Hola, hola, hola. Hola, hola. Más o menos me he constado. Sí, sí, sí.
Qué bien. Bueno, gracias, Javier. Pues gracias. En torno, si quieres. Sí,
así está bien. Muchas gracias. Muchas gracias. Bueno, a ver, que acabo la
clase anterior, firmo y todo esto, ya sabéis. Bueno, feliz año. Lo
primero, espero que estéis muy bien, que hayáis podido descansar, estar
con la familia, disfrutar, o con los amigos, y estudiar. Estudiar mucho.
Mucho, mucho, mucho. Bueno, yo casi me vengo aquí. La semana pasada. De
hecho, estaba saliendo por la puerta para venir, hasta que me dijo una
compañera, no, no, que viene y clase. Y digo, ostras. ¿Llega hasta venir?
No, pues yo estuve a punto de venir, porque claro, como habíamos
comentado, va, tenemos dos semanas, no sé qué. Ninguno dijimos nada. A
mí no me avisaron en el centro, pues yo casi vengo. Así que bueno, pues
ya está. Lo que nos dé tiempo y ya, pues hay que darle fuerza. Bien. Pues
si os acordáis, estábamos hablando de... Yo creo que nos habíamos
quedado aquí en este punto más o menos. Habíamos visto lo de la fuerza,
la inserción de los receptores AMPA. Creo que era por ahí que nos
habíamos quedado. A ver, esto sí lo habíamos visto. Lo del arroje de
peasa. Yo creo que nos habíamos quedado por aquí. Sí, sí, sí, sí. A
ver si alguien nos lo confirma, pero creo que sí. Bueno, pues si no, es un
buen sitio para recapitular. Bueno, vamos a ver. Recapitulando,
efectivamente. Si os acordáis, lo digo para aterrizarnos después de las
mantecadas. Y de todo. Estamos estudiando procesos de plasticidad
sináptica, en concreto de potenciación a largo plazo. Que sabéis que es
el proceso celular que se piensa que puede estar detrás de los procesos de
aprendizaje y memoria. ¿Y en qué consiste la potenciación a largo plazo?
Pues es un fortalecimiento de la respuesta sináptica como consecuencia de
la estimulación de la neurona presináptica, de una determinada
estimulación. Es decir, que cuando dos neuronas se estimulan juntas con un
determinado patrón de estimulación, la conexión entre ellas se hace más
fuerte y además este fortalecimiento dura en el tiempo. Por eso se dice
potenciación a largo plazo. Y estábamos hablando de que había mecanismos
presinápticos que no se entienden tan bien y mecanismos postsinápticos,
es decir, cambios en la neurona presináptica y cambios en la neurona
postsináptica que explican el fortalecimiento de la conexión entre las
dos, conexión sináptica, claro. Los cambios presinápticos, como os digo,
no se entienden tan bien, pero sabemos que hay mecanismos mensajeros. Hay
mecanismos retrógrados, como el óxido nítrico, que parece que median en
ese aumento de la liberación del neurotransmisor, ¿vale?, que es el
mecanismo presináptico por excelencia. Y los mecanismos postsinápticos,
bueno, hay varios tipos, porque también veíamos, estoy intentando eso,
hacer esta recapitulación, que hay, digamos, una potenciación a largo
plazo temprana, que durante... ...como una hora, más o menos, y una
potenciación a largo plazo ya, digamos, de fase tardía, que dura horas o
incluso días. ¿Vale? Bien, los mecanismos de la potenciación temprana
son distintos de los de la potenciación tardía. Los de la potenciación
más tardía, pues implican síntesis de nuevas proteínas, cambios
estructurales, que es un poco lo que estábamos viendo, yo creo que nos
habíamos quedado un poco ahí. Y esos cambios estructurales de la
sinapsis, como que las espinas dendríticas se van perforando, incluso se
hacen varias de donde había una, pues ahora hay dos, se forman las
sinapsis perforadas, etcétera, etcétera. ¿Vale? Y como os digo, implica
la síntesis de proteínas mediado por este factor de transcripción tan
importante que es CREP. ¿Vale? CREP es un factor de transcripción, como
os acabo de decir. ¿Y qué es un factor de transcripción? Es una
proteína que se une a los sitios, digamos, regulatorios del ADN y favorece
que, bueno, pues que se sinteticen nuevas proteínas, que se transcriban
genes y se sinteticen proteínas. Genes como... Genes como el BDNF, que es
muy importante para los procesos de plasticidad sináptica. O potenciación
a largo plazo. El BDNF es factor neurotrófico derivado del cerebro. Es una
neurotrofina, la conocéis yo creo que de fundamentos de psicobiología.
Voy a cerrar porque hay jaleo afuera y no me concentro. ¿Vale? Entonces,
bueno, yo creo que nos habíamos quedado por ahí, pero básicamente hay
mecanismos, insisto, que aseguran la fase tardía de la potenciación a
largo plazo y otros que aseguran la fase temprana de la potenciación a
largo plazo. Bien. Entonces, vamos a seguir viendo un poco estos mecanismos
de mantenimiento de la plasticidad. ¿Vale? Insisto, estamos ahora
preocupándonos por los mecanismos que mantienen la LTP horas o días, lo
que se llama la ley LTP o LTP tardía o PLP en castellano porque funciona a
largo plazo. Y, insisto... Cuando se han hecho estudios, tú... incluso en
animales que tú les pones unos electrodos y les lanzas unos protocolos de
estimulación eléctrica que tú sabes que producen potenciación a largo
plazo y luego analizas el cerebro, tú ves que las espinas dendríticas han
aumentado mucho a lo largo de los días. ¿Y cómo se produce este aumento
de las espinas dendríticas? Y no solo aumento del número, sino también
de la superficie de la espina, que es muy importante. O sea, no solo que
haya más, sino que sean más grandes, porque las espinas dendríticas es
donde se va a producir el contacto sináctico. Entonces, si hay más y son
más grandes, pues más superficie receptora hay, porque las espinas
dendríticas además se pueblan de receptores AMPA, como veremos después.
Por lo tanto, es como si tuviéramos, imaginaos, un desierto entero lleno
de paneles solares. Van a ser capaces de captar un montón de información
y de responder. Bueno, pues vamos a... ...ver que para este aumento de las
espinas dendríticas se van a tener que dar varias condiciones. Van a tener
que... ...aumento, aumento. El aumento de las espinas, pues van a tener que
haber algunos cambios en las proteínas. En algunas proteínas que son como
el esqueleto de la célula, de la neurona, como la actina. La actina es una
proteína del citoesqueleto y es súper importante para, digamos, son como
el andamiaje, la estructura, ¿vale? El armazón. Entonces, claro, esa
actina va a lo que se llama polimerizarse y despolimerizarse porque está
hecha de cachitos y se hacen filamentos. Imaginaros que son como los
andamios. Los andamios se van construyendo una pieza con la otra, pues esto
es igual. Tú vas ensamblando las piezas de actina para hacer la estructura
de la espina dendrítica, por ejemplo. Entonces, esta polimerización de la
actina, esta formación de esos andamios, de esas estructuras de actina,
pues es súper importante, ¿vale? Para esos cambios en las espinas
dendríticas. Pero es que además, y esto es quizás lo más importante y
lo que os pueda costar ahora, para que se produzcan estos cambios que hemos
mencionado, hemos visto que os estamos comentando aquí de polimerización
y despolimerización de la actina, ¿veis? Aquí están los filamentos de
actina que están compuestos por esas unidades que se llaman monómeros,
¿vale? Para que se produzca todo esto de la polimerización de la actina
y, por lo tanto, aumento del tamaño de la espina dendrítica, también
tiene que haber un juego. de unas proteínas que son estas de aquí, las
Rho-GTP-Asas o Rho-A, estas. Estas juegan un papel súper importante en
estos procesos de polimerización y despolimerización de la actina que en
última instancia son las que van a llegar a la expansión de las espinas
dendríticas que a su vez son los que van a asegurar el mantenimiento de la
potenciación de la bioplasia. Entonces vamos a ver esto en qué consiste.
Entonces, Rho-GTP-Asa son un tipo de proteínas, ¿vale? Son un tipo de
proteínas G, pero no hay que confundirlas con las proteínas G de los
receptores acoplados a proteínas G. Son diferentes. Las proteínas G de
los receptores acoplados a proteínas G son triméricas, tienen tres
partes. Estas son monoméricas, tienen una parte. Y tienen otra función.
Además, estas Rho-GTP-Asas, como la Rho-A, que es la más importante de
esta familia de Rho-GTP-Asas, pues va a tener un papel fundamental en
modificar a su vez la funcionalidad de otra proteína que se llama
cofilina. En concreto la inhibe. ¿Vale? ROA, este miembro tan importante
de la familia de las proteínas ROGTP-ASA, cuando se activa va a inhibir a
la cofilina. Y si está inhibida la cofilina, no va a poder despolimerizar
los filamentos de actina. Por lo tanto, se van a quedar polimerizados. Y al
quedarse polimerizados, se mantiene el armazón grande de actina. Entonces,
cuando se activa ROA, se inhibe cofilina. Al inhibirse cofilina, no se
puede despolimerizar la actina. Al no poderse despolimerizar la actina, se
quedan los polímeros de actina formando ese armazón gigante de la espina
dendrítica y por lo tanto se mantiene su estructura. ROA, por otro lado,
se activa por la calcio-calmodulina-quinasa. No sé si os acordáis, era
una proteína quinasa que se activaba por la entrada de calcio que se
produce cuando el receptor NMDA se activa. Vale, entonces vamos a poner en
orden todos los eventos. Es que claro, esto encima, que es un tema
complicado, viene después del parón de navidades. Pero si os acordáis,
para que se pudiera producir potenciación a largo plazo, tenían que darse
dos condiciones. Que se activara el receptor NMDA, pero para que se
activara el receptor NMDA, teníamos que quitarnos el ión magnesio que lo
tapaba. Para quitarnos el ión magnesio que lo tapaba, había que activar
el receptor ANFA. Que eso producía una pequeña despolarización, eso
quitaba el ión magnesio del receptor NMDA, que ya se podía abrir. Vale,
ya tenemos abierto el receptor NMDA. El canal que circula a través del...
El receptor NMDA es un canal de calcio. Entra calcio al interior de la
neurona. Al entrar calcio masivamente al interior de la neurona, se activa
la calciocalmodulina, que es una proteína que se activa por el calcio.
Esta calciocalmodulina activa a su vez a una quinasa que depende de la
calciocalmodulina. ¿Cómo se llama esa quinasa? Pues no es un nombre muy
original, se llama calciocalmodulina quinasa. O CAMCA2 para los amigos.
Cuando se activa esa CAMCA2, ¿vale? Pues hace lo que las proteínas
quinasas hacen, ¿qué es lo que hacen? Fosforilar, añadir grupos
fosfatos, que son muchos nombres, ¿no? Ahora lo repito, esto lo voy a
repetir muchas veces porque es relevante para esto, pero es relevante para
todo el tema, porque son como cadenas que se repiten, entonces hay que,
tiene que darme claro y no me importa dedicar todo el tema a que esto se
entienda, o sea, toda la clase, porque es que es fundamental. Es de lo más
difícil que vais a tener que entender en este tema, o sea, que no pasa
nada porque le dediquemos el mayor tiempo. Entonces, termino el
razonamiento y luego lo repito. Cuando ya se ha activado la calcecalmodina
quinasas, pues las quinasas activan otras proteínas. ¿Cómo las activan?
Fosforilándolas. ¿Qué quiere decir fosforilar? Añadir grupos fosfato
PO4. Bien, una de las proteínas que se activa por la CAMCA2. La CAMCA2,
por la calmodomina quinasas, es ROA. ROA es una proteína que pertenece a
esta familia grande de rocetepiasas. La más importante es ROA, pero hay
otras. Cuando se activa, porque la CAMCA2 la ha fosforilado, es decir, le
ha añadido grupos fosfato y esto la activa, ROA... con mecanismos
intermedios que no vamos a decir aquí, al final lo que hace es inhibir a
otra proteína que se llama cofilina, que queda inhibida. La cofilina, su
función normal es despolimerizar la actina, es decir, esos andamios que se
han formado, desarmarlos. Por lo tanto, si está inhibida la cofilina, no
puede romper los andamios de actina y se quedan. Y por lo tanto, las
espinas dendríticas se quedan grandes. Eso es. La cofilina lo que hace no
es poda, sino lo que hace en condiciones normales es, pues digamos, retraer
las espinas dendríticas cuando ya no es necesario. Es que también es... O
sea, las espinas dendríticas son importantes que estén cuando tienen que
estar, pero también es importante que dejen de estar cuando no son
necesarias. Y ahí está... Está involucrada la cofilina. Pero un
mecanismo que nosotros tenemos entonces para mantener las espinas cuando
las necesitamos es decirle, chú, quieta, cofilina, no me rompas el andamio
de actina, que lo necesito todavía. ¿Cómo hago eso? Con ROA. ROA es la
que le dice a la cofilina, quieta. ¿Quién le da la orden a ROA de decirle
a la cofilina, estate quieta? La CAMCA2. ¿Quién activa la CAMCA2? La
CAMCA2. El calcio. ¿Qué ha hecho? Ha entrado cuando se ha abierto el
receptor NMDA. ¿Por qué se ha podido abrir el receptor NMDA? Estoy
haciendo el razonamiento hacia atrás. ¿Por qué se ha quitado el tapón
de magnesio? ¿Cómo se ha quitado el tapón de magnesio? Porque se ha
activado el receptor AMPA por el glutamato, que ha producido una
despolarización. Entonces fijaos, supuestamente, y esto no lo tenéis que
saber todos los mecanismos intermedios, tenemos el receptor AMPA, que es un
receptor de glutamato. Se activa por el glutamato, produce una
despolarización. Aquí había un íon magnesio que se quita. Se abre el
receptor NMDA. Entra calcio. Ha entrado calcio. Activa la
calcio-calmodulina-quinasa, que se fosforila y ya se queda autofosforilada.
Yo os digo que aquí hay un montón de cosas que pasan que no tenéis que
saber cuáles son. Pero al final se activa ROA. ROA inhibe a la cofilina.
La cofilina entonces no deshidratada. Entonces polimeriza la quina. Se
queda polimerizada. Y entonces estos polímeros de la quina se mantienen y
la expansión de la espina dendrética se perpetúa más. Bueno. Pues,
hasta semanas. Esto puede durar hasta semanas. Y luego, como todo, si se,
digamos, se le dan estímulos de repaso, entre comillas, se mantiene más
tiempo. En permanente, bueno, a ver, es que esto ya... Estamos saltando a
procesos ya de recuerdo, a engramas y tal, que es lo que se ve en la
segunda parte del tema. Que es un poco lo que enlaza estos conceptos con
los recuerdos. Pero obviamente hay recuerdos que duran toda una vida. Toda
una vida. Son las mismas neuronas. Son las mismas espinas. ¿Quién lo
sabe? No se puede saber de momento. Porque claro, que nosotros mantengamos
un recuerdo toda la vida. No quiere decir que sean las mismas neuronas. Ni
las mismas conexiones. Porque, claro, las neuronas al final, puede que no
vivan la misma neurona todo el tiempo. Entonces, si ese neurona muere, se
pierde el recuerdo. Es que no sabemos ni siquiera cuál es la arquitectura
de un recuerdo a nivel neuronal. ¿Son siempre 8, 10, 15, 1000, 2000
neuronas que están conectadas de una determinada manera? No tiene por
qué. ¿Por qué? Pueden ser quizás neuronas que están conectadas de una
determinada manera y otras que tienen mecanismos, digamos, que están
preparadas para que cuando esa muera acudan a sufrir su lugar. O que el
recuerdo esté, digamos, reverberante en muchos circuitos, que uno esté
activo, pero que si ese se muere, el otro empiece a funcionar. De tal
manera que el recuerdo son imágenes en espejo de muchos circuitos que
están preparados para actuar. Y actuar cuando uno se destruye. De esa
manera no se pierde un recuerdo, que es importante. Pero es que todavía,
fijaros, no sabemos. No sabemos cómo se hace eso. O sea, sabemos mucho
sobre cómo funciona la memoria autobiográfica a nivel psicológico,
porque se ha investigado muchísimo, pero eso a nivel del engrama celular
del recuerdo, ni idea. No se sabe. Claro, esto es uno de los aspectos
absolutamente más fascinantes de la psicobiología y de la neurociencia.
Pero una de las... ¿Cómo podemos estudiar esto? Pues se puede estudiar,
por ejemplo, con el condicionamiento del miedo, que os pongo aquí un
ejemplo. Que es un tipo de recuerdo muy importante para un animal. Un
animal tiene que recordar si le ha pasado algo malo en un sitio, para no
volver nunca a él. Si un ratón sabe que en una determinada zona hay
serpientes, que hay ahí un nido de serpientes, pues no tiene que ir ahí,
porque se lo van a comer. Y eso lo tiene que recordar, hacer posible toda
su vida. Entonces, con ese tipo de procedimientos se ha estudiado mucho la
psicobiología de la memoria. Y como se pone ahí, cuando se da el
condicionamiento de miedo a un contexto concreto, pues se ha visto que hay
aumento de la densidad de las espinas dendríticas en el hipocampo, que es
una estructura importantísima para el condicionamiento contextual. Fijaros
aquí, dice que dura días más tarde. Incluso que primero se ve en una
zona y que en los días se ve en otra, como que se ha ido transfiriendo esa
potenciación de circuitos de un lado a otro. Es lo que se llama la
consolidación a nivel de sistemas. Como que hay un sistema que primero es
importante, pero luego esa actividad de un sistema puede incluso producir
que cambien otros sistemas. O sea, para la memoria más a corto plazo. El
hipocampo sería el importante, pero si tiene que pasar al almacén a largo
plazo, la corteza prefrontal o la corteza cingulada en este caso. Tiene que
empezar a funcionar. Por lo tanto, el hipocampo tiene que activar y influir
sobre la corteza. Y cuando esto pasa al almacén más a largo plazo, el
hipocampo deja de ser importante. De hecho, cuando un recuerdo lo hemos
consolidado durante mucho tiempo, si tú lesionas el hipocampo ya no lo
pierdes porque ya no está ahí. Bueno, aquí tenéis todo un circuito,
digamos, una imagen esquemática de todos estos procesos. Pues desde un
estado basal, aquí tenemos nuestra espina, una espina pequeñita, con sus
receptores AMPA preparados, sus receptores NMDA, sus filamentos de actina.
Y llega... Un estímulo, una tetanización que produce una liberación de
glutamato, que actúa primero sobre los receptores AMPA, produce una
despolarización, se abre el canal que está regulado por el receptor NMDA,
entra calcio, se activa la calcetalmodulina quinasa, activa a la familia de
ROGTP-ASAS. Y eso, pues eso, inhibe la cofilina, se mantiene la
polimerización de actina y además también esto produce la movilización
de receptores, de otros receptores AMPA a la superficie de la espina. O
sea, no solo es que la espina crezca, sino que se puebla por completo, se
puebla de receptores AMPA. Aumenta mucho el número de receptores AMPA en
la espina. Y luego, además, cuando ya esta LTP se mantiene a la fase
tardía, dura más de una hora, pues de nuevo, quizás baja un poquito el
tamaño de la espina, pero los filamentos de actina se mantienen, se
mantienen los receptores AMPA y el receptor EMIPA. Todo esto, además, hace
o posibilitado, porque hay un aumento de lo que se llaman las proteínas.
Proteínas de densidad posináptica. Es esto que tienes aquí, lo que está
en un horadito. Los receptores, o sea, toda esta zona son zona, lo que se
llama la densidad posináptica, que digamos que es zona de la espina
dendrítica que está preparada para contener los receptores AMPA y NMDA.
¿Vale? Por eso se dice densidad posináctica, porque está muy densamente
plovada de receptores. Y aparecen las imágenes del microscopio
electrónico como una región muy densa, muy negra. Bueno. ¿Qué? Sí. Ya,
sí, sí. La expresión, la forma de escribirlo, sí, sí. Bien, ya os
había adelantado que para que se produzca también potenciación a largo
plazo tiene que haber mecanismos presinácticos, ¿vale? Y estos mecanismos
presinácticos, bueno, pues implican al oxidométrico, es el mensajero que
parece que influye en la liberación de mayor neurotransmisor a nivel
presináctico. A ver, estamos hablando todo el tiempo de potenciación a
largo plazo, ¿eh? De aumento de la eficacia sináctica, de la liberación
de neurotransmisor, etcétera, etcétera. Pero también está el mecanismo
opuesto, que es el de la depresión a largo plazo, que es una disminución
mantenida en el tiempo de la respuesta sináptica de una neurona ante la
estimulación. Son, digamos, las dos caras de una misma moneda. Es
importante que haya tanto potenciación a largo plazo, es decir, como
fortalecimiento de determinados circuitos, como depresión a largo plazo,
es decir, que determinados circuitos dejen de estar bien conectados. Y
luego hay un tercer mecanismo, que es la despotenciación, que no hay que
confundirlo con la depresión a largo plazo. La despotenciación es la
reversión de la potenciación. Es como, ya no me interesa que esto esté
potenciado. La depresión a largo plazo es sencillamente, digamos, que una
conexión que está en estado basal, hacerla más débil. Pero no una que
se había potenciado volverla a su estado normal. Son dos mecanismos
distintos, ¿vale? La despotenciación y la depresión a largo plazo. O
sea, que tú puedes tener dos sinapsis, una sinapsis que está así. Lanzas
un mecanismo. Lanzas un estímulo para potenciarla. Se produce
potenciación a largo plazo. Pero a los días, ya eso no interesa que esté
así. Hay que despotenciar eso y volverlo a su estado basal. Eso es la
despotenciación. Luego tú tienes un circuito también en estado basal que
necesites que esté más débil y eso es depresión a largo plazo. Y son
procesos súper importantes los dos, la potenciación a largo plazo y la
depresión a largo plazo, son procesos de plasticidad sináptica. Lo que
pasa es que la depresión a largo plazo, al igual que la potenciación a
largo plazo se producía con trenes eléctricos de alta frecuencia, cuando
tú estimulas esa sinapsis para producir potenciación a largo plazo tienes
que hacer estimulaciones a alta frecuencia. Para producir depresión a
largo plazo el mecanismo es el contrario, tienes que hacer una
estimulación más larga, con una frecuencia baja, etc. Hay muchos tipos de
depresión a largo plazo, hay algunas de las que están modificadas. Hay
unas que están modificadas los endoconoinoides y otras en las que está
implicada el receptor NMDA. No se sabe muy bien, aparte de que los tipos de
estimulación eléctrica que se necesitan son de características
distintas, pero ¿qué más diferencias hay, aparte del efecto que tienen
obviamente, entre potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo?
Insisto, aparte de que una potencia la sinapsis y otra produce un
debilitamiento. Pues parece que es el tipo de calcio, o sea, no el tipo de
calcio porque calcio hay uno, sino cómo entra el calcio al interior de la
neurona. Como se pone ahí, la respuesta de una neurona presionática a una
estimulación repetitiva es un pequeño pero significativo aumento en el
flujo de calcio. Eso hace que se dé depresión a largo plazo. Pero si el
calcio, digamos que entra en troma mucho más fuerte, se produce
potenciación a largo plazo. O sea, también el calcio es súper
importante. Claro, no es lo mismo que si tú das una estimulación muy
rápida, abras muchísimos canales NMDA del tirón, entonces te entra el
calcio a raudales, a que si lo vas haciendo más poquito a poco,
tónicamente, hay un aumento de calcio, si es por encima del umbral, pero
no es un aumento de calcio. No es tan grande, es más mantenido. Y entonces
esa diferencia en cómo entra el calcio y cuánto entra parece que es
también muy importante para que se produzca o depresión a largo plazo o
potenciación. ¿Y por qué es importante cómo entra el calcio, de qué
manera, con qué flujo, con qué ritmo? Pues porque esto hace que se
activen, o sea... o no se activen unas proteínas u otras. Ya hemos visto
que para que se dé potencia a largo plazo se tiene que activar la K2,
¿no? Es decir, que haya una entrada fuerte de calcio que active a la
calcio-calmodulina-quinasa de tipo 2 para que haga todo lo que hemos visto
que hace. Sin embargo, si entra el calcio de la otra manera se activan en
vez de quinazas, proteínas quinazas como la calcio-calmodulina-quinasa es
decir, proteínas que activan añadiendo grupos fosfato con la entrada de
calcio que se produce con la depresión a largo plazo lo que se activan son
fosfatasas que son lo contrario a las quinazas. Si una quinaza activa
porque añade grupos fosfato una fosfatasa va a quitar grupos fosfato y
normalmente inhiben. No siempre que tú fosforilas inhibes una proteína ni
siempre que quitas de fosforilas quitas los grupos fosfato desactivas. No
siempre. A veces quitando grupos fosfato activas y a veces poniendo grupos
fosfato desactivas. Pero bueno, como norma general vamos a entender que la
fosforilación produce normalmente activación y la desfosforilación
produce inhibición. Insisto, como regla general aunque hay excepciones.
Por lo tanto, si lo que aumenta es el calcio de una manera que se activan
las fosfatasas fosfatasas Pues esto va a producir depresión a largo plazo.
Una de las fosfatasas más importantes es esta que tenéis aquí, la
calcineurina. Es una fosfatasa que depende del cal. Aquí luego el libro os
pone otro pequeño capítulo. Relaciona el Alzheimer con la afectación de
la pretenciación a largo plazo. En el Alzheimer es que todavía no sé si
lo habéis visto todavía. El Alzheimer es una enfermedad
neurodegenerativa, como bien sabéis, y tiene varias características. Pero
una de las características que se ve en los cerebros de personas con
Alzheimer como muertos y se examinan a un microscopio es que se acumulan
unas placas extrañas, unas placas ahí entre las sinapses. Son placas de
proteína. Proteína, como os pone ahí, beta-amiloides. Es un tipo de
proteína que se pliega mal, no se corta bien y se acumula y forma esas
placas. Esas placas son las que evitan que se produzca la sinapsis
adecuadamente y que produzca la muerte de las neuronas. Entonces, ¿estas
placas de beta-amiloide podrían interferir en la potenciación a largo
plazo? Parece que sí. Estos oligómeros-amiloides, es decir, las piezas
que forman las placas, inhiben la potenciación a largo plazo y parece que
producen cambios neuroquímicos similares a los de la depresión a largo
plazo. Sobreactivan la calcineurina, que es la enzima responsable de la
depresión a largo plazo. Inhiben la calcio-calmodelina-quinasa-2, que es
la que produce la potenciación a largo plazo. Lo que hacen es romper el
equilibrio de potenciación a largo plazo-depresión a largo plazo. El
equilibrio entre quinasas y fosfatasas, entre canca-2 y calcineurina. Esto
está todo muy bien en el ámbito especulativo. Pero cómo, en parte, el
acúmulo de proteína-amiloide, que es uno de los rasgos importantes en el
Alzheimer, puede interferir con los procesos básicos de plasticidad
sináptica. Y ahora vamos a ver un proceso o una hipótesis, porque esto al
final es una hipótesis. de cómo se forman los circuitos de los recuerdos
y cómo hay sinapsis que se dice esta tiene que durar y otras sinapsis que
dicen esta no tiene por qué durar para que se forme un recuerdo. Entonces
veremos que lo que parece que ocurre es que se marcan determinadas
sinapsis, se tienen una marca inicial, es como que alguien va diciendo, va
poniendo un POSIT, esta sí, esta sí, esta sí, esta sí. Y esas que han
sido marcadas, a las que se le ha puesto el POSIT, esas sinapsis en esos
circuitos van a recibir digamos todos los productos necesarios para poder
hacer la potenciación de la bioplastia y la plasticidad. O sea, ese
marcaje inicial que se hace va a hacer que esas neuronas marcadas, perdón,
esas espinas marcadas reciban todo lo necesario para establecer estos
procesos de plasticidad, de potenciación. Es al menos la hipótesis. Y
esto se llama etiquetado y captura sináptica o synaptic tagging and
capture. Bien, insisto, es una hipótesis, es una hipótesis. Todavía
está lejos de ser probada al 100%, pero bueno, todavía no ha sido
falsada, que es lo importante. Ya sabéis que en ciencia, Lo importante no
es que tú puedas probarlo como que es cierto, sino que no lo pruebes como
falso a pesar de que lo intentes muchas veces. Bien, entonces insisto,
¿cómo funciona esto? ¿Cómo haces que determinadas sinapsis se
mantengan, sean sujetas a PLP y otras? Bueno, pues esto también tiene que
ver con la potenciación a largo plazo temprana y tardía, early o late,
que habíamos visto. Bueno, pues la marca inicial, el POSIT ese del que os
hablaba, se consigue mediante esa primera fase inicial de la PLP, de la
early, de la temprana. Las sinapsis que han sufrido una potenciación a
largo plazo temprana quedan marcadas. ¿Vale? Entonces, van a estar en
predisposición de recibir... Una serie de productos que muy genéricamente
se llaman productos relacionados con la plasticidad, o PRFs. O sea, estos
productos relacionados con la plasticidad son todos los agentes necesarios
para poder tener una potenciación a largo plazo tardía. En concreto, son
el calcio, las quinasas, todo esto que hace que en el núcleo se activen
los factores de transcripción y se sintetizan proteínas. Y esas
proteínas son las que van a viajar a las sinapsis marcadas para producir
la potenciación a largo plazo tardía. Por ejemplo, el BDNF. Entonces,
insisto, cuando hay una potenciación a largo plazo temprano y esa sinapsis
queda marcada, va a ser más susceptible que reciba los productos de
plasticidad y va a poder aumentar las espinas dendríticas. Claro, este
término de productos relacionados con la plasticidad es súper genérico.
Sabemos qué es lo que necesitan las sinapsis marcadas para pasar de la
ERLI-LTP a la ley TLTP. Pero es muy genérico, muy muy genérico. Algunos
candidatos. Bueno, pues eso, a ser un producto relacionado con la
plasticidad. Pues por ejemplo, elementos del receptor AMPA. Sabemos que
para que haya ley TLTP tiene que haber muchos receptores AMPA en esas
espinas dendríticas más gruesas. Bueno, pues eso. Homer, una proteína
que se llama Homer 1A. Bueno, pues esto es muy importante también para la
densidad sináptica que hemos visto antes, la zona esa morada. ARK, que es
una proteína también estructural súper importante para la plasticidad.
Bueno, son muchos. Aquí tenéis, por así decirlo, el enunciado formal de
la hipótesis de marcaje y captura. Aquí lo tenéis en forma gráfica.
Tendríamos una determinada sinapsis que recibe una estimulación suave
para producir potenciación a largo plazo early, es decir, temprano. Y
luego tenemos... Otra sinapsis que la estimulamos de otra manera. y vamos a
aquí está la estimulamos de una manera muy fuerte entonces al final lo
que pasa es que las que han recibido esta potenciación early han sido
marcadas y van a recibir los PRP los productos relacionados con plasticidad
que se han generado y por qué se han generado porque esta neurona pues ha
recibido una estimulación fuerte es decir que tiene que haber una neurona
que sí que tenga las características de producir potenciación a largo
plazo tardía pero cuáles son las sinapsis concretas de esa neurona que
van a ser potenciadas también. Es un fenómeno que es muy asociativo
también que requiere de una potenciación inicial y luego una
potenciación más fuerte es como que salvando todas las distancias como
una primera presentación del material a estudiar y luego un repaso por
así decirlo para que todo esto se produzca pues los PRP los productos
relacionados con plasticidad tienen que generarse y luego fijarse en la
sinapsis. que han sido marcadas y son todos. Y otras. Las sinapsis que,
habiendo recibido marca, están en una neurona que no ha producido los PRP
porque no se ha estimulado esa neurona a su vez de una manera fuerte, se
van a perder. Por eso tiene que ser marcada y tiene que estar en una
célula que haya hecho PRP. Sí. Claro, produce... Todo esto depende...
Bueno, esto son... Primero, esto es como una especie de modelo. Una
hipótesis que es el modelo, cómo funcionaría. Luego, se ha hecho en
rodajas de cerebro con electrodos. Esto para nada se sabe si esto es así
en animales enteros y mucho menos en personas. Es una hipótesis. O sea,
estamos aquí a nivel celular de momento. Luego, cuando nos metamos a nivel
de los circuitos y de las estructuras, veremos que abandonamos este nivel y
que no nos meteremos más en estas cuestiones de la marca y la captura.
Como mucho, lo haremos un poco LTP, pero casi ni siquiera. ¿Vale? Que
ahora lo vamos a ver. Bueno, pues entonces... Aquí acabaría esta parte
inicial del tema, que es, digamos, como todo el análisis del proceso
celular, de la plasticidad sináptica, ¿vale? De la potencia a largo
plazo, de cómo se desencadena, de cómo se mantiene, de los tipos que hay,
en fin, de los procesos presinápticos, esto de esta hipótesis de la marca
y captura. Pero ahora vamos a saltar a otro nivel totalmente diferente. Nos
vamos a ir ya a nivel de cómo funciona la memoria en su conjunto, no ya a
nivel celular, sino a nivel de sistemas, a nivel de estructuras cerebrales,
de cómo se relacionan unas estructuras con otras, para un poco entender
los diferentes tipos de memoria. Y también dentro de estructuras tan
importantes como el hipotiroidismo. Ver, bueno, pues cómo son los ritmos
cerebrales en el hipocampo, si se quedan nuevas neuronas en el hipocampo y
qué implicación tiene eso para la memoria. Cómo podemos buscar los
engramas que se adelantaba antes, digamos, esos circuitos, esas
agrupaciones de neuronas concretas que parece que podrían generar los
recuerdos. Eso es un poco la segunda parte del tema. Pero de Aristóteles,
eso, sabéis que en el debate en la filosofía clásica y en la medicina
clásica de los griegos sobre dónde estaba, dónde residían las funciones
intelectivas, Aristóteles, sorprendentemente, no decía que estuvieran en
el cerebro, sino que eran otros como Almeyón de Crotona, que era el que
decía que el intelecto tenía que estar en el cerebro. Aristóteles no era
de esa opinión, sino que decía que tenía que estar en el corazón porque
era algo fuerte, algo caliente, que bombeaba la sangre. El cerebro decía
que parecía, fijaros, decía que con textura parecían los excrementos.
Así que el gran Aristóteles, que es un gigante del pensamiento
occidental, ahí se equivocó. Estoy saltando un poco a lo que veo que
puede ser más difícil. ¿Está bien? Todo esto ya lo hemos visto. Bueno,
de la memoria, ya habéis estudiado psicología de la memoria, ¿no? ¿O
estáis en ello? Estáis en ello, o sea, que ahora os examináis, ¿no?
Porque os cuentan muchos experimentos, ¿no? Porque aquí no hemos visto la
filosofía, en este caso, de las más pocas literaturas de la historia de
la filosofía. Porque los que nos han visto, desde la primera vez, por el
contenido que han visto, es un chaco, es una herda, es un delito. Y es un
poco como que les han dicho a los estudiantes, que no, es que hay una
filosofía, y es así. Y se me ocurre que hay una revolución. ¿Por qué?
Porque es una religión, pero no es una religión. Es una religión. Pero
es una religión. Bueno, eso es gran parte de la psicología. Para los que
estéis en casa, que estamos hablando también de la asignatura de memoria,
de eso, ¿ves? Con memoria y con neurociencia nazareta estudiando a tope.
Que hay un libro que se llama así igual. Sí, a ver, lo que… y esto
tiene relación con el porqué es de neurociencia lo que voy a decir ahora.
En realidad, casi de los modelos que hay y de lo que sí que tiene más
hallazgo, sobre todo porque cuando hay lesiones cerebrales en pacientes se
disocia, es este modelo de Toulbin de hace mucho tiempo que dice que hay
una memoria semántica y una memoria episodica. Que la memoria… y luego
una procedimental, ¿no? La memoria semántica está almacenada en
diferentes territorios de la corteza y que es la de los conceptos, la de
las familias de animales, instrumentos musicales, quién descubrió el
radio, yo qué sé, esas cosas. La memoria episodica, ¿qué es? ¿Qué
hice yo ayer? ¿Con quién? Eso sí está muy disociado porque tú puedes
en un paciente con lesión cerebral en el hipocampo… tiene la memoria
episodica destrozada y la semántica intacta. Y luego hay a lo mejor
lesiones que producen lo contrario, alteraciones en la memoria semántica
pero no en la episodica. Esas dobles disociaciones que se llaman sí que te
permiten decir, oye, pues estos son dos almacenes distintos porque primero
con experimentos de los que tú decías antes se han sugerido, pero es que
luego viene la psicología y te disocia y te comprueba que existe eso. Y
luego además te viene la neurociencia cognitiva y le pones a personas a
hacer tareas y haces una resonancia magnética y parece que se activa en
esas zonas. Ah, y después se decía, ya, es que eso es representación del
conocimiento, eso es la parte más abstracta de la psicología de la
memoria, sí. Y los ejemplares, ¿no? Contradictorios. A mí me pasaba eso
cuando estudiaba yo psicología de la memoria que... Me pasaba lo mismo,
hasta que llego a lo que hoy parece que se piensa que es la memoria, me he
tenido que estudiar la evolución de los conceptos hasta llegar hasta donde
estoy. Lo que pasa es que para entender un poco el modelo actual hay que
ver todo lo que se ha ido pensando y que se ha ido desechando. Exhaustiva.
Pues el libro es nuevo, creo. Lo han puesto nuevo este año. Sí, sí, eso
quizás pecan mucho en esas asignaturas ahora, pero en todos lados.
Después de psicobío todos los exámenes me parecen aceptables.
Fundamentos de psicobiología, ¿con lo fácil que es? ¿Es la asignatura
más fácil que tenéis? Bueno, quizás no. Bueno, pues justo hablando de
esto, en esta parte del tema, por ejemplo, se hablan de las estructuras que
hay para el almacén episodico inicialmente. Aquí vamos a hablar mucho del
almacén episodico, de cómo se ponen eventos de la experiencia personal.
Pues habla antes, bueno, pues que el lóbulo temporal medial, esto es
como... Esto es como superclásico en esta área, se viene sospechando, se
viene estudiando desde los años 50 del siglo XX, ¿no? El lóbulo temporal
medial, es decir, la formación del hipocampo, que el complejo hipocampal
es la formación del hipocampo, el subhígculo, todas las estructuras
asociadas, y bueno, y que ha ido pasando cuando se ha ido lesionando todo
este lóbulo temporal medial. Y en concreto con un paciente, pues tiene que
sonar que es un paciente HM. Entonces, lo primero que hace es estudiar la
anatomía de este lóbulo temporal medial. Insisto, tiene el hipocampo, el
fórnix, que es esta estructura de sustancia blanca que une el hipocampo,
luego ya con los cuerpos mamilares. Los cuerpos mamilares son esas cuatro
bolitas, bueno, son dos, cuya lesión produce alteraciones de memoria
importantes, pequeñitas, y que liberan histamina y que sabéis que es
importante para los procesos de sueño y vigilia. Eso, el hipocampo, el
fórnix, la amígdala, la corteza entorrinal, perirrenal y para hipocampal.
Todo eso es el lóbulo temporal medial. Y es lo que a un paciente que
veremos después le quitaron enterito. Luego, en la formación hipocampal,
pues tiene el hipocampo propiamente dicho, con sus regiones, que hay una
cédula estética 3, el giro dentado y el subículo, que es la zona por
donde, es como la zona de salida. Entonces, mirad aquí, el lóbulo
temporal medial, o sea, esto es un... En una visión... es agital y aquí
una visión coronal, pues si aquí tenemos el lóbulo temporal medial,
aquí tenemos la formación del hipocampo, aquí en grande. Bueno, pues
tenemos por un lado giro dentado, los cuernos de amón, que eso por sí
dice CA, de cuerno de amón, CA3, CA1, la región de salida, que es el
subículo, ¿vale? Y luego la corteza entorrinal y otra corteza
paripocampal, que en realidad por la corteza entorrinal es por donde entra
la información al hipocampo. Entra, pues, por el giro dentado, luego va
CA1, CA2, CA3 y luego sale de vuelta por el subículo. Aquí más grande. Y
tenéis, pues, de nuevo la formación del hipocampo, con la formación, la
circunvolución dentada, el giro dentado, si es que lo tenéis aquí, el
subículo, bueno, es lo mismo en realidad que este, ¿vale? Este es un
hipocampo humano, el de la rata es distinto, pero este es un hipocampo
humano. Que bueno, sí, si le echáis imaginación, sí parece un caballito
de mar, por eso se llama hipocampo. Pero tenéis que echarle mucha
imaginación. Y bueno... Pues, ¿por qué se empezó a sospechar que el
lóbulo temporal medial y en concreto el hipocampo eran importantes para la
memoria declarativa? Pues porque a un paciente que se lo quitaron para
intentar ayudarle con una epilepsia resistente al tratamiento, le quitaron
los lóbulos temporales en los años 50, pues le dejaron en un presente
continuo. Era incapaz de formar nuevos recuerdos. El médico que lo trató
durante 30 años se tuvo que presentar todos los días. Todos los días. En
el mundo no se acordaba. Bueno, al paciente HM lo habréis visto por activa
y por pasiva en psicología de la memoria. Que sabéis que ya se murió,
que ahora sabemos que se llama Henry Molaison HM, que su cerebro se demoró
a la ciencia. Se vio en tiempo real cómo se seccionaba, puso en una webcam
y mientras se estaba seccionando, todo el mundo, en tiempo real yo lo vi,
vimos cómo se estaba cortando el cerebro del paciente HM. Esto fue hace no
tanto. Así que bueno, claro, ahí ya se empezó a ver, oye, pues igual el
hipotampo es importante para la memoria declarativa. Luego en animales de
experimentación se sabía desde hace mucho tiempo que si tú les llenas el
hipotampo, pues igual, les llenas todo tipo de incapacidad de
almacenamiento, sobre todo la memoria espacial, aunque no soy. A ver,
claro, esto, el hipotampo no actúa solo. La memoria no se queda solo en el
hipotampo. Esto es un proceso que va extendiéndose en diferentes sistemas.
Empieza, puede empezar, sí, en el hipocampo, pues eso, le llega la
información de la protección torrinal, giro dentado, CAT, STA1,
subiculum, sí. Y aquí llegamos que se va como perpetuando el repaso de la
información. Pero conforme esto va repasándose, va activándose durante
tiempo, digamos que las estructuras importantes para el mantenimiento de
los recuerdos ya son otras. Empiezan a estar en la corteza, primero en la
corteza perirrinal y el giro paripocampal, y luego en zonas de la corteza
cada vez más lejanas, como puede ser la corteza orbitofrontal, zonas de la
corteza temporal o corredora. Y luego en la corteza visual, que aportan
también otras claves de información. Todo este es el circuito, que
insisto, está todo conectado, pero que cada vez la información o las
áreas empiezan a ser cada vez más importantes conforme va pasando el
tiempo y se va consolidando la información a otras estructuras más
lejanas. Es fácil. Entonces, una pregunta que siempre está en este tipo
de investigaciones es ¿dónde está el recuerdo? ¿Dónde está el
engrama? El engrama es el circuito del conjunto de neuronas conectadas que
subyacen supuestamente o teóricamente a un recuerdo. ¿Dónde está ese
engrama? Pues como os digo antes, al principio, cuando se acaba de adquirir
ese recuerdo, seguramente si es contextual, está en el hipocampo. El
engrama reside en el hipocampo, pero de ahí no se va a quedar. Los
engramas se van moviendo o van, digamos, transfiriendo su estructura a
otros engramas que están en diferentes zonas. Al principio es el
hipocampo, luego serán seguramente zonas de la corteza, como hemos visto
antes, perirrinal o paripocampal, y luego zonas más de la neopórtex.
Entonces, estos engramas, bueno, pues es muy importante estudiarlos. Hay
que localizarlos, hay que ver cuáles son el conjunto de neuronas
conectadas que son las responsables de un determinado recuerdo. Y ahora hay
tecnologías que son muy complicadas y que, bueno, tampoco vamos a entrar
aquí, pero la optogenética, por ejemplo, ha permitido marcar células que
se han activado en la adquisición de un determinado recuerdo. Se han
marcado de tal manera que... no es que se los hayan marcado para que las
podamos ver y saber cuáles son, o sea imaginaros esto que está explicando
aquí yo le pongo a un animal a un condicionamiento de miedo al contexto es
decir, le pongo en una habitación en la que no había estado nunca y le
doy una descarga eléctrica de tal manera que cada vez que vuelva a esa
habitación aunque no haya descargas eléctricas tiene miedo y no se mueve
eso es condicionamiento de miedo al contexto bien pero es que además
mediante técnicas de ingeniería genética yo hago que las neuronas que se
activan cuando el animal le pongo en ese contexto y le recuerdo al miedo,
que esas neuronas que se activan en ese momento y que posiblemente forman
parte del engrama queden marcadas de tal manera, de una manera artificial
bueno, quedan marcadas con chanelorredoxina, que ya os sonó del
experimento de Adamantidis que hemos visto durante el sueño en el tema 2
de tal manera que al quedar marcadas con chanelorredoxina que son esos
canales de iónicos sensibles a la luz para la autogenética luego yo puedo
con luz estimular esas células que se han activado en ese preciso momento
en que el animal entró a esa caja y se acordó de la descarga y le dio
miedo o sea, he marcado un engrama pero no solo lo he marcado, lo he
marcado con algo que me permite luego modificarlo, activarlo o desactivarlo
De tal manera que luego, si yo activo en un contexto neutro, si yo activo
ese engrama que he marcado, lo activo por octogenética, al animal, aunque
esté en un contexto neutro, queda mío. O sea, he activado artificialmente
un recuerdo. Y estos son experimentos que se llevan haciendo ya desde hace
bastantes años. Y los lideró este hombre, Susumu Tonegawa, premio Nobel
por estudios que hizo antes de inmunología. Luego se pasó a la
neurociencia, que está en el MIT, en el Instituto de Tecnología de
Massachusetts. Bueno, pues estos son experimentos súper importantes. La
verdad que parecen de ciencia ficción, pero sí, sí. Bueno, yo creo que
os voy a dejar aquí porque estáis ya bastante cansados. Lo que queda
además es más fácil. Bueno, pues esto es todo. ¿Tenéis alguna duda o
alguna pregunta de alguna cuestión que hayamos visto antes y que no
sepáis muy bien? Como alguna cuestión que queráis aprovechando. Lo digo
por hacer estos minutos un poco más porque es que yo creo que si sigo
contando cosas ya... No me vais a atender bien. Entonces, ¿tenéis alguna
duda de este tema, de lo que hemos visto hasta ahora? No sé, ¿alguna? No
habéis llegado en el estudio quizás todavía. ¿Alguna cierta? Es que no
es fácil y está explicado de maneras que se podrían mejorar. Digámoslo
así. Sí, sí, sí. No sé, ¿alguna cosa que aprovechaba ahora? Los que
estáis en casa, ¿tenéis alguna duda? Silencio del cosmos. No tiene por
qué, pero sí, suelen coincidir. Es decir, que los temas más largos... No
es bueno tener más problemas. Hombre, tendrá más que lo mismo. Tendrá
más que lo mismo, seguro. Sí. Sí, sí. El tercero es el más grande de
todos. Sí, sí, sí. Claro, de ahí lo previsible es que tengáis más.
Sí, sí, sí. Bueno, pues ya está, no os voy a retener más. Nada, un
placer haber compartido el curso con vosotras y vosotros. No sé si habrá
algún chico en casa. Y nada, que os desee lo mejor, que tengáis mucha
suerte en el examen, que estudiéis. Luego veréis que el examen no es tan
difícil, que las preguntas son asequibles. Hay que estudiar, claro que hay
que estudiar y dedicarle tiempo. Pero bueno, si más o menos habéis ido
vendiendo a clase y habéis hecho algo de trabajo por vuestra cuenta y
ahora os ponéis un poco en serio, no deberíais tener problema. No es una
asignatura. No es como fundamentos de psicobiología, ni siquiera como
psicofarmacología que a la gente se le atasque. Esta asignatura no suele
dar problemas. Así que yo creo que irá bien. Y nada más. Bueno, es
bonita, sí, es muy bonita. Memoria no te ha gustado nada.