Nada, a ver si así os escucho los que estéis en casa. Bueno, pues espero
que estéis muy bien. Lo primero, que vayáis ya muy avanzados y avanzadas
en el estudio. Esto es fundamental porque ya estamos entrando en la línea
roja, en el horizonte de sucesos, en el punto de no retorno. Y ya hay que
ponerse, si no os hayáis puesto, ya no hay tiempo que perder. Tenéis que
ir más adelantados que lo que vamos viendo aquí en clase, y siempre lo
digo, porque aquí voy muy lento asentando los conocimientos para que os
quede el recurso grabado, pero vosotras y vosotros tenéis que ir por
delante, avanzando en los temas, subrayando, adelantando conceptos,
haciéndoos vuestras fichas de cabezas. La fármaco, como os dije al
principio, con el nombre, los efectos secundarios, las utilizaciones
clínicas y sobre todo el mecanismo de acción. Gracias. Esto es
fundamental para el estudio. Fue una de las recomendaciones que os di al
principio del curso. Por lo tanto, ya tenéis que haber hecho vuestros
resúmenes, haber subrayado vuestros esquemas, tenéis que haber hecho
vuestros dibujos de los circuitos en blanco y luego ya, pues, rehacerlos
una y otra vez, poniéndole los nombres, las lógicas de lo que activa, lo
que inhibe y luego vuestras fichas de cada fármaco. Estos son los
materiales básicos de estudio que tenéis que manejar. Os desrecomiendo
absolutamente que cojáis resúmenes de por ahí y os los estudiéis. Sois
muy libres de hacerlo, pero desde mi punto de vista es lo peor que podéis
hacer. ¿Vale? Dicho sea, os habéis extraído. Bien. Bueno, pues, como
recordatorio, porque al fin y al cabo yo os tengo que guiar en el estudio,
os tengo que pautar y más o menos tenéis que ir ya bien adelantados en el
tema 3. ¿Vale? Y ahí ya, y haciéndoos un poco de favor. ¿Vale?
Entonces, bueno, adelantados en el tema 3, vuestros esquemas, vuestros
diagramas de los circuitos, vuestras fichas de fármacos. Así es como hay
que estudiar esta asignatura. ¿De acuerdo? Muy bien. Bueno, pues nosotros
vamos aquí a nuestro ritmo un poco más despacio. Y lo que, si os
acordáis, lo que estábamos viendo era el sistema gabaérgico. ¿Por qué?
Bueno, pues porque va a ser una nueva diana de fármacos que vamos a ver un
poquito después para el control de los síntomas más agudos de la
ansiedad e incluso posteriormente para los trastornos del sol. Entonces,
por eso es relevante. Y, por supuesto, ya que conozcamos bien el sistema
gabaérgico, habíamos visto como el ácido gamma-amino butírico, el GABA,
era el principal aminoácido inhibitorio del sistema nervioso. Y veíamos,
bueno, pues que se hace a partir del glutamato con una nueva enzima, que es
la ácido glutámico de escarboxilasa. Hay varios tipos. Ya nos sonaba de
antes. Si os acordáis, porque habíamos visto que en determinadas neuronas
gabaérgicas, perdón, en determinadas neuronas, sí, gabaérgicas, que son
un tipo específico de esta enzima, pues ahí es donde estaba la
hipofunción del receptor NMDA según la hipótesis glutamatérgica de la
esquizofrenia. Por eso nos sonaba esta enzima, la GAD, la ácido glutámico
de escarboxilasa. Esta GAD lo que hace es convertir el ácido glutámico en
ácido gamma-amino butírico, el GABA. Y entonces tenemos que con solo una
enzima de por medio pasamos del principal aminoácido excitador del sistema
nervioso al principal aminoácido inhibidor del sistema nervioso. ¿Vale?
Bien, por lo tanto ya tenemos el GABA sintetizado a partir del glutamato
gracias a la enzima GAD, al ácido glutámico de escarboxilasa. Ese GABA,
insisto, tiene unas funciones muy distintas. Sí, dispersas, ampliamente
distribuidas. Hay GABA en todo el sistema nervioso central. Y el GABA, como
buen neurotransmisor que es, ejerce sus acciones a través de receptores.
En el libro os ponen que son los tres tipos de receptores, GABA A, GABA B y
GABA C. Os introducía la cautela en la clase anterior que en realidad el
receptor GABA C está todavía en disputa y hay determinados investigadores
por diferentes criterios farmacológicos que establecen que en realidad no
hay, hay evidencia suficiente para hablar de un receptor GABA C. Pero
bueno, en el libro os pone que está y eso es lo que tenemos que saber.
Bien, del receptor GABA B, en realidad ejercen su acción algunos
relajantes musculares como el vacioceno. Y el que nos vamos a centrar sobre
todo es el receptor GABA A. Es un receptor que es ionotrópico. Esto quiere
decir que, bueno, pues que regula, regula un canal iónico y que cuando el
GABA se une a una parte concreta, pues va a abrir y va a hacer que se
ensanche el poro que genera alrededor de él la membrana neuronal. Y por lo
tanto se favorece el flujo de determinados iones. En el caso del canal que
forma el receptor GABA A, es un canal sensible o específico, de los
aniones de cloro, de los aniones cloruro. Y por lo tanto, como son aniones,
son iones que encargan neta negativa, al entrar al interior de la neurona,
van a favorecer que la, pues que tienda a la negatividad la carga
eléctrica, generando lo que ya sabéis se llama un potencial fosilíntico
inhibitorio. Va a ser más difícil que la neurona genere un potencial, de
acción, porque está más hacia la negatividad. Y sabéis que en realidad,
para llegar al potencial de acción, la suma de todas las cargas tiene que
ser de menos 55 milivoltios. Es el umbral de excitación por el que se
empiezan a abrir los canales de sodio dependientes de voltaje y empiezan a
pasar todas las cosas que sabéis que pasan para la generación del
potencial de acción. Bien, ¿qué características tenemos que conocer del
receptor GABA A? Bueno, pues, ya sabemos que es un receptor pentamérico.
Esto quiere decir que está formado por cinco unidades. Meros en griego
quiere decir parte. Cinco partes, un receptor pentamérico. Lo que pasa, lo
que tenemos que tener en cuenta es que cada una de en esas partes es una
refractaria Proteína independiente codificada por un gen independiente,
¿vale? O sea que en realidad el receptor GABA-A lo conforman cinco genes.
Bueno, algunos son repetidos, entonces no son cinco genes distintos, pero
cinco proteínas que pueden estar codificadas por tres genes distintos en
función de las subunidades que se repitan que ahora veremos, ¿vale?
¿Qué pasa? Que las proteínas que son, son cadenas de aminoácidos y ya
sabemos que, bueno, pues estas cadenas de aminoácidos cuando están en la
membrana neuronal normalmente hacen como si fueran unas serpientes, un
serpentín que atraviesa la membrana varias veces. Y las partes que están
dentro de la membrana son lo que se llaman los dominios transmembrana de
esa proteína. Y luego aquí hay una parte, una cola que está fuera en la
parte del citoplasma y una, perdón, en la parte del espacio extracelular y
una parte que está dentro del citoplasma, una región
intracitoplasmática, ¿no? Esto es lo que tenéis aquí. Una parte
extracelular y una parte citoplasmática. Y luego las regiones
transmembrana, aquí estaría la membrana neuronal. O sea, esto es una
bicapa, una capa doble, ¿no? De lípidos. ¿Todo eso es una sola
proteína? ¿Cada pieza es una parte de una proteína? Cada pieza,
preguntan si cada una de estas cosas es una proteína. Esto es una
proteína. Esto es una, una proteína. Una proteína. Y el canal lo forman
cinco de esas proteínas. Eso es. Sí, eso es. Cada una de estas partes,
esto es una proteína, y cinco de estas conforman al final... El canal
iónico con la zona receptora, que ahora veremos, estoy haciendo un repaso,
que es en la transición, en el punto de unión de determinadas subunidades
donde se va a unir el GABA o las benzodiazepinas, que son estos fármacos
que os digo que se utilizan para el control agudo de la ansiedad, etc. Qué
maravilla esto, Javier, muchas gracias. Bien. La combinación de las
diferentes subunidades... Las diferentes subunidades van a ser las
diferentes variantes del receptor GABA. ¿De acuerdo? Entonces, bueno, pues
vamos a ver. Fijaos, cada una de estas son familias de variantes. Luego
encima cada una de ellas tiene tipos. Por ejemplo, la familia alfa 1, el
subtipo alfa 1, pues va del 1 al 6. El beta del 1 al 3. El gamma del 1 al
3. El delta del... O sea, epsilon pi fi. Bueno, da igual. El caso es que si
os fijáis aquí, que es lo que os tenéis que fijar en esta parte, vamos a
ver cómo que hay determinadas subunidades que están... Que siempre
están. Fijaos que las subunidades alfa están... Siempre. ¿Vale? Y las
beta también. Entonces, eso es como las alfa y las beta son lo estable
entre todas. Y luego ya podemos tener la presencia de gamma o de delta. Voy
a hacerlo un poco más grande. Aquí tengo que ir muchísimo porque tengo
que enseñar el teclado. No sé. Entonces, fijaros, ¿no? Las alfa, las
beta, las gamma. ¿Y dónde se unen los diferentes fármacos? Bueno,
pues... A ver si... Porque lo he hecho grande. Bueno. Pues las... El gaba,
fijaos que se unen en la interfaz. En la interfaz entre las subunidades
alfa y las subunidades beta. Ahí se nos unen el gaba. Y las
benzodiazepinas entre las subunidades alfa y las subunidades gamma. ¿Vale?
Bien. Luego, además... Bueno, esto, pues, que sepáis que son los
diferentes sitios de unión. Luego veremos un poquito más en detalle. Y,
además, puede haber otro tipo... Un tipo de receptores. Estos son
especiales, los que tienen la subunidad delta y con presencia de alfa 4 o
alfa 6. Estos son especiales por varios motivos. ¿Por qué son especiales?
Pues porque... Por su localización y por el tipo de disparo. Bueno, o de
pulso. Entonces, la localización, para empezar, es extrasináptica. Y esto
lo tenéis aquí. Aquí tenemos a la neurona presináptica. Y aquí a la
neurona posináptica. Ya lo sabemos. Pero, fijaros, una localización
sináptica, pues es la que está claramente en el... Bueno, pues así. En
el espacio sináptico justo en el espacio sináptico. Opuestamente a donde
está la zona activa de liberación de las vesículas sinápticas. Pero,
puede haber una localización extrasináptica donde verdaderamente sólo se
llega a estimular esos receptores cuando hay una liberación más masiva.
Más... Que además no se ha recaptado por los transportadores de GABA y
hay esa comunicación o transmisión por volumen de la que se habla en los
capítulos primeros. En libros os acordáis. Vale. Esto es importante
porque este receptor sólo se va a activar si tiene una localización
extrasináptica cuando hay una liberación, esto, masiva. Cuando hay pocos
transportadores y entonces no les da tiempo a recaptar el GABA que se
libera. Por tanto, como que difunde aquello, ¿no? Además son distintos
porque, fijaros, por un lado tenemos la inhibición de una naturaleza
fácil. Fásica y luego tónica. Esto es importante. Si los flujos iónicos
van como a ráfagas, estamos hablando de una inhibición fásica. Son,
digamos que en mayor cantidad pero en ráfagas. Yo creo que la analogía
más visual es que van a ráfagas. Mientras que si es tónico es, aunque
sea en menor cantidad, digamos que pasan menos iones cloruro. Pero es
mantenido en el tiempo. No va con pulsos de apertura-cierra,
apertura-cierra. Digamos que se deja abierto aunque no hay tanto caudal,
por así decirlo. Esa es la diferencia entre la inhibición fásica y la
inhibición tónica. Tónico pues es mantenido en el tiempo. Una
inhibición quizás de menor magnitud pero mantenida en el tiempo. Fásico
es una inhibición mucho más fuerte, más contenida y más limitada en el
tiempo. Por lo tanto, ya tenemos diferencias importantes. Fijaros la
presencia de estas subunidades como siendo el mismo tipo de receptor en
realidad. Sigue siendo un receptor ionotrópico. Sigue gobernando un canal
de aniones cloruro pero lo que se llaman las cinéticas de los pasos
iónicos son distintas. Aquí el flujo iónico es menor pero mantenido. De
la otra manera es mayor pero en pulso. Además la localización. Y además
también la sensibilidad a los esteroides neuroactivos. Que son diferentes
moléculas derivadas inicialmente del colesterol y luego la pregnenolona. Y
que tienen capacidad para estimular esos receptores extrasímicos. Y que
además estos esteroides neuroactivos cada vez se están estudiando más y
están recibiendo mucha investigación. Ya os lo contaba en la clase
anterior. Porque algunos de ellos están siendo investigados, por ejemplo,
para tratar las psicosis cannábicas. Es decir, episodios psicóticos
derivados de un uso muy fuerte y limitado en el tiempo del cannabis, por
ejemplo. O incluso la propia... Aunque está entredicho que pueda haber
un... Está, existe en el DSM-5. Pero bueno, el propio trastorno por uso de
cannabis hay algunos estudios que dicen que estos esteroides neuroactivos
podrían ser útiles en ese trastorno. Aunque yo os digo que hay cierto
debate en la literatura sobre si el cannabis tiene un componente adictivo
de la misma naturaleza como puede tener la nicotina o la cocaína, por
ejemplo. Pero bueno, eso ya lo veremos cuando lleguemos al capítulo
correspondiente. Bueno, pues todas estas cosas a nivel de los receptores
del GABA. Ya os digo, es importante conocer todos estos detalles. Además,
también es importante... El caso es que para esto es interesante conocer
el concepto además de la modulación alostérica. ¿Qué es la modulación
alostérica? Pues es la potenciación de las acciones del GABA cuando se
une la benzodiazepina a su sitio de unión. Y aquí lo tenéis muy
gráficamente. Fijaos, tenéis un receptor GABA-A con sus sitios de unión
del GABA entre las unidades alfa y beta y sus sitios de unión de las...
benzodiazepinas también. Entonces, aquí tenéis... Fijaros, ahí está un
poquito abierto. Bueno, muy poco. Hay un cierto paso de aniones cloruro del
exterior al interior. Cuando se une el GABA a sus sitios de unión, pues
fijaros, se abre un poquito si comparáis y bueno, pues pasa una cierta
cantidad de aniones cloruro. De dos a cuatro pasamos. Estos son números
totalmente arbitrarios, obviamente. La cuestión es que si previamente a la
unión de la benzodiazepina... Perdón, del GABA. Antes de que se una el
GABA. Se une previamente la benzodiazepina... Bueno, antes se une la
benzodiazepina. Si no unen el GABA, no pasa nada. Siguen entrando los
mismos dos que entraban antes. Pero si se une el GABA estando previamente
unida la benzodiazepina, en vez de dejar pasar los cuatro aniones, se abre
muchísimo más si comparáis el de abajo con el de arriba y deja pasar
muchos más aniones cloruro. También si comparáis lo de abajo con lo de
abajo. Esa potenciación de la acción del neurotransmisor GABA por la
unión previa del fármaco de la benzodiazepina es lo que se conoce como
modulación alostérica positiva. Alostérico en otro lugar. Es porque la
modulación positiva de las acciones del GABA no ocurre en el sitio del
GABA ni por el GABA en sí mismo, sino ocurre por una acción de un
fármaco en otro sitio de unión, en otro lugar alósteros. Una modulación
positiva, porque es de potenciación. En ese lugar se acopla la
benzodiazepina. Puede unirse bien... Bien. Un fármaco antagonista de las
benzodiazepinas. Por un lado el fumacenilo, que se utiliza como antídoto
en las sobredosis de benzodiazepinas. O lo de siempre. Si existe, que yo
creo que Javier iba por ahí en su pregunta. Si existe un lugar en una
diana biológica para un fármaco es estar nervioso, la evolución, nuestro
organismo no genera, digamos, lugares biológicos para algo que nosotros en
algún momento de nuestra historia nos habremos de inventar. No, esto no
tiene sentido. Lo que tiene sentido es que haya algún ligando endógeno
que naturalmente es el que se une a esos sitios de las benzodiazepinas. Las
benzodiazepinas digamos que usurpan ese lugar. Pero ¿cuál es el ligando
endógeno? ¿Cuál es la benzodiazepina endógena? ¿Quién lo sabe? No lo
sabemos. Todavía no lo sabemos. Pero a ver si lo descubren algún día
porque os decía en la clase anterior, hemos descubierto los canabinoides
endógenos, los opioides endógenos... Tiene que haber algo. Que sea el
ligando natural de ese sitio al que se aprovechan las benzodiazepinas y se
unen. Pero no sabemos. Bueno, ¿esto queda claro? ¿Sí? Esto es
importantísimo, ¿vale? Además las benzodiazepinas están siendo
prescritas incluso a nivel de atención primaria todos los días a todas
horas. Raro será el paciente con trastornos del espectro de la ansiedad
que os encontréis y que no esté tomando benzodiazepinas. Y de hecho el
manejo de la medicación es algo que no vais a tener que hacer vosotros,
pero sí va a ser un componente que entre dentro de la terapia. Y tenéis
que conocer muy bien porque igual esas personas pueden estar... Pueden
haber tomado mal las benzodiazepinas que se toman fatal normalmente. Aunque
hay una indicación por parte pues de los psiquiatras o de los médicos de
atención primaria que las prescriben luego la gente se las toma. Como
bueno, muchas veces. ¡Uy! Yo creo que hoy voy a estar un poquito nervioso.
Lo que quiero deciros, más que acotado en el tiempo o en un tal ya se
utilizan con pautas que además luego estos fármacos generan tolerancia.
Cada vez hay que usarlos más para conseguir el mismo efecto. Y luego
encima si se cortan abruptamente producen un efecto rebote como veis.
Entonces bueno, tienen que estar bien manejados farmacológicamente.
Preguntan si el formacionilo se utiliza aparte de como antagonista en caso
de psoriasis para otras... ¿Qué dice Pano? No sé si habrá algo en caso.
Revierte, es como la analisis. La analoxona con el caso de la sobredosis de
opiáceos. La analoxona es el mejor antagonista puro para los opiáceos y
cuando hay una sobredosis de heroína o defensa, es una naloxona y no se
utiliza para nada más. Bien. Aquí lo tenéis. Ah bueno y por supuesto en
la reversión de la anestesia también. Esto se me había olvidado, es
verdad. Porque hay componentes de los anestésicos generales que pueden
también tener un componente de benzodiazepínico y entonces pues se
utiliza. Vale. Bueno, pues ahora una vez que hemos visto las dianas
farmacológicas tanto la noradrenalina como el GABA que necesitábamos
entender nos vamos a meter ahora en algunas cuestiones ya de las hipótesis
neurobiológicas de los trastornos del estado de ánimo sobre todo en este
caso de la depresión mayor. Y aquí os digo que hay teorías de todos los
gustos también. Vamos a ver las más clásicas porque son un poco las que
más han orientado el tratamiento farmacológico pero incluso creo que fue
ya el año pasado hubo una controversia muy fuerte porque salió un
metaanálisis que estudiaba la implicación de los niveles de serotonina en
la depresión y ese metaanálisis concluía que no eran relevantes y no
cambiaban los niveles de serotonina. Los niveles del neurotransmisor Y
claro, fijaros que todo el tratamiento psicofarmacológico clásico de la
depresión está montado inicialmente sobre la serotonina utilizando
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Bueno, se
montó un revuelo que no veas. Luego salieron rápidamente otros artículos
que intentaban desmontar ese metaanálisis diciendo, bueno sí tú has
realizado una serie de estudios porque has utilizado unos criterios de
inclusión muy concretos entonces te has basado en esos estudios pero si
hacemos una revisión más amplia luego salieron revisiones narrativas más
amplias, pues se seguía concluyendo en la validez de la hipótesis
serotoninóxica de la depresión y bueno, ahí estamos los estudios súper
antiguos que inicialmente cuando se estaba investigando todo esto en los
años 60 y 70, que tomaban muestras de líquido cefalorraquídeo con
funciones lumbares en pacientes con depresión sí que veían que había en
algunos casos menores niveles de las tres monominas, de la andradenalina de
la dopamina y de la serotonina pero luego hay mucha controversia y claro,
en el momento en que te metes en estudios con personas hay que ver si
están tomando fármacos o no los pacientes familiares, la comorbilidad con
otros trastornos en fin, es complejo, y en el momento en que empiezas a
controlar los efectos de esos factores muchas veces te desaparecen las
diferencias, te desaparecen esas evidencias a favor de la implicación de
estos sistemas de neurotransmisión por lo tanto, esos estudios pues bueno,
además tened en cuenta que esto eran muestras de líquido cefalorraquídeo
para empezar tomar esa muestra ya era muy invasivo andando el tiempo la
técnica mejoró y la tomografía por emisión de positrones pues permitió
estudiar los niveles tanto de el receptor para el neurotransmisor
correspondiente como incluso con determinadas modificaciones el propio
neurotransmisor en sí ¿vale? y así las cosas bueno, se fueron acumulando
datos para las hipótesis monominérgicas de la depresión y finalmente,
como os decía inicialmente se pensaba puede haber cambios en los niveles
de los neurotransmisores de la dopamina noradrenalina y serotonina y si tú
haces un curso temporal incluso cuando das un fármaco que suben mucho los
niveles de estos neurotransmisores porque tú al final bloqueas el
transportador, la recaptación pero a la vez le haces le vas pasando las
escalas clínicas como el BDI por ejemplo y no hay correlación o sea, los
niveles de los neurotransmisores suben pero el autoinforme sobre el estado
de ánimo se mantiene como estado de ánimo y solo cuando pasan alrededor
de tres semanas de tratamiento con estos fármacos empieza a evidenciarse
un incremento en el estado de ánimo que para nada correlaciona con los
niveles de los neurotransmisores en sí por lo tanto esto era lo que decía
esta hipótesis inicial que había pocos niveles de neurotransmisores pero
como os digo esto rápidamente se descarta la cuestión además es que y
esto ya lo hemos visto en el tema 1 cuando hay poco neurotransmisor el
sistema nervioso intenta compensar esa escasez si hay pocos receptores
bueno, pues si hay poco no voy a dejar que ninguna molécula de
neurotransmisor quede sin producir un mensaje lo que hago es ampliar la red
de mis receptores es como poner muchas más antenas para escuchar un
mensaje que es muy débil muy débil ¿qué es lo que pasa aquí? los
receptores se regulan a la alza comparado con esto para compensar la
escasez del neurotransmisor pero como os decía antes no hay una
correlación entre el estado de ánimo subjetivo que bueno pues que los
pacientes pueden indicar normalmente con autoinformes y los niveles de los
neurotransmisores o de los receptores cuidado tantos sois fijaos por lo
tanto tenemos aquí estado de ánimo deprimido introducimos la medicación
aquí tenemos unos niveles como bajos puede ser del neurotransmisor
introducimos la medicación que sea normalmente un inhibidor de la
recaptación de alguna de las monominas ¿y qué hacemos? bueno pues
rápidamente los niveles de las monominas empiezan a subir pero el estado
clínico sigue estando bajo sigue habiendo estado de ánimo deprimido aún
teniendo los niveles asintóticos máximos del neurotransmisor la cuestión
por lo tanto no son los niveles del neurotransmisor en sí sino qué pasa
con los receptores esto es lo que parece que es lo que vamos a buscar como
efecto terapéutico y lo que buscamos es que hay una regulación a la baja
de los receptores porque eso cuando hay poco neurotransmisor se produce la
regulación a la alza luego vamos a revertir ese cambio pero no se va a
conseguir un efecto o una mejoría clínica hasta que ese aumento ese tono
elevado y mantenido del neurotransmisor tenga su efecto en los niveles de
los receptores es ahí y sólo ahí cuando se va a empezar a mejorar el
estado de ánimo y si veis las gráficas la sensibilización de los
receptores y del estado de ánimo son imágenes específicas esta es la
clave por eso cuando se toma se comienza una medicación por ejemplo con un
ISRS con un inhibidor selectivo de la rotación de la serotonina como puede
ser el escitalopram siempre se dice hasta que no pasen alrededor de tres
semanas no va a haber una mejoría no se va a evidenciar y esto a los
pacientes se les avisa vas a tardar en notar de hecho al principio te vas a
sentir peor te va a dar como ansiedad desazón ¿por qué? porque ese
aumento de serotonina tan fuerte que hay al principio puede tener un efecto
digamos paradójico y generar lo contrario de lo que buscamos pero una vez
que primero ya el paciente se acostumbra y segundo esos niveles mantenidos
de serotonina en este caso es un proceso lento que necesita una serie de
cambios bioquímicos incluso genéticos y que tardan unas semanas y cuando
empieza a ocurrir es cuando se nota la mejoría clínica ¿vale? ¿lo
entendéis? ¿sí? ¿todo el mundo lo tiene claro? sí claro porque tiene
poco sí es buena la pregunta claro que sí o sea pregunta ¿cómo te
llamabas? José pregunta José que ¿qué tendrá que ver o sea cuál es la
relación al final entre que haya muchos o pocos receptores y la mejoría
clínica lo vamos a ver después porque es que depende de qué receptor sea
el que se regule a la alza o a la baja si justo el que se regula a la baja
es un receptor importante para equilibrar los niveles de serotonina de una
manera natural como el 5-HT1A que veremos después pues eso va a ser lo que
contribuya es que el receptor que se tiene que regular porque nos vamos a
meter de hecho un poquito más allá el receptor si es un receptor de
serotonina o sinástico y se regula a la baja va a contribuir a que
desaparezcan todos los efectos negativos asociados si lo que se regula a la
baja son los receptores somatodendríticos que inhiben a su vez la
liberación de serotonina vamos a conseguir equilibrar de una manera
intermedia los niveles de serotonina y vamos a poder reducir poco a poco la
dosis entonces la respuesta a la pregunta es esa que depende del receptor
que se regule y las funciones que tenga el receptor objetivo va a ser aquel
que al regularse a la baja al haber pocas antenas va a contribuir a que se
aumente los niveles del neurotransmisor hasta un punto óptimo no demasiado
y esos son por ejemplo los receptores 5HT1A de serotonina que veremos más
adelante pero es muy buena la pregunta vamos a abundar en esto entonces
fijaos aquí nosotros tenemos una un esquema de una sinapsis y lo que
estamos haciendo es vamos a bloquear el transporte del neurotransmisor que
sea y bueno pues aumenta los niveles de del neurotransmisor que van a
estimular más al receptor y se va a regular a la baja acabamos de decir
pero lo conseguimos normalmente bloqueando los transportadores si
recaptadores o transportadores es es lo mismo recaptación transporte en
este caso es lo mismo y por otro lado también o sea esto sería lo que os
acabo de decir de esa hipótesis de los receptores pero bueno podemos ir un
poco más allá y podemos complicar un poco las cosas y nos metemos con la
genética porque claro la genética está en todos lados no la siguiente
hipótesis no habla sólo del número de receptores como tal sino qué
efectos tienen y qué efectos tienen a nivel genético como se adelantaba
antes pues mirad las monoaminas normalmente van a unirse a receptores
acoplados a proteínas g es decir receptores metabotrópicos y esto como
también sabéis va a producir la puesta en funcionamiento de un sistema de
segundos mensajeros puede ser el AMP por ejemplo en este caso podría ser
puede ser el inusitol trifosfato o puede ser el calcio o sea hay muchos
segundos mensajeros y estos segundos mensajeros van a poner en marcha a su
vez una máquina una cascada de señalización bioquímica que bueno pues
que va a implicar una serie de enzimas como ejemplos la proteína quinasa o
la calcio calmodulina son ejemplos hay muchas veces pero en este caso en el
caso de las monoaminas sí que sabemos que o bien por la calcio calmodulina
quinasa o bien por la proteína quinasa que está en realidad se dice
proteína quinasa dependiente de AMP cíclico vale este AMP cíclico que se
ha generado por la acción del segundo mensajero lo que hace es activar
esta proteína quinasa que a su vez va a poner en marcha a este cangrejito
entonces el cangrejito la el cangrejo en inglés es y este factor de
transcripción que es lo que es el cangrejo y le han puesto cangrejo pues
porque se parecen suena parecido y creen que su nombre es un acrónimo de
una cosa un nombre muy raro que es la proteína que se une al sitio que
responde a la adenosine monofosfato cíclico es decir hay un sitio en el
ADN que responde a la adenosine monofosfato cíclico bueno pues hay una
proteína que se une a ese sitio y esa proteína se llama pero no tenéis
que saber obviamente nada de esto pero bueno me gusta explicar los
orígenes de los nombres no están ahí porque es difícil bueno el caso es
que este factor de transcripción según una parte del ADN como es un
factor de transcripción va a favorecer que se transcriban genes y uno de
ellos es el factor neurotrófico derivado del cerebro el BDN una
neurotrofina con F y este BDNF es fundamental es una neurotrofina que lo
que hace favorece son las funciones tróficas no trópicas sino tróficas
con F es decir de favorecer el crecimiento la supervivencia la
sinartogénesis la neuroplasticidad supervivencia celular la propia
neurogénesis vale entonces esto es muy importante en realidad porque
nosotros nos dimos cuenta que pues eso que una señalización deficiente a
nivel de las monoaminas podía alterar los niveles de BDNF y los niveles de
BDNF bajos en este caso parece que tendrían correlatos con el estado de
ánimo bien pues ocurre que hay actividades físicas que podemos hacer y
que tienen como efecto aumentar los niveles de BDNF y una de ellas es la
salida a correr la actividad física con determinadas características se
ha visto en estudios animales y en personas que aumentan los niveles de
BDNF y por lo tanto al menos en teoría podría la salida a correr el
ejercicio físico podría estimular la propia neurogénesis que es un
mecanismo antidepresivo en sí mismo y esto quizás tenga esté un poco a
la base de la efectividad de los componentes de ejercicio físico de las
terapias de activación convictual que habréis estudiado ya ¿ya habéis
estudiado las terapias de activación convictual? si eso es muy bien pues
todo está conectado justo en estos días hace dos o tres días salía
precisamente en el periódico una noticia unas declaraciones del profesor
José Luis Trejo del Cajal que hablaban de esto justo de cómo el ejercicio
el titular ya sabéis los periódicos y los periodistas pues muchas veces
les gusta un titular sensacionalista salir a correr 20 minutos te genera
nuevas neuronas algo así es lo que es literal y bueno a ver en animales de
laboratorio está clarísimo o sea neurogénesis en el adulto hay al menos
en los animales muy poquita y en zonas muy complejas del cerebro pero a
verla hayla en seres humanos hasta hace poco teníamos claro más o menos
que sí porque bueno desde el año 99 que Kemperman y Gates por utilizando
bueno por una serendipia del azar en pacientes que tenían cáncer de
lengua y se les dio un fármaco para tratar eso que se llama la bromo
desoxigridina se utilizó para ese cáncer pero resulta que ese fármaco
además marcaba las neuronas bueno las células que se estaban dividiendo y
esta gente pensó ostras bueno estos pobres personas pues han muerto han
dado su cerebro a la ciencia ¿habrá alguna marca de neurona en nacimiento
en esos pacientes que han tomado ese fármaco pues resultará que sí
resultará que sí había muy poquitas pero había o sea ya en el año 99
empezó a haber evidencia de que había neurogenesis en el cerebro humano
adulto y luego vinieron muchas investigaciones más y se vio que sí que
parecía que sí sobre todo la doctora María Llorens que está en el
Instituto de Neurociencias de Alicante vamos es la última noticia que
tengo porque los científicos cada vez se mueven más bueno pues demostró
que sí que había que caían un poco en el conforme nos acercábamos a la
etapa más anciana pero sí había luego salieron otros artículos que no
esto fue un cristo en la investigación hubo como dos dos grandes facciones
la facción española que decía que sí claramente había y y luego había
otro grupo de investigadores no sé ya si Estados Unidos o Europa no
recuerdo que decían que no que eran artefactos de las técnicas pero luego
parece que la un poco se han puesto la visión que sí y pero en el cerebro
sano parece que sí un poquito en el hipocampo en el suelo dentado del
hipocampo y aparte del del búho total el BDNF importantísimo ejercicio
físico importantísimo vale y la señalización de los de las monaminas
parece que tendría su función gracias a las acciones en el BDNF amén de
otras funciones sí Javier resulta muy interesante que ya no hay ninguna
que tenga la capacidad para modificar la estructura del ADN entiendo que es
temporal vale no es que no es así pregunta Javier si CREP modifica la
estructura del ADN no solo se une temporalmente a una zona del ADN que
además está preparada para recibir o sea es una unión natural y temporal
pero no no para eh es un factor de transcripción entonces lo que hace es
que la ARN y polimerasa otra enzima vaya ahí y comience la transcripción
es como una señal para decir oye ARN y polimerasa ven aquí que
necesitamos estos genes que están justo desde donde yo estoy para adelante
es una instrucción a las enzimas de transcripción eso es de las enzimas
que tienen que sacar el molde de esa parte del ADN y hacer una ARN
mensajera es es una señal de aquí tenéis que empezar pues eso es que
estáis en casa súper callados entonces estoy como con miedo de que no se
esté escuchando las preguntas pero es que no hay preguntas bueno pues eh
no entonces efectivamente hay un montón de aspectos de factores
psicológicos y en general ambientales que pueden favorecer que no se
produzca la transcripción del gen del BDNF vale eh pues estrés eh en fin
enfermedades crónicas falta de sueño procesos inflamatorios eventos
traumáticos en la vida temprana eh alteraciones en la microbiota que ya
está muy muy de moda pues todo eso puede producir que haya niveles
insuficientes del BDNF y eso lo que produce es pues ellos lo ponen como
como el agua con la que se regan las neuronas que se harían los árboles
si no hay BDNF pues esa neurona no tiene el sustrato que necesita para
sobrevivir y va a hacerse el harakiri y eh entra en lo que se llama el
suicidio celular programado o apoptosis mientras que si la neurona recibe
la estimulación adecuada por BDNF por supuesto el BDNF es una proteína es
una neurotrofina y activa actúa a subniveles de receptores que tienen las
neuronas para el BDNF en ese sentido se comporta igual que como si fuera un
neurotransmisor pero es una neurotrofia eh y se llaman receptores TRK
receptores de tirosina quinesa vale bueno el caso es este pues la neurona
si eh pues hace hace poco el harakiri pues ya está es apoptosis y muerte
si recibe la estimulación por parte del BDNF o los receptores TRK pues
está ahí vivita y coleando floreciendo etc esa es la bueno otra cuestión
importante es otra de las posibles hipótesis todo esto no son no son
hipótesis digamos de hecho lo que la literatura dice a día de hoy es que
en realidad todo esto está unido vale son partes son todo uno piezas del
puño y están unidas y cada vez estamos más cercanos de conocer cómo se
van uniendo esas piezas vale bueno otra cuestión son y de hecho
directamente relacionada con la con el BDNF y los procesos de plasticidad
son es la pérdida de las espinas dendríticas sabéis que las espinas
dendríticas son donde se produce el contacto sináptico vale entre el
axón de la membrana presináptica y el árbol dendrítico pero dentro del
árbol dendrítico hay estas estructuras estas espinas que digamos son una
estructura de maximizar la información receptiva de nuevo no son
receptores claro que no son esos abultamientos de la propia dendrita pero
sirven para aumentar la superficie de contacto y de recepción ahí es
donde están los receptores mirad os voy a poner para que veáis porque hay
un montón de fotos preciosas eh a ver que os ponga de de las eh para que
veáis además estas son fotos si preguntan si el bnf se puede fabricar en
laboratorios nosotros lo tenemos y se puede inyectar en el cerebro de los
animales hay millones de experimentos que se han hecho con eso en seres
humanos no pero tiene una explicación y es que claro tú ten en cuenta que
si tú das bnf empiezas a estimular el crecimiento de neuronas pero muchas
veces sin control y de hecho por ejemplo para que te hagas una idea la
inyección de bnf puede incluso favorecer procesos plásticos cuando no
interesa que haya un ejemplo claro en las adicciones de hecho el bnf
aumenta las propiedades adictivas de la cocaína porque porque favorece
plasticidad y asociaciones pero no tiene que haberlas como con las drogas
que tú asocias el estado que tienes cuando tienes la inyección de la
droga con los estímulos que tienes ambientales y por eso se dan las
recaídas pues esos procesos de plasticidad no interesa que ocurran y el
bnf los facilita y esto es solo un ejemplo imagínate por otro caso con las
experiencias traumáticas hay un estado de hiperplasticidad cuando estás
ante estímulos peligrosos puede facilitarse el estrés postraumático por
ejemplo o sea es muy fácil hacer bnf es un péptido se hace ya os digo
nosotros lo tenemos en laboratorio pero no para darlo a un ser humano
sería muy difícil de controlar que no se den efectos secundarios
indeseables o procesos de crecimiento anómalo de las neuronas y tener un
tumor cerebral por ejemplo o de la glia es estimular naturalmente los
niveles de bnf con actividades que sabemos que promueven su síntesis como
el ejercicio por ejemplo preguntan por la amnesia si el ejercicio físico
podría mejorar a ver el problema con la amnesia cuando es por un
traumatismo o un accidente cerebrovascular o una infección que ha
producido nunca va a hacer mal el ejercicio físico pero sospecho que no
sería para nada suficiente y en el caso del alzheimer se suelen hacer
programas de ejercicio físico para mejorar pero tampoco hay evidencia de
que sean súper efectivos si preguntan si en algún momento pues digamos a
nivel de las actividades normales del ser humano del ciclo vital puede
haber más BDNF que debiera no lo que se me ocurre es que a lo mejor en las
propias diferencias individuales en la síntesis BDNF o polimorfismos en
los receptores del BDNF sí que explican por ejemplo mayor o menor
susceptibilidad a determinadas enfermedades neurológicas o tumores
cerebrales o a lo mejor trastornos del estado de ánimo eso sí que puede
ser una vía de y seguro que algo hay pero con polimorfismos en el receptor
sí, sí bueno pues entonces aquí fijaos tenemos qué maravilla estas
espinas dendríticas las estáis viendo en casa fijaos qué preciosidad
cómo se ven a ver si pudiera ampliarlo ¿lo veis? ¿veis qué bonito?
estos son básicamente las dendritas y aquí tenéis las dendritas son como
ramas tienes un tronco principal y luego van saliendo eso ramificaciones y
bueno pues si las ramificaciones más lejanas a la acción terminal al soma
es donde empieza a haber más profusión en las espinas dendríticas o
todos esos boconcitos que veis aquí mirad aquí es como se van
reconstruyendo ¿veis? bonito esto es una reconstrucción normalmente se
hace con o bien con animales transgénicos que expresan la proteína verde
fluorescente que es una proteína que tienen las medusas pero se puede
hacer genéticamente que los animales la expresen esto tiene más años que
el ser humano y entonces tienes un animal que es fluorescente y utilizas su
cerebro para que la propia fluorescencia que tiene ese animal porque lo has
modificado genéticamente te ayude a visualizar así de bien las neuronas
porque si no no se ven o si no lo haces tú manualmente con una con una
micropipeta microscópica pinchas una neurona y la llenas de pues del
síntesis fluorescente que sea se suele usar también otro que se llama el
amarillo lucifer pues eso bueno es que esto es una pasada esto es precioso
yo me puedo pasar aquí viéndolo todo el tiempo esto es muy bonito
también se ven súper bien las espinas las veis mirad aquí ya coge nos
centramos en una en concreto y se puede incluso para que veáis eh se puede
analizar la morfología de la neurona de la espina veis o sea se puede con
programas de ordenador esto hay un investigador que se llama Javier de
Felipe eh también en el Instituto de Tecnológica Biomédica de la
Universidad Politécnica de Madrid y se dedica a esto entonces se pueden
catalogar las espinas dendríticas por su forma y muy muy burdamente pues
las hay unas que se llaman de tipo champiñón que son de cuello estrecho y
luego la cabeza enorme luego otras que son finitas que son las nacientes y
luego una especie de estado intermedio entre las dos y bueno parece que
cada una de ellas tendría una función diferente en los procesos
cognitivos vale donde está vale bueno pues entonces las espinas
dendríticas esto aquí o acá 20 minutos gracias bueno pues aquí tenemos
las espinas dendríticas que son como os podéis imaginar el componente
fundamental del procesamiento de la información y de y bueno pues es donde
se produce ese ese intercambio la sinapsis etcétera qué pasa que los
estudios en personas con depresión y que han donado su cerebro y luego se
puede ver pues demuestran claramente que hay menos niveles de espinas
dendríticas en el hipocampo esto porque ocurre pues en parte porque en
estas personas además y esto se sabe la psicología clínica nos lo dice
desde hace mucho tiempo que hay una vivencia del estrés muy elevada y y
bueno con disminución las expectativas de autoeficacia y todas estas
cuestiones que vosotros conocéis muy bien y por lo tanto eso al final a
nivel biológico seguramente conlleve un incremento en las hormonas del
estrés sobre todo los de los corticoides eh supongamos el cortisol vamos
sabéis lo que es el cortisol no y eso produce al final atrofia dendrítica
de hecho los estudios con resonancia magnética sí que son los que se
utilizan para ver la estructura del cerebro si hay más sustancia gris o
menos sustancia gris más sustancia blanca o menos sustancia blanca nos
dicen claramente que en esas regiones del hasta luego del lóbulo temporal
eh de la circunvolución del hipocampo hay atrofia hay menor eh digamos una
disminución del volumen de sustancia gris y luego los estudios de
microscopía como los que os he enseñado pues son los que nos dicen que
hay menos espinas dendríticas porque la resonancia magnética no tiene no
no llega a un nivel de resolución microscópico como para ver las espinas
claro que no solo ve la sustancia gris o la sustancia blanca claro eh la lo
que se ve en la resonancia es disminución de sustancia gris que puede ser
pérdida de neuronas o pérdida de de las espinas inicialmente no se sabía
parece luego como se han visto esos cerebros postmortem que sobre todo es
por pérdida de las espinas pero muerte neuronal también no tanta
claramente son las espinas pero bien esto eh tenemos que entender muy bien
por qué ocurre y ya os lo he ido adelantando ocurre porque hay una una
regulación en un complejo aparato de diferentes engranajes
interrelacionados en las que fijaros están presentes procesos
inflamatorios de los que la microdía eh en los que la microdía tiene un
papel fundamental que también el estrés oxidativo cuando se forman los
radicales libres famosos radicales eh que tienen una alta reactividad
química y están implicados en la muerte neuronal pues esto hace que eso
mueran determinadas neuronas en zonas muy concretas veremos que ya os lo he
dicho en en zonas del hipocampo sobre todo el hipocampo ventral en la parte
ventral del hipocampo porque es en esta parte ventral y no tanto en la
dorsal o bueno porque es especialmente relevante que sea en el hipocampo
ventral porque el hipocampo ventral está muy implicado en la regulación
del eje hipotálamo hipofisario adrenal entonces es un poco el que lo
regula el que lo frena el que evita que haya una hiper reactividad del eje
hipotálamo hipofisario adrenal es decir el que va de el hipotálamo en
concreto en los núcleos paraventriculares del hipotálamo donde se segrega
el el factor liberador de corticotropinas hormona liberadora de
corticotropinas el crh que viaja hasta la la hipófisis anterior para
liberar la hormona adenocorticotropa la cth la formación y liberación del
cortisol esto os acordáis del tema 13 de fundamentos de psicobiografía y
del tema 5 de psicología fisiológica bueno el caso es que se produce ya
os digo no se sabe muy bien cuando empieza pero una vez que empieza esto es
un ciclo hay inflamación hay estímulos inflamatorios de hecho un poco
exageradamente para mi gusto se ha empezado a decir que la depresión es
una enfermedad inflamatoria es una microglía que lo que hace es liberar
agentes proinflamatorios eso va a alterar la bioquímica cerebral y va a
favorecer la generación de procesos de radicales superóxido bueno y de
procesos de estrés oxidativo nuestras neuronas tienen mecanismos para
intentar controlar el estrés oxidativo que hay en enzimas como la
superóxido dismutasa y la catalasa que intentan controlar esa producción
de radicales libres vale puede que no sea suficiente y al final se de un
estrés oxidativo exacerbado y la neurona muera si muere y es
específicamente en el hipocampo en el hipocampo ventral ese regulador
maestro del eje hipocolámico hipofisario adernal lo vamos a perder va a
haber una hipersecreción de cortisol y el eje HPA no va a detectar que hay
mucho cortisol y va a parar ese freno no existe entonces está un poco
exagerado está un poco exacerbada ese tono de cortisol además se dan
todos esos procesos de desregulación de las neurotrofinas del BDNF eso
afecta un poco también y a ella sí lo que decía Javier hasta luego en
alteración en procesos epigenéticos incluso es decir en los mecanismos
que regulan que los genes puedan transcribirse o no esos son los mecanismos
epigenéticos y que además se transmiten a la descendencia ¿esto qué
quiere decir? que si yo lo estoy pasando mal en la vida eso genera en mí
una marca que aún luego ya estando bien puedo pasar a mi descendencia
porque eso va por las vías germinales también por la generación de los
géneros y esto es un ciclo que se perpetúa sí ¿cuáles son los
mecanismos a la descendencia bueno pues es que en realidad claro pensad que
estos sobre todo son estudios en animales donde tú puedes hacerles cosas o
sea hacer un estudio experimental y luego ver lo que se transmite a la
descendencia y cómo se transmite pues te diré una cosa unos estudios
iniciales ah bueno por si no habéis oído preguntaban eso que si hay algo
positivo que se pueda transmitirse epigenéticamente a la descendencia pues
los estudios iniciales que hubo ya hace bastantes años en el año 2009
más o menos de ¿cómo se llama este hombre? me parece que se llamaba
Pierce demostraban que si tú expones a los animales por ejemplo a los
efectos de la cocaína la hipótesis que tenían es que luego la
descendencia pues iba a tener más vulnerabilidad al desarrollo de
conductas de consumo de cocaína y lo que se dijo era justo al contrario en
esos estudios es que luego los animales cuyos padres habían sido expuestos
en algún momento de su vida a la cocaína las descendencias de la primera
generación filial tenían menos se autoadministraron menos labor y ya os
digo no tiene nada que ver porque era por la vía paterna no materna en
este estudio si lo recuerdo bien y aparte no es que fuera en el momento de
la previa a la copula que alterara para nada no fue antes sí entonces
bueno lo que pasa es que con el estrés por ejemplo sí se ha visto en
efectos contrarios bueno es un todo esto de la epigenética de la conducta
está todavía muy en pañales y los estudios muchas veces no terminan de
replicarse incluso que era por modificaciones epigenéticas a nivel del
receptor B2 que se transmitían por los espermatozoides o sea a ese nivel
de detalle se lleva a llevar pero bueno yo creo que para que tengamos datos
consolidados hay que esperar todavía 10 o 15 años sí pero eso incluso
aunque nunca ha conocido a su padre la roca hija nunca los conocieron eso
es importante no hay no es porque haya cambiado la conducta maternal o
paternal porque incluso se hacen estudios de cross foster es decir que les
crían madres adoptivas o padres y luego se hace todo tipo de cruces
imagínate un macho que ha sido expuesto a la cocaína se le pone a
cruzarse con una hembra naif una hembra que ha tenido exposición antes de
la gestación a la cocaína con un macho sin cocaína los dos con cocaína
o los dos sin cocaína o sea todo tipo de cruces y siempre antes de la
cópula para que sean efectos eso epigenéticos es muy muy interesante esto
de la epigenética bueno todos estos ciclos si se perpetúan mucho en el
tiempo al final como os pone ahí bueno pues producen daños en la sinapsis
de las neuronas se llama la cirugía de los ciclos de las neuronas que son
los ciclos de los ciclos que la cirugía hay una otra es decir de los
ciclos y se pueden hacer esas las esencias de la circulación de
circulación del no la circulación de la circulación de que va desde el
núcleo paraventricular del hipotálamo al lébulo anterior de la
hipófisis, a la de la hipófisis, y luego a las glándulas suprarrenales,
que son las que le producen y liberan el cortisol. Si esto se rompe, pues
vamos a tener un sistema que no responde, que no corta, no pone el freno a
los niveles de cortisol. A ver, preguntan si se puede desarrollar algún
tipo de tolerancia al estrés que produzca cambios en este circuito. Sí,
el estrés mantenido en el tiempo, durante mucho tiempo, en niveles altos
de estrés, precisamente lo que hacen es eso. Se produce una
hiperestimulación a nivel de las neuronas que tienen los receptores para
los corticoides, para el cortisol, que son de dos tipos, se llaman
receptores de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Pues los
receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides en esta zona se
estarían estimulando mucho porque hay mucho estrés y mucho cortisol y eso
es lo que produce la muerte celular y la atrofia. O sea que sí, es justo
eso, el estrés mantenido durante mucho tiempo y niveles altos de estrés.
O sea que yo no sé cómo estará ahora mismo mi hipocampo, madre mía,
porque llevo dos años que me va a dar algo. Bueno, y el problema es ese.
De hecho, esto es un test antiguo que tiene poca validez ya, yo creo, pero
al principio había una cosa que se llama test de supresión de la
dexametasona. La dexametasona es un fármaco que se utiliza, es un
corticoide. Esto que cuando se dan corticoides pues para evitar el rechazo
o para bajar en los enfermedades autoinmunes, bajar el sistema inmune, se
dan corticoides. Bueno, pues uno es la dexametasona. Y lo que se hacía
era, bueno, si tú metes un corticoide, metes dexametasona, los niveles
tuyos de cortisol tienen que bajar porque has hecho una estimulación, has
hecho pensar a tu organismo que de repente tienes mucho corticoide. Y por
los sistemas de retroalimentación negativa, el organismo dice, ostras, me
he pasado, echa el freno, no hagas más corticoides. Bueno, pues ese freno,
esa supresión de la dexametasona o de un corticoide, por esto que os he
contado, está ausente en las personas con depresión. Y esto es lo que se
hacía, se metía dexametasona, perdón, se metían los niveles de cortisol
y no bajaban. Pero bueno, tenía también poca sensibilidad porque hay
otros trastornos en los que también se rompe la retroalimentación
negativa y los HPA. O sea que no era muy específico y no, vamos, para
hacer un buen juicio clínico y un buen diagnóstico de depresión, lo que
hay que hacer es una evaluación psicológica, o sea, que dé análisis de
sangre. Este es lo explicado, la atrofia que se produce por la pérdida de
la retroalimentación negativa, mucha estimulación al CPH, muchos niveles
de corticoides y eso pues se perpetúa en el tiempo. Bueno, también os
había dicho que la depresión es un proceso inflamatorio y el sistema
inmune juega un papel súper importante en todo esto. Esto es algo que
está empezando a verse. Ahora, entonces, puede haber diferentes eventos
ambientales. Ahí los tenéis, estrés crónico, alteraciones en la
microbiota, experiencias vitales y estresantes en la infancia, enfermedad
mental crónica, propia obesidad. Todo eso va a condicionar al sistema
inmune. Ah, bueno, el sueño, factores genéticos, todo esto. Entonces, la
microbiota. La microglía es el, bueno, pues las células residentes del
sistema inmune en el sistema nervioso central, ¿vale? O sea, las células
del sistema inmune en el sistema nervioso central es la microglía. La
microglía procede de una población inmune que está en el sacrovitelino
inicial y que coloniza el cerebro en etapas muy tempranas del desarrollo
prenatal y ya se queda en el sacrovitelino inicial. Quedan ahí,
residentes, alcanza un estado de equiescencia que se llama y se reproduce
la microglía. Pero ellos se quedan en el cerebro. Y ya os digo, proceden
de esa población inmune. El equivalente en el sistema nervioso, en el
sistema, en la periferia, son los monocitos. Que, bueno, pues luego cuando
penetran tejidos concretos, luego se diferencian. Tienen acciones inmunos
más concretas. Pero ya os digo que la microglía es el sistema inmune
presente, residente, en el sistema nervioso central y es un poco la que va
a estar patrullando. Bueno, el tema de la microglía es súper complejo.
Está presente en muchas formas. De hecho, a mí me acaban de dar un
proyecto este año para estudiar el papel de la microglía en el cuadro
patológico de la adicción. Es decir, en animales. Hay animales que
consumen droga y que acaban mostrando los criterios, digamos, diagnósticos
de la adicción. Como el consumo persistente a pesar de que no está la
droga disponible, una motivación exacerbada o un consumo a pesar de las
consecuencias negativas. Animales que cumplen esos criterios diagnósticos,
que son alrededor del 20% de los que consumen la cocaína, luego tienen,
pues se ha visto, características de plasticidad diferentes, anómalas,
pero no se sabe por qué. Y una hipótesis es que, puede ser que la
microglía esté produciendo alteraciones en la plasticidad cerebral de
esos animales. Porque, por ejemplo, las espinas dendríticas que hemos
visto antes, ¿cómo creéis que suben el nivel? Bueno, pues hemos visto
que puede ser por el BNF. Pero ¿cómo se quita una neurona las espinas
demás que no necesita? Pues no lo hace ella sola. Llama a la microglía
para que se las coma. . Bueno, total. Entonces tenemos microglía que,
cuando está en ese estado homeoide, que aparece ahí es cuando está en un
estado de reposo, un poco patrullando a ver qué pasa. Bien. Entonces,
cuando la microglía se activa y ya se pone en ese estado ramificado, ese
estado de microglía activa. Segrega estas sustancias que son las
tipotinas. Bueno, que las conoces de sobra . Por eso es tan importante que
hagáis fundamentos de hipotiroidología y la probéis. Esas citoquinas son
los mensajeros químicos del sistema inmune, pero que también las neuronas
tienen receptores para las citoquinas, ¿vale? Y funcionan eso como osos
inmunotransmisores. Y algunas citoquinas pueden favorecer ese estado de
inflamación. Y citoquinas proinflamatorias hay muchas. Las más
importantes son la interleuquina 6 y la interleuquina 1-beta y otro que se
llama el factor de necrosis tumoral alfa, o TNF-alfa. Estas son quizás las
tres proinflamatorias más importantes. Son citoquinas que cuando se
activan sus receptores... ...producen procesos inflamatorios, ¿vale? Esta
interleuquina 6, cuando se va de madre, produce eso. Está asociada a la
tormenta de citoquinas que es la que se estaba cargando la gente en la
pandemia de COVID. Por ejemplo, la tormenta de citoquinas es por una
hiperestimulación en parte de la interleuquina 6. Y cuando se intentaba
tratar esto, pues lo poco que había que eran... ...anticuerpos
monoclonales junto al receptor de esa citoquina, de esa interleuquina 6.
Que nunca me acuerdo cómo se llama. Es que como se me mete algo en la
cabeza... Bueno, ahora no lo voy a encontrar. Yo os lo diré. Yo os lo
diré. Bueno. Entonces todo esto puede ir... ...de madre en los procesos
patológicos, como la depresión. Y esto es en parte por eso os decía, la
depresión, según esta moderna terminología y esta visión, a veces se ve
como un trastorno neuroinflamatorio. Pero claro, puedes decir... Pues, oye,
¿por qué no damos antiinflamatorios? Un ibuprofeno y se acabó la
depresión. Pues no, no es tan fácil. Seguiremos hablando de esto en la
clase que viene. Muchas gracias. Sí, voy a sacarlos ahora mismo. Bueno,
no, por la clase que viene. ¿Habéis firmado todos? No, no, no, no, no.
Funcionó súper bien. Así que muchas gracias. A la junta, dices. Sí. A
la junta de facultad. Gracias.