El glutamato dentro de la glía va a sufrir una transformación, se va a
convertir en glutamina a través de una enzima que se llama glutamina
sintetasa. O sea que de momento tenemos que hay una neurona glutamatérgica
que ha librado el glutamato y que hay una célula glial que está puesta,
que va a recaptar el glutamato gracias a un transportador de glutamato y
que dentro de esta célula glial ese glutamato se va a convertir en
glutamina a través de una enzima, la glutamina sintetasa. ¿Hasta ahí?
Bueno, ya tenemos nuestra glutamina que ahora ya se ha sintetizado en la
célula glial y de lo que se trata es que salga fuera de la célula glial.
Y esto se hace con otro transportador, que además este transportador es
especial porque puede funcionar en las dos direcciones. Puede sacar para
adentro o meter, perdón, sacar para afuera. No era fácil, pero lo he
dicho. Es el SNAT, ¿vale? El transportador de aminoácidos específicos a
aminoácidos neutros. Que es, no sé cómo lo tengáis, yo os digo siempre
las siglas en inglés porque es como lo tengo yo, vosotros podéis ir
siguiendo, bueno, el que tengáis ahí, ¿cómo es? PSAN, ¿no? Vale,
transportador específico de aminoácidos. El caso es que en la glial... En
la glial, el transportador este tiene invertido el flujo de manera que
puede sacar. Pero en la neurona, ese mismo transportador es el que recapta
la glutamina y, para ver, es un flujo normal y ya tenemos la glutamina de
nuevo en la neurona glutamatergica. O sea que ya veis que todo es un ciclo.
Partimos del glutamato, el glutamato se convierte en glutamina en la glial
y luego esa glutamina se va a recaptar. Y se va a recaptar nuevamente por
la neurona glutamatergica a través del PSAN, ¿vale? Hasta ahí me seguís
todos y se ve que son como muchos pasitos. Bueno, gracias también a la
gente que está afuera por las aportaciones. Bueno, entonces ya tenemos la
glutamina dentro de la neurona glutamatergica y a través de otra enzima,
que hay muchas enzimas en esta parte, que se llama glutaminasa, la
glutamina se convierte... en glutamato. Y cerramos el ciclo. Ya tenemos
nuestro glutamato que se va a empaquetar de nuevo en vesículas a través
del transportador vesicular del glutamato y ya está listo para ser
liberado por la estrofitosis y cumplir sus funciones de aminoácido
transmisor. ¿Sí? Bueno, bien. Os habéis repasado los temas anteriores,
¿por qué? Es muy importante que lo hagáis, ¿eh? Pues luego hará
cariño. Y ahora vamos a hablar de receptores. Todo el mundo sabe la
diferencia entre receptores ionotrópicos y receptores metabotrópicos, por
ejemplo. Los otros abren canales, son canales, ¿de hecho? Que se abren o
se cierran cuando se unen los dos. Vale. Bueno. Muy bien. El caso es que,
bueno, ya veremos luego que el glutamato tiene varios receptores, ya os lo
adelanto. Tiene receptores ionotrópicos. Tiene receptores metabotrópicos.
Tiene receptores ionotrópicos y receptores metabotrópicos. Los receptores
ionotrópicos del glutamato son tres. El receptor NMDA, que es el receptor
AMPA, y el receptor del carinato. Lo de NMDA y AMPA son nombres que vienen
porque cuando se descubrieron estos receptores se descubrieron porque
había unas moléculas sintéticas que se unían a unas partes en el
cerebro y al final resultaron ser estos receptores. De manera que el NMDA
quiere decir N-metil-D-aspartato, pues esa molécula, la sintética, es la
que se sintetiza químicamente. Resulta que se unían a unas partes del
cerebro que fueron los receptores de NMDA, de N-metil-D-aspartato. El AMPA
es el receptor que acopla a otra molécula que es el ácido
alfa-amino-3-hidróxido-5-metil-4-isoxafol-tropiónico, como va a ser. Y lo
puedo decir dos veces seguidas. ¿Qué es ese AMPA? Pues ese AMPA se une a
este receptor AMPA. ¿Vale? Y luego tenemos el ácido caínico o cainato
que se une a esos receptores. Bueno, pues AMPA, NMDA y caínico o cainato
son ionotrópicos, son canales de iones, ¿vale?, que se pueden abrir o
cerrar cuando llega el mitamato. Luego ya tenemos los metabotrópicos, que
los veremos después. Bien. Bueno, el caso es que uno de los receptores
más conocidos es el NMDA, que es ionotrópico, ¿vale? Pues resulta que
para que el glutamato pueda abrir este canal, este receptor NMDA, tienen
que pasar otras cosas. No solo vale con el glutamato, necesita ayuda.
Necesita que otra molécula, ¿vale?, se una al receptor NMDA. En este caso
es la glicina, ¿vale? No confundir con glutamina. La glicina. La glicina,
que es el aminoácido, es el ácido
alfa-amino-3-hidróxido-5-metil-4-isoxafolio. Entonces, el receptor NMDA se
une a un sitio de glicina que tiene el receptor NMDA, de manera que cuando
se une la glicina, se une el glutamato, pues ya está casi todo listo para
que pueda abrirse el receptor NMDA. Pero pasa otra cosa. El puro. Recordad
tener en la cabeza que los receptores iónicos son poros que se abren a
través de la membrana de la neurona. Bueno, pues este poro del receptor
NMDA resulta que está bloqueado. Por un ión magnesio. Y aunque se una el
receptor NMDA, aunque se una la glicina, aquello no hay manera de
liberarlo. Necesitamos cambiar el potencial eléctrico de la célula para
que ese ión magnesio se libere del canal NMDA y ya así, cuando se una el
glutamato y la glicina, ya se produce la apertura entera de la célula.
¿Vale? Entonces. Por eso se dice que los receptores NMDA son detectores de
coincidencias. Porque necesita que ocurran estas pérdidas a la vez para
que se abran. ¿Vale? Cuando un receptor NMDA es abierto, normalmente
quiere decir que ha habido glutamato, que ha habido glicina y que ha habido
una descolarización previa del ánimo. ¿Vale? Es un detector de
coincidencias. Y esto, si os acordáis de psicología fisiológica, cuando
estudiasteis la potenciación a largo plazo, lo visteis por... Muy bien.
Esto es... La glicina se llama un cotransmisor. ¿Vale? Es un cotransmisor
del glutamato. Hay otro cotransmisor también, que es la D-serine. ¿Vale?
D-serine. ¿Qué quiere decir eso de la D? No me habéis preguntado nada
cuando lo he dicho. O sea, que lo tenéis que saber. Sin meternos en hechos
berenjenales, hay moléculas que siendo exactamente la misma molécula,
pueden... Eh... Tener... Tener orientaciones espaciales distintas. Y eso se
dice D o L. Dextrófilo o leógilo. Bueno, el caso es que tenéis que saber
que sencillamente la serina es el cotransmisor, pero en su variante D.
Luego hay una variante L, que no funciona como cotransmisor. ¿Vale? Que
luego... Que luego veremos qué sirve para la síntesis del D. Muy bien.
Hasta aquí esto de la idea de cotransmisión. ¿La entendéis? ¿Vale?
Pues, en este caso tenemos un receptor que para que func... Para que se
abra, necesita su neurotransmisor normal. Pero un cotransmisor que le
ayude. ¿Vale? Es decir, se abre por aquí, pero necesita también una
ayuda por aquí. Cuando esto ocurre, cuando suene el micromato y la glicina
o la D es serina, entonces sí. Y bueno, cuando salga el alma y se quede
alante, entonces sí, abrimos. Bueno, eh... La glicina... se sintetiza a
partir de la L-serina en la grilla. Esto yo creo que no es terriblemente
importante que lo sepáis. Como tal está en el temario, ¿no lo han
citado? De la D-serina creo que sí, pero este no. Pero bueno,
sencillamente con una hidroximetiltransferasa, una enzima que lo que hace
es transferir grupos hidroximétricos, se puede pasar de la L-serina a la
glicina y al contrario, ¿vale? Es un proceso que va en dos direcciones.
Bueno, tampoco es perdido, no hay que sepáis eso. Y que luego tienen, por
supuesto, sus moléculas transportadoras, sus transportadores de glicina.
Entonces tenemos una neurona glicinérgica que las hay, neuronas que solo
liberan glicina, que liberan la glicina aquí. Esa glicina la recapta la
glía, la glía a través de un transportador y a través de esta enzima
hidroximetiltransferasa se convierte en L-serina o al revés. También la
L-serina entra por otro transportador y por esta enzima se convierte en
L-serina. Bueno, como digo, lo importante que sepáis es que para que se
abra el cara de la NMDA es necesario que se una el glutamato a su sitio de
unión pero también la glicina o la D-serina y que, por supuesto, el ión
magnesio deje de taponarla. ¿Vale? A ver. Ah, mira, sí. La imagen
especular del INE era más o menos la misma. ¿Ahora bien? Ya está hecho
un poco más. Bueno, esto es un poco lo que os había adelantado
previamente. Claro, pero es que no tenía ningún sentido hablar del
receptor NMDA sin deciros que hay receptores hematrópticos en NMDA. Tiene
que ser el NMDA, AMPA y Cainito y receptores metabotrópicos. ¿Vale? Una
cosa importante importante, a ver ese grupo por ahí. Una cosa importante
de los receptores metabotrópicos es que pueden ser presinácticos. No
todos, sólo el 2-3. Entonces, al ser presinácticos lo que ocurre es que
actúan como un freno, como un freno a la liberación del neurotransmisor.
Es decir, aquí está el receptor metabotrópico. Cuando se une el
glutamato aquí, la neurona presináctica en ese receptor se corta la
liberación del glutamato. Y esto es importante incluso desde el punto de
vista de la farmacología que es lo que tenemos aquí porque si en una
determinada condición hay una liberación excesiva de glutamato pues
podemos utilizar fármacos específicos de esta enfermedad que sirvan para
pisar el freno. ¿Lo entendéis? Bueno, pues eso es un poco la idea. Otra
cosa que tenéis que saber no hay una enzima como tal, como en el caso de
la dopamina que teníamos la MAO y la COM que degrade el glutamato
extracelular que sobra sino que tiene que ser recaptado a la neurona
glutamatérgica por el transportador este de aminoácidos. Bueno, esto es
un poco la misma idea que hemos dicho, ¿no? El receptor metabotrópico de
glutamato cuando está en el botón terminal sirve como guardabarrera.
Cuando se une el glutamato impide la liberación del glutamato. Bueno, a
ver, esto está muy bien. Pero, ¿por qué estamos hablando tanto de la
bioquímica del glutamato y todo esto cuando a nosotros lo que nos interesa
es la esquizofrenia? Nosotros somos psicólogos y no bioquímicos. Pues
esto resulta, resulta que parece ser que el glutamato podría estar
controlando la liberación de dopamina. Y como ya hemos visto una
liberación anormal de dopamina tanto por exceso como por defecto está muy
implicada en los síntomas tanto positivos como negativos como afectivos
como cognitivos en las células. Entonces vamos a ver exactamente esto.
Esto está muy bien, pero esto tiene que ocurrir de una manera concreta en
el sistema nervioso, en el encéfalo. Pues sí, se sabe cómo ocurre. Cómo
se produce ese control del glutamato sobre la dopamina. ¿Estáis conmigo?
Bueno, pues veréis. Resulta que hay algunos terminales que van de la
corteza, el frontal en este caso, hasta el cerebro. El mesencéfalo. Y ahí
esos terminales glutamatérgicos de la corteza frontal hasta el
mesencéfalo establecen contacto, establecen sinapsis con una interneurona
gabaérgica pequeñita. Y esta interneurona gabaérgica a su vez hace
contacto con la neurona dopaminérgica que va desde el mesencéfalo en
concreto desde la depresión central hasta el cerebro límbico hasta el
mesencéfalo. Repito. Recordad que la vía mesolímbica era una vía
dopaminérgica que surgía desde el área experimental ventral hasta el
núcleo acúmulo. Bien. Por otro lado, eso es dopamina. Tenemos que hay
glutamato, hay una vía glutamatérgica que va de la corteza prefrontal
también al mesencéfalo. Pero no hace contacto directo con la neurona
dopaminérgica, no. Hay un punto intermedio que es una interneurona
gabaérgica muy chiquita. Pero muy importante. Bueno. Vale, hasta ahí
bien. ¿El GABA qué función tiene? Sobre todo. Estimulatórea. ¿El
glutamato es estimulatórico? No siempre, no siempre. Pero en muchísimo
porcentaje de los casos sí. Entonces lo que ocurre es que normalmente a
nivel tónico el glutamato se libera por esta terminal córtico
mesencéfálica y activa receptores NMDA que están en la interneurona
gabaérgica. Y entonces activa la interneurona gabaérgica. Con lo cual esa
interneurona gabaérgica que ha sido activada, lo que va a hacer es hacer
lo que sabe hacer que es liberar GABA. Muy bien. Y al liberar GABA, que es
inhibidor inhibe a la neurona dopaminérgica que va del área terminal
dental al nervio genital. Eso a nivel normal. Es un control que el
glutamato prefrontal hace sobre la dopamina mesencéfálica. Insisto que
esto es a nivel normal que es lo que nos pasa a todos. ¿Qué ocurre? Si
por alguna razón los receptores NMDA que están en la interneurona
gabaérgica funcionan mal que puede haber una mutación normalmente pues
entonces ese control inhibitorio de la corteza prefrontal sobre la
interneurona, sobre la neurona dopaminérgica va a perderse. Es como que
tenemos un cable de freno que no funciona. Yo le doy al freno pero se ha
cortado el cable o lo que sea y por mucho que yo presione el pedal aquello
no frena. Por mucho que yo libere el glutamato como el receptor NMDA de la
interneurona gabaérgica no funciona bien, pues esa interneurona no puede
responder al glutamato que yo he liberado. Por lo tanto no puede ella misma
liberar gaba y por lo tanto esta terminal dopaminérgica del área
prefrontal al NMDA estará hiper excitada. Habrá mucha dopamina y así ya
tenemos los síntomas positivos. Eso es una hipótesis. Hay muchos datos a
favor. Por ejemplo hay una droga que se llama BCP que es un antagonista muy
potente del receptor NMDA y de hecho cuando en pacientes lo tomas por uso
recreativo cuando lo tomas en PCP experimentan síntomas psicóticos. Pero
es que además la ketamina que es otra antagonista de este receptor que es
otra droga que se llama Special K y que se utiliza además como anestésico
de uso veterinario, pero la gente se la mete como droga, pues genera
también síntomas asociativos parecidos a las hipótesis. De manera que
esos son dos hallazgos incidentales pero que nos hacen pensar que
efectivamente una posible hipofunción del receptor NMDA aquí podría
estar mediando la exacerbación dopaminérgica responsable de los síntomas
positivos. Vamos a ver qué hago. ¿Entendéis? El problema es eso, que el
freno no funciona. Por mucho glutamato que yo lance como el receptor NMDA
no está bien pues la pobre interneurona galáctica no se activa, no puede
entrar. ¿Vale? Eso a nivel inhibitorio. Pero también puede haber
problemas a nivel excitatorio. Veréis, fijaros. Hay otra conexión ya
puramente glutamatérgica que va desde la corteza prefrontal también hasta
el mesencefalo y de ahí excita a otra neurona a una proyección que va del
mesencefalo a la corteza que puede ir bien a la corteza ornitofrontal o
bien a la corteza prefrontal. El caso es que aquí, esto es a nivel normal,
esta interneurona glutamatérgica está activando a estas neuronas
dopaminérgicas que van... no es una interneurona, es una neurona normal
corriente de proyección que excita a estas neuronas dopaminérgicas de la
vía mesoportical que sabéis. El caso es que esto a nivel normal está muy
bien, pero si por lo que sea los receptores NMDA aquí, en este terminal
dopaminérgico están hipofuncionados pues el glutamato liberado por aquí
no va a ser capaz de excitar a la terminal mesocortical dopaminérgica, y
por lo tanto va a haber déficit dopaminérgico-mesocortical ¿y qué es lo
que hacemos? Síntomas negativos síntomas cognitivos Vale, esto es más
fácil, aquí no hay interneurona aquí sencillamente pues que el glutamato
excita la dopamina, pero a través de los receptores NMDA que hay en el
terminal dopaminérgico si esos receptores NMDA no funcionan bien pues
entonces no podrá excitar correctamente a la dopamina y entonces la vía
mesocortical estará con bajos niveles de dopamina. De manera que ya hemos
visto cómo el glutamato puede controlar a través del receptor NMDA la
dopamina, tanto a nivel mesolímbico como a nivel mesoportical por lo
tanto, fármacos que activen o afecten a este receptor podrían ser
terapias interesantes a nivel de la esquizofrenia todo el sistema
glutamatérgico que es algo que todavía no está explotado no está
explotado porque toda la farmacología que hay antipsicótica va por el
tema de la dopamina y la serotonina como ya veremos luego, ¿vale? pero
esto está muy poco... Bueno y luego entonces hemos visto que por un lado
la hipofunción del receptor NMDA puede explicar la hiperactividad
dopaminérgica a la vía mesolímbica, la hipoactividad dopaminérgica a la
vía mesocortical y ahora también puede ocurrir que haya receptores NMDA
no ya en neuronas dopaminérgicas sino en las propias neuronas
glutamatérgicas es decir, puede haber un bucle coportical de neuronas
glutamatérgicas que van de la corteza y que hacen contactos con otras
neuronas glutamatérgicas que también están en la corteza es un circuito
que se llama local ¿vale? un circuito córtico-cortical y aquí puede
haber tanto problemas por exceso como por defecto y esto sobre todo pues
estaría explicando problemas de síntomas cognitivos ¿vale? entonces
sencillamente eso que estos circuitos locales córtico-corticales deben
estar alterados y aquí el receptor NMDA que estaría funcionando mal, pues
podría por un lado suponer exceso de función y déficit de función y eso
lo que hace es pues sobre todo déficit en el procesamiento de la
información que son típicos a ver, esto de los síntomas cognitivos
tradicionalmente las que diseñan siempre la gente los síntomas
cognitivos, síntomas negativos y eso había sido el enfoque de la terapia
pero es que los síntomas cognitivos los problemas de memoria a corto plazo
de memoria de trabajo son tremendamente importantes y es que eso primero
que te va a condicionar la terapia cognitiva que hagas con esos pacientes y
segundo su ajuste psicosocial en su entorno si no pueden recordar nada, ni
fechas, ni nombres etcétera, imaginaos cómo van a poder vivir con eso
entonces, recapitulando tenemos que hay una hipótesis dopaminérgica que
exceso de dopamina mira que repito las cosas exceso de dopamina
mesolímbica síntomas positivos déficit de dopamina mesoportical
síntomas negativos también puede haber déficits en la función
dopaminérgica mesolímbica que eso podría explicar los síntomas
afectivos pero sobre todo también los síntomas afectivos serían por la
hipofunción dopaminérgica en la parte de la vía mesoportical que va a la
corteza frontal a nivel órbita frontal luego, hipótesis glutamatérgica a
través del receptor NMDA que no funciona bien se rompe el control que el
glutamato hace sobre la dopamina ¿vale? bien otro tercer grupo de
hipótesis es lo que se llama hipótesis o teorías mejor dicho
neurodegenerativas de la esquizofrenia vamos a ver existe bastante
evidencia científica que señala que en pacientes esquizofrénicos está
habiendo una degeneración de las neuronas se están muriendo neuronas a un
ritmo mucho más elevado del normal en la población esquizofrénica no se
sabe muy bien por qué está ocurriendo esta degeneración esta
neurodegeneración puede haber varios factores por un lado, factores
genéticos a lo mejor hay determinadas variantes de genes que podrían
estar explicando esta muerte exacerbada a neuronas a través de como ya
veremos luego también puede haber a nivel prenatal durante la etapa
prenatal pues se sabe que diferentes tipos de problemas que hay,
infecciones estrés, etcétera toxinas pueden afectar al desarrollo normal
del sistema nervioso y generar este exceso de muerte neuronal y luego y
esto directamente relacionado con el glutamato habría un proceso de
excitotoxicidad elevada la excitotoxicidad es un proceso de toxicidad para
la célula, para la neurona está mediado por el glutamato luego veremos
exactamente como, vale mucha función glutamatérgica mucho glutamato
demasiado que puede estar produciendo esta muerte neuronal diferentes tipos
de toxinas de infecciones estrés, etcétera durante el desarrollo durante
el embarazo vamos puede hacer que el niño o la niña tenga problemas de
esquizofrenia luego cuando se haga aburrido y además esto está muy
documentado sobre todo por ejemplo con el tema de las infecciones parece
ser infecciones durante el primer segundo trimestre del embarazo están
más asociadas a ocurrencias de esquizofrenia de hecho en muchos pacientes
esquizofrénicos que se conserva el historial médico de la madre se ha
visto que efectivamente ha habido una infección durante el embarazo no se
sabe muy bien esto como, cuál es la relación pero sí que ocurre y bueno
y factores genéticos también pueden estar implicados el caso es que por
cualquiera de estos tres factores hay una muerte neuronal elevada en la
población ¿qué otras evidencias tenemos de que hay un proceso
neurodegenerativo? pues es una evidencia clínica fijaros si nosotros
seguimos el curso de la enfermedad a lo largo del ciclo vital del paciente
vemos que efectivamente hay una progresión curiosamente hay una fase
asintomática hasta los 15 años hasta la adolescencia y ahí no pasa nada
pero el problema es que durante la adolescencia entre los 15 y 20 años ya
empieza a haber lo que se llama una fase prodromica es decir, unos
pródromos son como avisos avisos que te están dando de que algo no está
yendo bien pues imaginaros un chaval de 17 años tiene comportación rara
no es que, o sea sus amigos no es algo alarmante pero es raro algo le pasa,
como que está más ausente incluso le cuesta el trabajo, formar fases
insisto no son síntomas claramente como serán más adelante pero si son
avisos cosas raras y el caso es que luego ya durante la edad adulta es
cuando ya se expresa la patología con todos sus síntomas y sus signos el
eje vertical son la incidencia de síntomas sobre una escala de 0 a 100 de
gravedad o de tal, de la enfermedad al revés, perdón, de funcionamiento o
sea que el 100% sería un funcionamiento perfecto ausencia de síntomas y
conforme vamos bajando es decir, que conforme avanzamos en la vida el
funcionamiento va disminuyendo coincidiendo eso con con cambios además en
el proceso de maduración del sistema nervioso son periodos de estabilidad
y recaída episodios, los brotes famosos brotes esto es al principio cuando
empieza la enfermedad son más abruptos además coincide con periodos en
los que hay una muerte que ocurre en todas las personas aquí el periodo de
muerte neuronal porque como sabéis nacemos con más neuronas de las que
necesitamos y luego todo eso se va rodando, se va refinando y aquí ya
tenemos nuestra reserva neuronal ya está fija más o menos y ya empieza a
morir pues aquí en el periodo en que empieza la muerte la apoptosis es
cuando empiezan a darse más los síntomas por eso es evidente que hay un
problema de neurodegeneración porque la parte más dura es cuando coincide
con la fase en que hay una muerte natural de las neuronas ¿a qué saco
relación? que cuando empieza el proceso de muerte neuronal en general
coincide con donde hay síntomas más graves pues nos hace indicar que ese
periodo puede haber empezado pero de una manera más agresiva en estos
pacientes bueno, entonces esto de la neurodegeneración que hemos estado
hablando ¿cómo ocurre? recordad que había tres formas por factores
genéticos por factores ambientales como toxinas, infecciones, etc y por un
proceso de excitotoxicidad de muerte neuronal ¿qué es lo que vamos a ver
ahora? ese proceso de excitotoxicidad bueno la excitotoxicidad es un
proceso de daño a la célula por alteraciones en el glutamato ¿vale? y
puede dar lugar a a muerte o a apoptosis a necrosis o apoptosis que son dos
palabras que tenéis ahí ¿sabéis la diferencia? ¿cuál es la diferencia
entre necrosis y apoptosis? ¿eh? ¿pero qué quiere decir? ¿cuál es la
diferencia entre necrosis y apoptosis? eso es la apoptosis es lo que se
llama el suicidio celular programado así se llama la apoptosis cuando una
célula sabe que ya no tiene que seguir viviendo pues dice os hace el
harakiri me parece que lo tenéis representado así yo ya no tengo que
seguir en este mundo adiós y empieza una serie de cascadas para morir es
una muerte atípica cuando no tenía que ser una muerte no programada
bueno, pues el glutamato está muy implicado en estos procesos ¿cómo?
bueno, pues a través del receptor NMDA fijaros el receptor NMDA forma un
canal de calcio ¿vale? cuando ya sabéis aquí está representado un poco
simple porque falta la glitina y el ion de magnesio que se ha liberado pues
hay una entrada de calcio ¿vale? el calcio como sabéis y si no os lo
recuerdo yo es un segundo mensajero muy importante para la función de las
neuronas es un ion que le dice a la célula oye, aquí están pasando cosas
ponte a funcionar empieza a liberar el neurotransmisor empieza a sintetizar
proteínas que se activan estos genes es un segundo mensajero fundamental
de tal manera que a nivel normal cuando se abre el receptor NMDA y entra
calcio pues está bien porque eso permite por ejemplo lo que tenéis ahí
puesta como la potenciación a largo plazo que es un fenómeno necesario
para realizar la memoria esto es en condiciones normales pero claro no todo
va a ir bien hay un hay un gradiente de la normalidad que es esto que
acabamos de decir que cuando se abre el canal entra el calcio y eso permite
que se genere potenciación a largo plazo etcétera a un gradiente ya a un
efecto de anormalidad en las que entra demasiado calcio por fenómenos que
se conocen todavía regular está el canal NMDA más abierto y más tiempo
abierto de manera que sigue entrando calcio sigue entrando calcio a la
célula cuando ya tenía que haberse cerrado ya el calcio dejara de entrar
porque ya ha cumplido su función en condiciones patológicas no sigue
entrando calcio hay una entrada masiva de calcio pues esa entrada masiva de
calcio es la que va a facilitar la muerte de la célula por radicales
libres estrés oxidativo y por varios factores pero lo que da es que esta
excitotoxicidad se debe con una entrada anormalmente elevada de calcio al
interior de la célula y esto pues como sabéis ya habéis visto en el
proceso de NMDA otra vez dando cosas por si me lo permitís no solo porque
hay una hipofunción así es porque encima está abierto este proceso de
excitotoxicidad no es que sea privativo o exclusivo de la esquizofrenia la
excitotoxicidad es algo que ocurre en el sistema nervioso produce muerte
neuronal que se da en la esquizofrenia pero también podría ser la que se
da en la enfermedad de Parkinson, en la enfermedad de Alzheimer en fin en
muchas patologías que en muchas patologías que cursan con muerte neuronal
bueno esto es un poco lo que tenéis ahí que cuando entra mucho calcio
pues la neurona no le gusta y acaba muriendo bueno aquí ya el tema se mete
un poquito en los detalles os pone que todas las enzimas intracelulares
fijaros os he dicho antes que el calcio es un segundo mensajero muy
importante que gracias a él se ponen en marcha proteínas se abren
canales, se liberan el neurotransmisor etcétera todo esto es un proceso
que está afinado a la perfección con la precisión de un reloj psíquico
si queréis está a nivel normal, está todo pensado para que con la
cantidad normal de calcio que entra pues todo funcione perfectamente el
caso es que como está el interior celular es tan sensible a los cambios en
los niveles de calcio pues un exceso de calcio como ocurre aquí va a
alterar a un montón de enzimas, proteínas se abren canales cuando no
tienen que abrir etcétera bueno aquí tenemos a nuestros amigos los
radicales libres que las tenéis ahí el fin está cerca no son sólo
radicales libres pero es una representación bastante valiosa bueno
entonces como os decía hay muchas enzimas que están perfectamente
ajustadas para funcionar con los niveles normales de calcio cuando entra
más calcio de la cuenta pues a lo mejor estas enzimas empiezan a funcionar
mal se activan más de la cuenta unas se activan menos de la cuenta otras y
el caso es que estos radicales libres que normalmente están bajo control
porque las cédulas a nivel normal tienen un sistema de antirradicales
libres que se llaman barrenderos de radicales libres son enzimas que captan
esos radicales libres y las inactivan pero si estas enzimas no funcionan
bien porque el calcio ha entrado de manera irregular pues entonces va a
haber un incremento de radicales libres en la célula y estos radicales
libres son muy malos destrozan los lípidos se cargan el ADN se carga la
membrana de la célula, etc y no vamos a meternos en cómo lo hacen porque
eso ya es más química son especies muy reactivas los radicales libres son
capaces de reaccionar demasiado con las otras con las otras moléculas y ya
os digo, al final acaban destruyendo la célula por diferentes vías y esto
es, insisto porque la maquinaria normal que tenemos para mantener a raya
estos radicales libres pues no funciona bien porque el calcio se ha ido de
la vida se ha desequilibrado muy bien los radicales libres lo que ocurre es
que son productos del metabolismo de la célula están ahí, son un
producto para algo así específicamente bueno, todo esto se puede matizar
pero no, de momento digamos que no, que son sencillamente el producto del
metabolismo de la célula entonces la célula pues lo que tiene es es como,
imagínate una célula, pues una célula genera basura y tenemos que tener
un sistema de limpieza para que limpie esa basura pues esto es igual la
célula con su funcionamiento va generando radicales libres pero también
tiene un sistema para ocuparse de estos radicales libres todo esto de la
coenzima G10 que está famoso, en fin todos esos son sistemas para mantener
bajo control a los radicales libres bueno, el caso es que aquí los
radicales libres entre una de las muchas cosas que hacen van a afectar a la
arborización dendrítica ¿vale? entonces, claro como hay muerte en las
dendritas que es donde se producen la mayor parte de los contactos
sinápticos en el árbol dendrítico pues ¿qué ocurre? que al haber una
muerte anormal de las dendritas el procesamiento de la información va a
estar alterado, claro porque si yo tengo una célula, una neurona con su
árbol dendrítico perfectamente acoplado con la otra ¿vale? una sinapsis
dendro-dendrítica, bueno o absoluto dendro-osomático y estas dendritas
acaban muriendo por el exceso de radicales libres pues ese procesamiento
fino de la información que hay, que depende específicamente de que haya
esa configuración dendrítica en otra pues se va a romper entonces el
procesamiento de la información se va a ver alterado ¿vale? sobre todo
por eso, porque es que las dendritas es donde se produce la mayor parte de
la computación en las neuronas del procesamiento de la información va a
ocurrir por lo tanto, si esta excitotoxicidad, si estas radicales libres
que se acumulan por el exceso de calcio se cargan las dendritas pues esto
va a afectar la capacidad que tiene la sustancia nerviosa de procesar la
información ¿me habéis seguido? no sé si es que estéis cansados pero
venís en las caras que da pena verles por dios, que acabe este suplicio ya
bueno, ya queda poco es que nadie dijo que esto fuera a ser fácil si no
bueno aquí sencillamente también al final dentro del proceso de la muerte
esto es como la caída del imperio ramana va la cosa yendo cada vez peor,
peor, peor hasta que se abocan al fracaso, la muerte y la destrucción el
caso es que fijaros los radicales libres que si aquí van muy de hippies de
viva la paz primero se cargan las dendritas y luego al final lo que hacen
es destruir toda la maquinaria interna de la célula sobre todo las
mitocondrias por ejemplo que son las responsables del metabolismo
energético de la célula pues funcionan mal empiezan aquello a convertirse
en un ciclo vicioso que se generan cada vez más radicales libres total,
que al final la célula acaba muriendo porque todo su interior está y la
pobre célula pues no y esta muerte neuronal primero en la dendrita y luego
ya en toda la célula, pues está asociada o por lo menos los
investigadores dicen que pueden estar asociados a la variedad de síntomas
cognitivos negativos, afectivos ¿vale? bueno esto en realidad es muy
sencillo que el calcio cuando entra en exceso produce excitotoxicidad,
¿cómo? a través del incremento de radicales libres porque la maquinaria
enzimática que los mantiene a raya pues no funciona bien entonces hay
muchos radicales libres y estos radicales libres van cargándose la neurona
por dentro poco a poco a través de las dendritas y luego en toda la
célula y esto parece que podría explicar primero la elevada muerte
celular que hay en pacientes que está asociada a síntomas cognitivos
afectivos, negativos mira por ejemplo en pacientes esquizofénicos hay
estudios de resonancia magnética que han visto que hay por ejemplo una
dilatación ventricular, los ventrículos están más grandes una
contracción del volumen de la parte cerebral, hay menos volumen cortical,
en el hipocampo por ejemplo hay una alteración en el patrón de migración
y la alteración de las células también o sea sí, sí se ve si dicen
ahí el dibujo de la sensación de que es el cálcio pues eso sí, es el
calcio pero no directamente sino a través de lo que se llama todo este
proceso de estrés oxidativo ¿vale? porque los mecanismos antioxidantes
que tiene la célula se rompen que es lo que os decía antes con todas las
cremas, los alimentos antioxidantes y todo eso es lo que tiene tanta gente
que dicen como que estos productos estos alimentos, estas cremas, estos
fármacos lo que intentan es potenciar la maquinaria antioxidante de
nuestras células para evitar que se mueran etcétera Vamos a ver, el
problema también con esto es que al haber muerte celular determinados
circuitos importantes para la regulación de la dopamina para en general el
control cognitivo van a verse comprometidos y un caso en concreto es, y
esto además incluso hay modelos animales sobre esto es el caso de la
conexión que hay entre la corteza frontal y el hipocampo sobre todo el
hipocampo ventral ¿vale? El caso es que si la conexión normal que hay
entre el hipocampo y la corteza se rompe, ¿por qué? Porque están
muriendo esas neuronas, pues ese equilibrio que hace el hipocampo sobre la
corteza para que no lo disparen más o menos de la cuenta se va a romper
¿vale? Entonces esto es un caso en concreto sólo para que veáis que esta
muerte celular que hemos hablado, de la que hemos hablado no ocurre en
general en abstractos sino que ocurre también en circuitos muy concretos
que tienen mucha importancia para el control, pues eso no sólo de la
liberación de los transmisores sino de funciones cognitivas y fijaros en
el hipocampo y la corteza prefrontal ¿vale? Entonces se mueren las
células que conectan el hipocampo con la corteza prefrontal y entonces el
control que existe entre esas dos estructuras se pierde y entonces cada una
empieza a funcionar desincronizadamente ¿vale? Porque como hemos visto es
muy importante que haya en general un equilibrio, hay unas partes del
cerebro que mantienen un control sobre otras a través de una serie de
proyecciones si estas proyecciones se pierden como es el caso aquí pues el
control que ejercía esa parte del cerebro sobre la otra se va a perder
también esas dos zonas van a empezar a actuar por separado y cada una de
manera desincronizada En este caso es sencillamente mirad, el tratamiento
de la esquizofrenia ahora mismo pasa por corregir las alteraciones
neuroquímicas que hay esto es un proceso de muerte que no se puede detener
¿vale? O sea, ahora mismo en la esquizofrenia, bueno aparte de toda la
terapia psicológica que es absolutamente importante y fundamental, pero a
nivel psicofarmacológico de momento sólo cosas que funcionan y que estén
ya en el mercado pues eso, son los antipsicóticos que intentan restablecer
el equilibrio neuroquímico que se ha perdido en la dopamina ¿vale? Hay
muchas vías terapéuticas que están en estudio incluso hasta con células
madre, pero eso está muy empañado esto escucharos, y por ejemplo si me
ocurre no sé si lo sabéis pero el ejercicio físico estimula la
neurogénesis sabéis que lejos de lo que se pensaba hasta los años 90 se
siguen produciendo neuronas en el cerebro adulto y este proceso pues está
muy... el ejercicio físico lo potencia pues se podría pensar y esto es
algo para que lo consideréis si hay un proceso de muerte durante la
esquizofrenia ¿cómo podemos nosotros de manera natural compensarlo? Pues
a lo mejor con el ejercicio físico favoreciendo la neurogénesis que el
ejercicio físico produce por eso es muy importante el ejercicio físico a
todos los niveles es muy buen antidepresivo durante la depresión por
ejemplo hay un déficit de la neurogénesis y el ejercicio físico tiene
propiedades antidepresivas clarísimas y muy demostradas y se sabe que es a
través en parte de esta capacidad que tiene para estimular la
neurogénesis, por lo tanto de verdad el ejercicio físico es el
antidepresivo natural de los mejores sí, un ejercicio físico así
aeróbico, mantenido No sé si esta figura no entra me parece que no entra
¿verdad? Sí, sí ¿Sí o no? Ah bueno, no Esta no está en la tabla
Tampoco tengo la siguiente Uno dice que no hay otras que sí Sí, sí La
que no entra es la tabla La figura sí Bueno, yo la explico Fijaros hemos
visto el proceso de excitotoxicidad Shh Yo creo que sí que entra porque si
la tengo ahí es porque es que me dio la duda pero si la tengo aquí es que
entra Vamos a ver Creo que hay una equivocación en la guía, está
confundida Que dice que está confundida la 9.35 con la 9.53 Bueno, eso si
hay dudas yo creo que no pero bueno lo podemos ver el equipo Bueno, a lo
que iba fijaros, hasta ahora hemos visto la excitotoxicidad que era uno de
los factores recordad de muerte celular que podía estar contribuyendo a la
génesis de la esquizofrenia luego había factores ambientales como
toxinas, infecciones, etc y luego factores genéticos que son un poco los
que vamos a hablar para que nadie se pierda Bien Entonces ¿Qué evidencia
hay de que hay factores genéticos en la esquizofrenia? Bastante, mucho
Fijaros La evidencia más clara pues que hay familias enteras en las que
hay pacientes esquizofrénicos en todas las líneas En todos los niveles de
parentesco se ve que hay algún tipo de mayor o menor gravedad Hay familias
en las que hay una historia de esquizofrenia Eso ya es una evidencia
importante Pero es que luego hay estudios de gemelos criados por separado
en los que, bueno si uno era esquizofrénico el otro, a pesar de haber sido
criado por otros padres pues también En fin Hay mucha evidencia Pero claro
Evidencia de factores genéticos Pero ¿cuáles son estos factores?
¿Cuáles son? Pues genes hay muchísimos Muchísimos más de los que
están aquí expuestos Yo diría que miles de genes Miles de genes, bueno
Unos más importantes que otros Unos más claramente implicados que otros
Pero si vosotros hacéis una revisión de todos los estudios que ha habido
de genes y esquizofrenia Estáis seguros que al final os salen ¿Qué pasa?
Que luego los vais siendo cada vez más exigentes No, pues tienen que ser
genes que estén claramente implicados en todos los casos, etcétera
Entonces la lista va bajando A la lista que tenéis me parece que es la
tabla la 9-12 ¿Vale? Esa es la que me entra El caso es que hay muchos
genes implicados Pero en el libro os han señalado cuatro ¿Vale? TAS Sí,
los cuatro son importantes Los cuatro son importantes El factor
neurotrófico derivado del cerebro El DISC-1 que quiere decir alterado en
la esquizofrenia 1 DISC que es un elemento muy importante La deslindina y
la neuroreferencia ¿Vale? El caso es que estos cuatro genes curiosamente
tienen un papel muy importante durante el desarrollo del sistema nervioso
Están implicados en que se formen las sinapsis correctas los patrones de
conectividad correctos durante la formación del sistema nervioso Y están
implicados además en procesos de plasticidad de adaptación Luego, tiene
sentido pensar que alteraciones en estos genes van a provocar cambios en el
desarrollo normal del sistema nervioso que luego se van a ver seguramente
el efecto de esos cambios más adelante en la vida cuando hayan episodios
de estrés Este es el modelo típico de diálisis estrés que conocéis
seguramente de psicopatología Hay unos factores de predisposición en este
caso son estos alteraciones en uno o varios cambian el patrón de
conectividad durante el desarrollo del sistema nervioso y eso queda ahí Y
luego normalmente debido a un fenómeno de estrés o otro tipo de factores
ambientales el aislamiento social incluso el consumo elevado de marihuana
pues son factores desencadenantes Pero normalmente tiene que haber una base
genética que se ha rastreado a alteraciones entre otras en estos cuatro
genes ¿Y los fenómenos de un gen? Bueno, a ver las dos cosas Normalmente
los genes se suelen representar en minúscula e inclusiva y la proteína en
mayúscula e inclusiva O sea que son genes pero claro se sabe que hay
alteraciones en esos genes y por lo tanto a las proteínas que dan lugar
pues que hay más o menos proteína o incluso que la proteína que se
produce es ligeramente distinta Sí Entonces pueden pasar dos cosas Puede
ocurrir que por ejemplo haya lo que se llama un polimorfismo y entonces que
haya un cambio muy pequeñito en la secuencia del gen pero eso como sabéis
pues un cambio en una base una adenina o una timina pues te puede cambiar
ya un aminoácido en la proteína Y ese aminoácido que te ha cambiado
imaginaros que en vez de valina es isoleucina Pues ese cambio en el
aminoácido hace que la proteína funcione de una manera totalmente
distinta Eso es un polimorfismo Pero también puede haber alteraciones a
nivel del gen pues que los mecanismos que regulan que se exprese Entonces,
es que tampoco me quiero meter en mucho pero puedo ver que haya más
proteína menos proteína o que la proteína que se sintetice sea anómala,
¿vale? Bueno, lo vamos a dejar aquí El caso es que luego en el libro os
habla de cada uno de estos de estos genes como que alteraciones en el
neurodesarrollo provocan ¿vale? Y esto es lo que vamos a ver en la clase
siguiente Las de las minúsculas Estos eran los genes