce son los... El disparo. La tasa
de disparo de la neurona. Pero nada más. Sí. Bueno, sí que tenéis que
saber que el que reduce la tasa de disparo es la acción a nivel del
receptor somatodendrítico y el que reduce... El que interfiere con los...
La maquinaria de liberación es cuando se une al receptor del botón
terminal. Eso sí tenéis que saber. Sí. Bueno, autoreceptores son los
dos. Tanto los que están en... Sí. Autoreceptores son tanto el que está
en botón terminal como está en el árbol dendrítico. Esos son los dos.
Son los dos. Autoreceptor es el que está presinápticamente siempre.
Bueno, perdón. Y que sea del mismo... El receptor que sea para el mismo
neurotransmisor que libera la neurona. Bueno, o sea que si yo libero
noradrenalina y el receptor es un receptor adrenérgico se dice
autoreceptor. Si fuera un receptor presináptico pero para otro... En un
caso más complejo en el que estaría implicada otra neurona sería un
heteroreceptor presináptico. Pero en estos casos son autoreceptores. Eso
es. La distinción es si están en la acción... Son todos presinápticos.
Son todos autoreceptores. Pero si están en la acción, interfiere con la
maquinaria de liberación. Y si están las dendríticas, lo que hace es
reducir la tasa de disparo de las neuronas. Consecuencia, en ambos casos se
liberan los neurotransmisores. Sí, sí. Te ayuda a entender mucho mejor la
fisiología de la neurona. Cómo están localizados. Y luego entender
también... Bueno, si tú haces un estudio y ves... A lo mejor que son
estos receptores los que te están subiendo o bajando con tu manipulación
experimental, pues ya puedes inferir otro tipo de consecuencias. Pero como
os digo, en la práctica... Porque en la psicofarmacología normalmente no
se va a unos detalles súper precisos porque nuestras herramientas son
fármacos y los fármacos inundan todo el cerebro, actúan tanto a nivel de
los receptores presinácticos somatodendríticos como axónicos y también
de los presinácticos, entendedme. O sea que es que aquí tenemos las
herramientas menos específicas de la psicobiología. Son fármacos que
actúan... Bañan todo el organismo, no solo el cerebro. Todo el organismo.
Porque también hay receptores adrenérgicos en el sistema nervioso
periférico, obviamente. Y también actúan sobre ellos. De hecho, por
ejemplo, para que os hagáis una idea, el propranolol, que es un
betabloqueante, el sumial famoso, se utiliza para reducir la activación
simpática. O sea, no para reducir la activación simpática, sino para...
Sí, bueno, las consecuencias de la activación de esos nervios autónomos.
Pues la taquicardia, la sudoración, etcétera. Pero también hay
receptores beta adrenérgicos en el cerebro. Y se utiliza también... Al
menos en mi experimentación, para intentar bloquear la formación de
memorias emocionales traumáticas. En la que está implicada esta
noradrenalina. O sea, lo digo para que veáis que los fármacos que hay...
La psicofarmacología este es el problema que tiene. Que a veces, como
atacas todo, matas varios pájaros de un tiro. Pero también tienes muchos
efectos secundarios debido a acciones indeseadas en otros sitios. Sí. Lo
vamos a estudiar. En el tema de la ansiedad. Ya llegaremos. Y ya os
contaré cosas muy chulas. Ya veréis. ¡Qué calor! O sea, ya no puedo con
mi vida. Voy a ver si me puedo quitar el C6 porque es que... Es que voy a
morir. ¿El micrófono este? No, es... ¿El ratón? No, no, es de cable.
Oye, pero no es tontería. Igual puedo pedir un inalámbrico. ¿Sí?
Pues... Y aquí puedo... Y no me doy paseitos. Pues es verdad. No había
caído yo, Javier. Sí, no, no, no. Pero llevas razón. Hombre, y para mí
es más... Es mejor estar aquí. Sí. Pues mira, es buena idea. Sí, sí.
Vale. Gracias. Muchas gracias. Pues muchas gracias. Bueno, ahora otro de
los fármacos que vamos a ver es... Bueno, otro de los sistemas de
neurotransmisión que vamos a estudiar porque lo vamos a ver aquí y lo
vamos a ver cuando veamos la ansiedad es el GABA. El GABA es el ácido
gamma-aminobutírico. GABA para los amigos. Y el GABA... Creo que esto ya
os lo adelanté. Se sintetiza sencillamente a partir del glutamato con una
enzima que es la ácido glutámico descarboxilasa. Ácido glutámico
descarboxilasa. Y ya está. Es un pasito más. Como hemos hecho antes con
la noradrenalina, que hemos metido un paso más de la dopamina
beta-hidroxilasa, aquí, una vez que tenemos el glutamato, metemos un paso
más el GABA, el GABA, la gas, el ácido glutámico descarboxilasa y
pasamos del glutamato al GABA. Bien. El GABA también se empaqueta en
vesículas, pero aquí no es el transportador vesicular de monoaminas, el
V2, no, es el transportador vesicular de aminoácidos inhibitorios. Acaso
el GABA no es un aminoácido? ¿Acaso no tiene fundamentalmente funciones
inhibitorias? Pues el transportador que mete un aminoácido inhibitorio en
las vesículas, como se llamará, transportador vesicular de aminoácidos
inhibitorios. No se han quebrado la cabeza. Entonces este transportador
mete el GABA en las vesículas sinásticas y se libera, como hemos visto
siempre, por exocitosis y ya está. Bien. Como con cualquier otro
neurotransmisor tenemos que ver cómo se inactiva. Y la inactivación del
GABA, pues tres cuartos de lo mismo. Tiene un transportador, que es el
transportador del GABA, que lo mete en la neurona otra vez y la enzima que
degrava el GABA, obviamente ya no es la MAO, ni la POM, ni nada, ni leches,
se llama la enzima GABA transaminasa. Y la GABA transaminasa lo que hace es
convertir el GABA en los metabolitos del GABA. No nos vamos a calentar la
cabeza con eso. Muy fácil. Al igual que hay varios fármacos que son
bloqueadores de los transportadores, con el GABA no se han desarrollado
fármacos para aumentar los niveles de GABA bloqueando el transporte. No
hay inhibidores selectivos del transportador de GABA de uso clínico. Con
lo que hemos hecho con el GABA es actuar al sobreviviente. Sobre todo a
nivel de los receptores. A nivel de los receptores. Y aquí, ojo cuidado,
que aquí viene lo complicado. Receptores de GABA, me cuesta creer que la
última edición del libro todavía mantenga el GABA-C. Hay controversias
sobre si verdaderamente el GABA-C tiene entidad como un receptor
independiente o es un subtipo del GABA-B. Pues aquí os lo han puesto. Como
un receptor independiente, con entidad propia, pues ya está. Pero es mi
obligación deciros que si vosotros incluso buscáis en la Wikipedia
receptor GABA-C os va a salir esta controversia. De GABA-A, perdón, no del
GABA-B. Digo, que en realidad se entiende como un subtipo del GABA-A.
Bueno, sea como fuera. Existen estos tipos de receptores de GABA
posinácticos. Y el GABA-B es presináctico también. Que lo sepáis.
Bueno, sobre todo, hasta luego. Nos tenemos que centrar en este. Este es el
que nos va a importar máximamente. El GABA-B, bueno, pues hay algunos
relajantes musculares como el baclofeno que se unen al GABA-B como
agonistas. Muy bien. Pero, insisto, nos vamos a centrar en esto. Fijaos. Ya
este dibujo nos delata, nos adelanta muchas cosas. Fijaos que al igual que
pasaba con los receptores AMPA y NMDA del glutamato aquí esto es un canal
iónico. Aquí estaría como el poro. Y este canal iónico por el que pasan
eso, los iones. En este caso los aniones cloruro. Está compuesto por cinco
partes. ¿Veis aquí que hay cinco? Uno, dos, tres, cuatro y cinco. Está
compuesta por cinco partes. Es un receptor ionotrópico regulado por
ligando. O sea, regulado por ligando porque tiene que unirse el GABA y es
ionotrópico porque regula un canal iónico que se abre y se cierra y ya
está. Y deja pasar los iones. En este caso el cloruro, ¿vale? Por eso
cuando se abre el receptor, el canal iónico asociado al receptor GABA-A se
produce un potencial postsináctico inhibitorio porque aumenta las cargas
negativas dentro de la neurona. ¿Entendéis lo que quiero decir, no? O
sea, si os acordáis cuando los neurotransmisores se unieron a los
receptores podía haber potenciales postsinácticos excitatorios y
potenciales postsinácticos inhibitorios. Esto es lo que hacían, era
llevar la neurona a mayor negatividad en su potencial. Si normalmente en
estado de reposo están en menos 70 milivoltios pues imaginar que uno de
estos pues lo llevaba a menos 80 a lo mejor o a menos 75. Aumentan la
negatividad, ¿vale? Y esto es porque aumenta la concentración de cargas
negativas dentro de la neurona, de aniones cloruros. Vale, bueno. Cinco
subunidades son las que componen el receptor GABA-A. Pero lo importante es
que no son siempre las mismas. Esta es la clave. Imaginaros que tenemos una
variedad de piezas para ponerlas en cinco huecos. Pero hay más de cinco
tipos, hay siete, ocho. Yo puedo crear, yo puedo rellenar esos cinco huecos
con diferentes combinaciones. ¿Vale? Y cómo sean esas combinaciones
siguen siendo todos receptores GABA-A pero si yo pongo, imaginar que las
tengo de colores. Pues pongo dos azules, una roja y una verde voy a tener
un receptor GABA-A que se va a comportar diferente que si lo hago con dos
rojas, un azul y una verde, por ejemplo. Esta es la clave. Sí, son siempre
cinco partes. Cinco subunidades. Siempre se forma un canal de cloro, ¿sí?
Pero como yo combine las cinco partes con las que puedo hacer el canal va a
modificar las propiedades de ese receptor GABA-A. Y esta es la clave. Va a
hacer que es... Bueno, ahora lo vemos, que si no, no avanza. Entonces, esto
es cómo se van formando los receptores GABA-A. Tenemos... Cinco
subunidades. Pero cada una de estas subunidades, cada una de estas cinco
piezas a su vez tiene lo que se llaman cuatro dominios transmembrano. Es
decir, cada una de estas es una proteína y como proteína son cadenas de
aminoácidos. ¿Vale? Esto es una única proteína codificada por un único
gen. Pero bueno, los genes codifican proteínas. Y las proteínas son
cadenas de aminoácidos. Y estas cadenas de aminoácidos tienen la
propiedad de atravesar la membrana. Pues son serpientes. Y esta en
concreto, algunas tienen cinco, siete... Esta tiene cuatro dominios
transmembrano. ¿Vale? Y luego aparte tienen lo que se llama una asa
citoplasmática y un dominio... o una cadena extracelular. O sea, esta
parte está en el citoplasma. Aquí estaría la neurona. O sea, la
membrana. Aquí está el citoplasma. Aquí está la bimembrana porque
sabéis que las membranas de las neuronas son dobles. Y esta es la parte
extracelular. Bien. Pero esto es una parte. Una de las piezas. Tenemos
cinco piezas. Cinco huecos. Y además podemos... No tenemos cinco
variedades. Tenemos más. Entonces, ¿qué variedades tenemos? ¿Con qué
podemos formar un receptor GABA? Bueno, pues mirad. Allí abajo tenéis las
posibilidades. Mirad. Siempre va a haber subunidades alfa. Se llaman así.
Un tipo de subunidades. Que las subunidades alfa, ahí lo tenéis. De alfa
1 a alfa 6. O sea, hay seis tipos de subunidades alfa. Luego tenemos las
beta. Que van del 1 al 3. Las delta. Que también van del 1 al 3. Perdón,
las gamma. Esto es gamma, no delta. Luego, las delta. Épsilon. Para que
veáis. Pi. Phi. Bueno. Estos son... Fijaos todos los tipos. En realidad,
casi siempre... O sea, si os fijáis en los diferentes tipos de
posibilidades de los receptores GABA. Hay una cosa que se repite siempre.
Que son las unidades beta. ¿Vale? Subunidades beta siempre va a haber.
Luego puede haber alfa 1. Alfa 2. Gamma 1. O sea, gamma 2. Delta. ¿Vale? Y
aquí, importante es que sepáis que el GABA se va a unir siempre entre sus
unidades alfa y beta. Ahí es donde se une el GABA. ¿Veis? Entre alfa y
beta, siempre va a estar unido el GABA. Y luego. Otros fármacos. Que son
exógenos. No son... El GABA son neurotransmisores. Lo hacemos nosotros.
Pero. Los fármacos que nos interesan. Que se llaman benzodiazepinas. Que
seguro que todos nos suenan. El Valium. El... El estatín famoso, ¿no? El
bromazepam. El alprazolam. El diazepam. El clonazepam. Todos esos. Todo lo
que va en AM. Son benzodiazepinas. Y luego. Hay esas benzodiazepinas. Al
igual que el GABA se une siempre entre las unidades alfa y beta. Las
benzodiazepinas siempre están entre las alfa y gamma. Pero, ¿qué pasa
cuando no hay receptores? Cuando no hay subunidades gamma. ¿Qué puede
ocurrir? Pues entonces ahí ya ese receptor no se une tanto a las
benzodiazepinas. Y lo que se va a unir cuando no hay subunidades gamma.
Puede aparecer la subunidad delta. Y además cuando ocurre esa subunidad
delta suele estar también el alfa 6. Bueno. Pues esto cambia por completo.
Cambia por completo. ¿Vale? En esta... Cuando está la subunidad delta.
Ahí ya no hay... Como no hay gamma. No se pueden unir las benzodiazepinas.
Pero se unen otras cosas. ¿Qué otras cosas? Pues los esteroides
neuroactivos. Que luego veremos lo que va a pasar. Que son el alcohol y los
anestésicos generales. ¿Vale? Y bueno, pues lo que hacen es producir una
inhibición tónica. Mantenida. Claro, si se tienen que unirlos a los
anestésicos generales. Pues normal es que la inhibición que produzcan sea
mantenida. ¿Vale? También el alcohol. Y luego veremos lo de los
esteroides neuroactivos. Por contra. Si tenemos subunidades gamma. Donde
sí se unen las benzodiazepinas. Es decir, que tienen la subunidad gamma 2.
Pues puede haber también de dos tipos. Unos que tienen la subunidad alfa
1. ¿Vale? Y esta su acción es sobre todo sedante. Y una inhibición
fásica. Es decir, concreta en el tiempo. Y si tienen los receptores alfa 2
o 3. Aparte del gamma 2. Pues producen efectos ansiosos. Tienen efectos
ansiolíticos. Tienen una localización sináptica. Ahora os explico lo que
es. Y también la inhibición es fásica. Es decir, es en un momento muy
concreto. No es tónica. No es mantenida. El que la localización sea
sináptica como aquí. O extrasináptica. ¿Qué quiere decir? Vamos a ver
si está. Sí. Pues mirad. Tenemos. Ejemplos de los dos tipos de casos de
inhibición. Tenemos aquí un receptor gamma donde se van a unir. O sea, un
receptor GABA con sus unidades gamma. Donde se van a unir las
benzodiazepinas. Y tiene una localización sináptica. Esto quiere decir
que está dentro de los dominios de la sinapsis. De estas dos neuronas. Y
además produce una inhibición fásica. Es decir, es una inhibición
fuerte. Pero mantenida en el tiempo. A ráfagas. Se corta, luego vuelve a
hacer. Pero hay partes en donde no hay inhibición. En el caso de la
inhibición. O en el caso de los receptores con su unidad delta. La
localización es extrasináptica. Fijaros que están ya prácticamente
lejos de donde está la liberación directa del neurotransmisor. Puede
haber una unión del neurotransmisor. Pero es porque difunda. Es lo que se
llama la neurotransmisión por volumen. Si os acordáis de los primeros
tres capítulos del libro. Además es una inhibición tónica. Que no es
tan fuerte. Pero es mantenida en el tiempo. No es a ráfagas. Sino que es
continua. Y además este receptor con su unidad delta. Extrasináptico. Es
sensible a los esteroides neuroactivos. Los esteroides neuroactivos. Son
moléculas que se sinteticen a partir de la pregnenonona. Que es un
metabolito del colesterol. Del procesamiento del colesterol a la
mitocondria. Esto produce estas moléculas. Los esteroides neuroactivos.
Como la alopregnenonona y otros. Y que son unas moléculas muy
interesantes. Que están empezando a investigarse de una manera muy activa.
Porque parece que pueden tener efectos por ejemplo antiadictivos. Y de otro
tipo. Incluso en algunos casos antidepresivos. Estos esteroides
neuroactivos se están empezando a ver. Se están empezando a estudiar con
más detalle. ¿Esto lo entendéis? ¿Sí? ¿Todo el mundo? ¿Sí?
Preguntan si las benzodiazepinas solo actúan en los receptores GABA. O en
otro tipo de receptores. Pues. Es muy buena pregunta. A priori que se
conozca. Sobre todo se unen con altísima afinidad a los receptores GABA.
Que yo sepa. Esto es. A lo mejor hay algo residual. Pero sobre todo esto.
La otra vuelta de la pregunta. Es que. ¿Qué ocurre? O sea. ¿Por qué
tenemos sitios de unión en un receptor. Para un fármaco externo
sintético. Esto pasa lo mismo que como. Que porque hay receptores para los
opiáceos. O para el cannabis. Y la pregunta. La respuesta a eso fue.
Cuando se descubrieron los opioides endógenos y los canabinoides
endógenos. Entonces. ¿Hay una benzodiazepina endógena? Parece que sí.
Pero no se ha descubierto todavía. ¿Por qué dividirías tú? Bueno. Pues
los esteroides neuroactivos. Sí. Pero eso es sólo para uno de los
subtipos del receptor. ¿Cuáles son los otros? Y además. Cuando tú das
un antagonista del sitio de unión de las benzodiazepinas. El flumagenilo
por ejemplo. Que se utiliza cuando hay una sobredosis de benzodiazepinas.
Pero si tú lo das en una persona. Que no ha tomado benzodiazepinas.
También produce efectos. Es como si estuviera interfiriendo. Con un
mensajero benzodiazepínico interno. Lo cual todavía no se sabe. Sí.
Bueno. Las benzodiazepinas son fármacos químicos externos por completo.
Pero debe haber algo similar a las benzodiazepinas en nuestro organismo.
Porque si no, no existiría este sistema. Porque vale. Sí. Está el GABA.
Pero es que aparte hay sitios específicos para las benzodiazepinas. Y
nadie se cree que el organismo haya generado un sitio para algo que de
repente. Miles y miles de años después. Alguien descubrió por casualidad
en laboratorio de química. No. Tiene que haber algo previo. Algo que está
en nosotros. Y que se une a ese sitio de las benzodiazepinas. Las
benzodiazepinas lo que han es aprovechado ese sitio de unión. Que estaba
para otra cosa. Lo que pasa es que la otra cosa no sabemos todavía cuál
es. ¿Vale? Muy bien. Después cinco minutitos. Bueno. Otro concepto súper
importante dentro de esto. Y que nos sirve para cuando estudiamos las
benzodiazepinas más en detalle. Es el concepto de la modulación
alostérica. Las benzodiazepinas se dice que son moduladores alostéricos
positivos del receptor GABA. ¿Y qué quiere decir? Alostérico es en otro
lugar. Eso es más o menos lo que quiere decir. En otro lugar. Alostérico.
Entonces. Fijaos. Es un mecanismo por el que tú actúas en un sitio del
receptor. Y modificas las propiedades de otro sitio del receptor. O las
acciones o las consecuencias que ocurren por la actuación de otro sitio
del receptor. Ejemplo. Eso. Benzodiazepinas con el GABA. Mirad. Aquí
tenemos un receptor GABA A. Con nuestro sitio de unión de las
benzodiazepinas. ¿Vale? Y nuestro sitio de unión del GABA. Y por supuesto
el canal de los iones de cloro que son estos de aquí. Bueno. Pues esto
está en un estado que tiene una mínima permeabilidad en estado de reposo
para los iones de cloro. Cuando se une el GABA. Que es este de aquí. Oye.
Pues se abre. Se abre. Y deja pasar. Una cierta cantidad de aniones
cloruro. Cuatro en ese caso. Ahora vamos a meter una benzodiazepina. Que es
esta verde de aquí. A su sitio de unión. La benzodiazepina fijaros que
por sí misma no hace nada. Siguen entrando los mismos dos aniones de cloro
que entraban aquí cuando no se había unido nada. Pero fijaros. Sí. Está
la benzodiazepina unida a su sitio. Y además ya se une el GABA a su sitio
también estando unida la benzodiazepina. El resultado es muchísimo mayor
que si se hubiera unido solo el GABA. Fijaros aquí entra en cuatro y aquí
están entrando pues ocho imaginaos. Fijaros aquí se abre un poquito y
aquí está mucho más abierto el GABA. Por eso se dice eso. Que es un
modulador alostérico. Porque modula las benzodiazepinas las acciones de
otro. En este caso del GABA. Potenciando su acción. No es que sean como
los cotransmisores como la deserina o la glicina necesarios para que se
abra. No. Es que si está la acción del GABA es muchísimo mayor. Pero las
benzodiazepinas por sí solas no hacen nada. Lo único que hacen es
preparar al receptor para que cuando se une el GABA la respuesta sea mucho
mayor. Eso es el concepto de modulación alostérica. Positiva. ¿Vale? Es
súper importante. Y esto es lo que hacen las benzodiazepinas. Por sí
mismas no hacen nada. Pero cuando se une. O sea si nosotros diéramos una
benzodiazepina y pudiéramos bloquear la síntesis de GABA. Inhibiendo el
ácido glucámico de escarboxilasa, la GAD. Pues las benzodiazepinas no
harían nada. Si no hay GABA la benzodiazepina no hace nada. Lo único que
hace es preparar al receptor para que cuando se una el GABA la acción sea
mucho mayor. Eso es lo que hace. ¿Vale? Pues con este concepto de la
modulación alostérica lo dejamos y nos vemos la semana que viene.
Terminad de... Esto pasa para los receptores donde suenen las
benzodiazepinas que es el GABA. GABA. Sí. Pues nada, muchas gracias. Y nos
vemos eso, la semana que viene. Estéis muy bien. Buena semana. Y nos vemos
pronto. Gracias a vosotros.